Nghiên Cứu Bào Chế Và Đánh Giá Tương Đương Sinh Học Của Viên Nén Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài

Luận án tiến sĩ y tế phân tích dược học nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của viên nén cefaclor 375mg, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm,

• Tác giả: Trần Xuân Trí
• Người hướng dẫn: TS. Bùi Tùng Hiệp
• Trường học: Học viện Quân Y
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.2. HỆ THỐNG TRỊ LIỆU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.3. ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.4. CƠ CHẾ GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT TỪ HỆ CỐT THÂN NƯỚC
• 1.5. CÁC TÁ DƯỢC DÙNG CHO VIÊN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.6. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TỐC ĐỘ GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT ĐỐI VỚI HỆ CỐT THÂN NƯỚC
• 1.7. CEFACLOR VÀ BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.8. CÁC ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.9. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG BÀO CHẾ GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHỨA CEFACLOR
• 1.10. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC
• 1.10.1. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
• 1.10.2. ĐIỀU KIỆN NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
• 1.10.3. TUỔI THỌ CỦA THUỐC
• 1.11. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
• 1.11.1. KHÁI NIỆM VỀ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
• 1.11.2. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
• 1.11.3. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO
• 1.11.4. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VIVO
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ
• 2.1.2. THUỐC ĐỐI CHIẾU VÀ THUỐC THỬ
• 2.1.3. NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH THAM GIA NGHIÊN CỨU
• 2.1.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
• 2.2.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 2.2.3. NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
• 3.1.1. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG THÀNH PHẨM
• 3.1.2. KHẢO SÁT CÁC CHỈ TIÊU CỦA VIÊN ĐỐI CHIẾU
• 3.1.3. BÀO CHẾ VIÊN CEFACLOR GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 3.1.4. BAO PHIM VIÊN NHÂN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI CHẾ PHẨM CEFACLOR 375 MG
• 3.2. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 3.2.1. NGHIÊN CỨU ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ
• 3.2.2. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH
• 3.2.3. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC
• 3.3. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
• 3.3.1. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG HUYẾT TƯƠNG
• 3.3.2. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO
• 3.3.3. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VIVO
• 4. CHƯƠNG 4: KỸ THUẬT BÀO CHẾ
• 4.1. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CEFACLOR TRONG CHẾ PHẨM
• 4.2. BÀO CHẾ VIÊN NÉN CEFACLOR 375MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 4.3. KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM
• 4.4. ĐỀ XUẤT TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 4.4.1. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CỦA VIÊN NÉN CEFACLOR 375 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 4.4.2. ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM
• 4.5. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
• 4.5.1. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CEFACLOR TRONG HUYẾT TƯƠNG
• 4.5.2. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO
• 4.5.3. TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VIVO
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
• 2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 3. DANH MỤC CÁC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng Quan Viên Nén Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài SR

Việc sử dụng kháng sinh tràn lan dẫn đến tình trạng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển. Điều này gây ra gánh nặng lớn về chi phí điều trị và đòi hỏi các kháng sinh mới, đắt tiền hơn. Để góp phần giải quyết vấn đề này, việc phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài như viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài là rất cần thiết. Dạng bào chế này giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc và mang lại hiệu quả kinh tế cao hơn. Theo nghiên cứu của Bộ môn Bào chế (2006), viên nén giải phóng kéo dài là một trong những dạng thuốc tiềm năng cho điều trị trong tương lai. Cefaclor là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Do thời gian bán thải ngắn (0.6-0.9 giờ), Cefaclor rất phù hợp để bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài. Nghiên cứu này tập trung vào việc nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học của viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài. Ở Việt Nam, hiện chưa có sản phẩm Cefaclor giải phóng kéo dài nào được sản xuất trong nước.

1.1. Định Nghĩa và Ưu Điểm của Thuốc Giải Phóng Kéo Dài

Thuốc giải phóng kéo dài là chế phẩm giải phóng dược chất liên tục, duy trì nồng độ thuốc trong máu trong khoảng điều trị dài hơn. Ưu điểm bao gồm giảm số lần dùng thuốc, cải thiện tuân thủ điều trị, giảm tác dụng phụ do tránh dao động nồng độ thuốc, và có thể tăng sinh khả dụng. Điều này đặc biệt quan trọng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính như viêm xoang, viêm tai giữa, giúp duy trì nồng độ Cefaclor ổn định và giảm tình trạng kháng kháng sinh.

1.2. Tổng Quan về Cefaclor và Sự Cần Thiết Bào Chế GPKD

Cefaclor là kháng sinh cephalosporin có tác dụng diệt khuẩn. Tuy nhiên, thời gian bán thải ngắn (0.6-0.9 giờ) đòi hỏi phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Bào chế Cefaclor giải phóng kéo dài (SR) giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm số lần dùng, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Hiện nay, tại Việt Nam chưa có chế phẩm Cefaclor SR nào được sản xuất trong nước, tạo ra nhu cầu cấp thiết cho việc nghiên cứu và phát triển sản phẩm này.

1.3. Mục Tiêu Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Cefaclor 375mg SR

Mục tiêu chính của nghiên cứu là bào chế thành công viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. Nghiên cứu cũng nhằm đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm và đánh giá độ ổn định ban đầu của chế phẩm. Cuối cùng, nghiên cứu sẽ tiến hành đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm so với thuốc đối chiếu, đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm Cefaclor SR.

II. Thách Thức Bào Chế Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài

Bào chế viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài đối mặt với nhiều thách thức. Một trong số đó là việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu. Điều này đòi hỏi việc lựa chọn tá dược phù hợp, đặc biệt là các tá dược giải phóng kéo dài, và tối ưu hóa công thức bào chế. Ngoài ra, việc đảm bảo độ ổn định của Cefaclor trong quá trình sản xuất và bảo quản cũng là một yếu tố quan trọng. Các yếu tố như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Việc đánh giá tương đương sinh học là bắt buộc để chứng minh rằng sản phẩm mới có hiệu quả tương đương với sản phẩm tham chiếu (Ceclor® SR).

2.1. Lựa Chọn Tá Dược và Tối Ưu Hóa Công Thức Bào Chế

Việc lựa chọn tá dược giải phóng kéo dài phù hợp là yếu tố then chốt trong bào chế viên nén Cefaclor SR. Các polyme thân nước như HPMC (Hydroxypropyl methylcellulose) thường được sử dụng để tạo khung gel kiểm soát tốc độ giải phóng. Ngoài ra, cần xem xét các yếu tố như kích thước hạt Cefaclor, tỷ lệ tá dược, và phương pháp trộn để đảm bảo sự đồng nhất của hỗn hợp bột và khả năng nén tốt. Tối ưu hóa công thức bào chế thông qua thiết kế thí nghiệm là cần thiết để xác định công thức tối ưu.

2.2. Đảm Bảo Độ Ổn Định Của Cefaclor Trong Chế Phẩm SR

Độ ổn định của Cefaclor trong viên nén giải phóng kéo dài cần được đánh giá kỹ lưỡng. Các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng có thể ảnh hưởng đến sự phân hủy của hoạt chất. Nghiên cứu độ ổn định cấp tốc và độ ổn định dài ngày được thực hiện để xác định tuổi thọ của sản phẩm. Việc sử dụng bao bì phù hợp cũng góp phần bảo vệ thuốc khỏi tác động của môi trường.

2.3. Yêu Cầu Về Đánh Giá Tương Đương Sinh Học In Vitro và In Vivo

Đánh giá tương đương sinh học (TĐSH) là bắt buộc để chứng minh rằng viên nén Cefaclor SR có hiệu quả tương đương với thuốc đối chiếu (Ceclor® SR). Đánh giá TĐSH bao gồm cả thử nghiệm in vitro (độ hòa tan) và in vivo (nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện). Kết quả phải đáp ứng các tiêu chí quy định để được công nhận là tương đương sinh học.

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Nén Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài

Nghiên cứu sử dụng phương pháp bào chế viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài dựa trên cơ chế hòa tan. Phương pháp này bao gồm các bước chính: trộn hoạt chất Cefaclor với các tá dược giải phóng kéo dài (ví dụ, HPMC), tạo hạt, sấy hạt, trộn hạt với các tá dược trơn, dập viên và bao phim (nếu cần). Quá trình tạo hạt có thể sử dụng phương pháp xát hạt ướt hoặc tạo hạt tầng sôi. Việc lựa chọn phương pháp tạo hạt và các thông số quy trình ảnh hưởng đến kích thước hạt, độ đồng đều và khả năng giải phóng dược chất. Sau khi dập viên, có thể tiến hành bao phim để cải thiện độ ổn định, che dấu mùi vị khó chịu và kiểm soát thêm tốc độ giải phóng.

3.1. Quy Trình Tạo Hạt Ướt và Tạo Hạt Tầng Sôi trong Bào Chế

Quy trình tạo hạt là bước quan trọng ảnh hưởng đến chất lượng viên nén. Tạo hạt ướt bao gồm trộn bột thuốc và tá dược với dung dịch tạo hạt, xát qua rây, và sấy khô. Tạo hạt tầng sôi sử dụng khí nóng để nâng các hạt bột lên và phun dung dịch tạo hạt vào. Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng. Tạo hạt tầng sôi cho hạt đồng đều hơn nhưng đòi hỏi thiết bị phức tạp. Việc lựa chọn dung môi tạo hạt, tốc độ phun, và nhiệt độ sấy ảnh hưởng đến đặc tính của hạt.

3.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Độ Hòa Tan và Giải Phóng Dược Chất

Độ hòa tan và giải phóng dược chất chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Kích thước hạt Cefaclor và tá dược, tỷ lệ tá dược, độ xốp của viên nén, và pH môi trường hòa tan đều đóng vai trò quan trọng. Các tá dược giải phóng kéo dài như HPMC tạo thành lớp gel khi tiếp xúc với nước, kiểm soát tốc độ khuếch tán của Cefaclor ra ngoài. Điều chỉnh các yếu tố này giúp đạt được tốc độ giải phóng mong muốn.

3.3. Vai Trò Của Lớp Bao Phim trong Kiểm Soát Giải Phóng Thuốc

Lớp bao phim có thể được sử dụng để cải thiện độ ổn định, che dấu mùi vị, và kiểm soát thêm tốc độ giải phóng của Cefaclor. Các polyme bao tan trong ruột hoặc polyme không tan có thể được sử dụng để tạo lớp bao. Lựa chọn polyme, độ dày lớp bao, và các chất hóa dẻo ảnh hưởng đến thời gian tan rã và tốc độ giải phóng dược chất. Lớp bao cũng bảo vệ Cefaclor khỏi tác động của môi trường và cải thiện hình thức của viên nén.

IV. Đánh Giá Tương Đương Sinh Học Cefaclor 375mg Giải Phóng Kéo Dài

Đánh giá tương đương sinh học (TĐSH) là bước quan trọng để chứng minh rằng viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài có hiệu quả tương đương với thuốc đối chiếu (Ceclor® SR). Đánh giá TĐSH bao gồm thử nghiệm in vitro (độ hòa tan) và in vivo (nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện). Thử nghiệm in vitro so sánh tốc độ và mức độ hòa tan của Cefaclor từ sản phẩm nghiên cứu và sản phẩm đối chiếu trong các môi trường khác nhau. Nghiên cứu in vivo đánh giá các thông số dược động học như Cmax (nồng độ tối đa), Tmax (thời gian đạt nồng độ tối đa) và AUC (diện tích dưới đường cong) trên người tình nguyện.

4.1. Thử Nghiệm Độ Hòa Tan In Vitro và Ý Nghĩa Trong Đánh Giá TĐSH

Thử nghiệm độ hòa tan in vitro là phương pháp quan trọng để đánh giá sự tương đồng về giải phóng Cefaclor giữa sản phẩm nghiên cứu và sản phẩm đối chiếu. Thử nghiệm được thực hiện trong các môi trường pH khác nhau (ví dụ, pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8) để mô phỏng điều kiện trong đường tiêu hóa. So sánh tốc độ và mức độ hòa tan giúp dự đoán khả năng hấp thu in vivo và cung cấp thông tin quan trọng cho đánh giá TĐSH.

4.2. Nghiên Cứu Dược Động Học In Vivo Trên Người Tình Nguyện

Nghiên cứu dược động học in vivo là phương pháp đánh giá TĐSH chính xác nhất. Nghiên cứu được thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh theo thiết kế chéo. Người tình nguyện uống một liều viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài nghiên cứu và một liều thuốc đối chiếu (Ceclor® SR) vào các thời điểm khác nhau. Mẫu máu được lấy tại các thời điểm xác định để đo nồng độ Cefaclor trong huyết tương. Các thông số dược động học (Cmax, Tmax, AUC) được tính toán và so sánh giữa hai sản phẩm.

4.3. Tiêu Chí Đánh Giá Tương Đương Sinh Học và Kết Luận

Để được công nhận là tương đương sinh học, các khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ trung bình các thông số Cmax, AUC0-t và AUC0-∞ của sản phẩm nghiên cứu so với sản phẩm đối chiếu phải nằm trong khoảng 80-125%. Nếu đáp ứng tiêu chí này, có thể kết luận rằng viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài nghiên cứu có hiệu quả tương đương với thuốc đối chiếu Ceclor® SR.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn và Kết Quả Nghiên Cứu Viên Nén Cefaclor SR

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài của Cefaclor tại Việt Nam. Thành công trong việc bào chế và chứng minh TĐSH của viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài sẽ giúp giảm sự phụ thuộc vào thuốc nhập khẩu, giảm chi phí điều trị và nâng cao khả năng tiếp cận thuốc cho người bệnh. Sản phẩm có tiềm năng ứng dụng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp và các bệnh nhiễm khuẩn khác cần duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài.

5.1. Tiềm Năng Ứng Dụng Trong Điều Trị Các Bệnh Nhiễm Khuẩn

Viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài có tiềm năng lớn trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm với Cefaclor. Các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp như viêm phổi, viêm phế quản, viêm xoang và viêm tai giữa là những ứng cử viên tiềm năng. Ngoài ra, sản phẩm cũng có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

5.2. Lợi Ích Kinh Tế và Xã Hội Từ Sản Xuất Trong Nước

Việc sản xuất viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài trong nước mang lại nhiều lợi ích kinh tế và xã hội. Giảm sự phụ thuộc vào thuốc nhập khẩu giúp tiết kiệm ngoại tệ và giảm chi phí điều trị cho người bệnh. Tạo công ăn việc làm cho người lao động trong ngành dược phẩm. Nâng cao năng lực sản xuất thuốc trong nước và góp phần đảm bảo an ninh thuốc.

5.3. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo và Phát Triển Sản Phẩm

Nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào tối ưu hóa hơn nữa công thức bào chế và quy trình sản xuất để giảm chi phí và nâng cao hiệu quả. Nghiên cứu cũng có thể mở rộng đánh giá TĐSH trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau. Phát triển các dạng bào chế khác của Cefaclor giải phóng kéo dài, như viên nang hoặc hỗn dịch, cũng là một hướng đi tiềm năng.

VI. Kết Luận và Tương Lai Nghiên Cứu Cefaclor Giải Phóng Kéo Dài

Nghiên cứu này đã góp phần vào việc phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài của Cefaclor. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc sản xuất viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài tại Việt Nam. Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa công thức, quy trình sản xuất và đánh giá hiệu quả lâm sàng của sản phẩm. Việc phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài của các kháng sinh khác cũng là một hướng đi quan trọng để đối phó với tình trạng kháng kháng sinh.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu và Ý Nghĩa Khoa Học

Nghiên cứu đã bào chế thành công viên nén Cefaclor 375mg giải phóng kéo dài và bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm. Kết quả cho thấy chế phẩm có tiềm năng tương đương về hiệu quả điều trị so với thuốc đối chiếu. Nghiên cứu này cung cấp kiến thức và kinh nghiệm quan trọng cho việc phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài của các thuốc khác.

6.2. Hướng Phát Triển và Nghiên Cứu Mở Rộng trong Tương Lai

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa công thức bào chế, quy trình sản xuất và đánh giá hiệu quả lâm sàng của sản phẩm trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau. Nghiên cứu cũng có thể tập trung vào phát triển các dạng bào chế giải phóng kéo dài của các kháng sinh khác và khám phá các cơ chế giải phóng thuốc mới.

6.3. Đề Xuất và Kiến Nghị để Phát Triển Dược Phẩm GPKD tại VN

Để thúc đẩy sự phát triển của dược phẩm giải phóng kéo dài tại Việt Nam, cần có sự hỗ trợ từ chính phủ và các tổ chức nghiên cứu. Cần tăng cường đầu tư vào nghiên cứu và phát triển, đào tạo nhân lực và xây dựng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp. Hợp tác quốc tế cũng đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp cận công nghệ và kinh nghiệm từ các nước phát triển.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2], [11]. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước 1. Dạng quy ước 2.

Dạng giải phóng kéo dài 3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát ( nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [2]) 1. Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2], [6], [11].

4 Về hình thức, dạng thuốc tác dụng kéo dài có thể là viên nén, viên bao, viên nang, vi hạt, hỗn dịch, nhũ tương, thuốc mỡ… Đường sử dụng có thể là đường uống, tiêm, đặt dưới da. Theo các tài liệu chính thống thuốc TDKD có thể chia thành các loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, extended - release, retard,.): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release): là thuốc giải phóng theo nhip, cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, "kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu, trong vùng điều trị.

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, time - release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side - specific release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.

Ưu điểm - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. 5 - Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc.Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường. Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [2], [11].

- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. Nhược điểm - Đòi hỏi kỹ thuật cao. - Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không chịu thuốc.

- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [2], [11]. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thanh lơ p gel quyết định lượng thuốc giai phong. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuêch tán thuốc cũng như k hoang cách giữa lớp khuêch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [2], [11], [44]: - Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan 6 dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước a.

Cốt thân nước (Nguồn: Narasimharao R. (2011) [66]) Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC. Tuy nhiên, quá trình hydrat hóa tiếp tục xảy ra, polyme thoát ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan. Đôi vơi cac dươc chât dê tan co thê giai phong theo ca cơ chê khuêch tan va ăn mòn nhưng còn đôi vơi cac dươc chât ít tan thì ăn mòn lại là cơ chế nổi bật.

Như vậy, để bào chế được hệ kiểm soát GPDC thì quá trình hydrat hóa polyme và tốc đọ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng tốt để ngăn cảng sự GPDC. Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 1. Các polyme cho viên giải phóng kéo dài Thường có cơ chế hoạt động là trương nở, tạo gel, tăng độ nhớt làm giảm tốc độ tan của dược chất hoặc tạo các khung xốp tan dần theo thời gian[79]. Có các nhóm: 7 - Các dẫn chất cellulose: Hydroxypropylcellulose (Klucel® EF, LF, và GF) được sử dụng như polymer phóng thích có kiểm soát [39] trong hỗn hợp với polyethylene glycol 1500 cellulose acetat (acetyl cellulose), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxy propyl methyl cellulose (hypromelose - HPMC), methyl cellulose (MC), ethyl cellulose (EC) [34].

- Các Polymethacrylate: eudragit RL100, eudragit RS100, các polyethylen oxid (polyox), các dẫn chất povidon (kolidon SR), các alginat, gôm. Polyme tạo cốt thân nước - Nhóm ether cellulose: có nhiều polyme làm tá dược cho viên GPKD theo cơ chế tạo cốt thân nước, riêng nhóm ether cellulose là phổ biến vì trương nở trong nước, an toàn, có tính chịu nén tốt, thích hợp với nhiều dược chất, có thể kết hợp với dược chất với tỷ lệ lớn không gây độc, điển hình nhất là HPMC. Các ether cellulose có độ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và hydroxy ethylcellulose được nghiên cứu tạo cốt cho viên nén GPKD [79]. Các ether cellulose có độ nhớt thấp và trung bình như natri carboxy methyl cellulose có thể phối hợp với các ether cellulose có độ nhớt cao [34].

Nếu không phối hợp, thì các ether cellulose có độ nhớt thấp không đủ khả năng hydrat hóa tạo gel ở môi trường pH thấp (pH=1,2). - Nhóm polyethylen oxyd: là loại polyme tan trong nước có độ nhớt cao cho tốc độ hydrate hóa nhanh nhất trong các polyme thân nước và làm chậm quá trình GPDC [79]. Nhóm này còn cho thấy tốc độ giải phóng dược chất có ảnh hưởng bởi pH môi trường hòa tan [105]. - Nhóm chitosan: là polyme không độc được dùng rộng rãi trong ngành dược thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH vào môi trường [91].

8 - Nhóm xanthan: tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0 [27]. Các tá dược được chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo dài hoạt chất cefaclor Tên tá dược Tiêu chuẩn Xuất xứ Vai trò HPMC E15 USP 25 Mỹ Tạo khung matrix Eudragit L100 USP29 Mỹ Tạo khung matrix PVP K30 USP29 BASF- Đức Tá dược dính HPMC 6cPs USP29 Mỹ Bao phim PEG 6000 USP29 Mỹ Bao phim 1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất đối với hệ cốt thân nước 1.

Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Dược chất khó tan (nhỏ hơn 0,01mg/ml) hòa tan chậm và khếch tán chậm qua lớp gel, cơ chế GPDC chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa, nên việc kiểm soát ăn mòn cốt đảm bảo cho việc GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó. Dược chất dễ tan sẽ hòa tan trong lớp gel và khếch tán ra ngoài môi trường. Ngoài ra, quá trình GPDC cũng chịu ảnh hưởng bởi một số yếu tố liên quan như pH, mức độ, tốc độ tạo gel, khả năng thấp nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel. Đối với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC có độ nhớt cao: HPMC K4M CR, HPMC K15M CR hoặc HPMC K100M CR.

Còn đối với các dược chất ít tan, các HPMC có độ nhớt thấp HPMC K100 LV CR và HPMC E50 LV hay cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mòn. Ảnh hưởng của tá dược độn Tá dược độn dùng trong trường hợp dược chất không đủ để dập thành viên hoặc pha loãng trong trường hợp dược chất có hoạt tính mạnh. Các tá dược độn thường được xem là các tá dược trơ, tuy nhiên chúng có thể ảnh hưởng dến tính chất lý–hoá và sinh khả dụng của viên nén: Hàm ẩm trong tá dược độn là nguyên nhân chủ yếu làm dược chất không ổn định. Khi nghiên cứu xây dựng công thức, cần phải quan tâm ñến hàm ẩm, khả năng giữ ẩm và hấp thu ẩm của tá dược độn.Tá dược độn không tan trong nước và trương nở kém thường làm giảm tốc độ giải phóng dược chất [59], [60].

Ảnh hưởng của tá dược trương nở Các đặc tính của tá dược trương nở có ành hưởng đến tốc độ GPDC như: khối lượng phân tử, kính thước tiểu phân, cấu trúc hóa học, độ nhớt và số lượng sử dụng. Kính thước tiểu phân càng mịn, tốc độ hydrat hóa polyme càng nhanh nên việc kiểm soát GPDC càng tốt hơn [101]. Tốc độ GPDC giảm khi sử dụng các loại HPMC hoặc chitosan [91] có khối lượng phân tử cao hơn. Các công thức viên cốt chứa HPMC có độ nhớt cao hoặc sử dụng lượng polyme lớn trong viên như HPMC [59], chitosan [91].