Nghiên Cứu Ứng Dụng Tá Dược Đồng Sản Xuất Trong Điều Chế Viên Nén Phân Tán Chứa Cefixim 100 Mg

Chuyên khảo y tế phân tích Ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên

• Tác giả: Thái Tú Minh Phương
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Công Phi
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Ứng Dụng Tá Dược Đồng Sản Xuất Trong Viên Nén Phân Tán Chứa Cefixim 100 Mg
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Cấu trúc Danh pháp IUPAC
• 1.2. Tính chất hóa lý
• 1.3. Tính chất dược lý
• 1.3.1. Dược lực học
• 1.3.2. Dược động học
• 1.4. Chỉ định
• 1.5. Liều dùng
• 1.6. Các chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam
• 2. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG
• 2.1. Định nghĩa
• 2.2. Ưu và nhược điểm
• 2.2.1. Ưu điểm
• 2.2.2. Nhược điểm
• 2.3. Kỹ thuật bào chế
• 2.3.1. Dập thẳng
• 2.4. Tá dược sử dụng trong bào chế viên nén phân tán
• 2.5. Chỉ tiêu kiểm nghiệm
• 2.6. Cải thiện vị đắng của hoạt chất trong viên nén phân tán
• 2.7. Các công trình nghiên cứu về viên ODT trên thế giới
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
• 5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 5.1. Xây dựng các thành phần công thức cho viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg
• 5.2. Nghiên cứu cách thức CB® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
• 5.3. Thẩm định quy trình định lượng cefixim trihydrat bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
• 5.4. Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)
• 5.5. Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu
• 6. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 6.1. XÂY DỰNG THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CHO VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG CHỨA CFX TƯƠNG ĐƯƠNG CEFIXIM 100 MG
• 6.1.1. Xác lập thành phần công thức
• 6.1.2. Nghiên cứu cách thức CB® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
• 6.2. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CFX TRONG VIÊN BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC
• 6.2.1. Tính tương thích hệ thống
• 6.2.2. Tính đặc hiệu
• 6.3. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN THÀNH PHẨM
• 6.3.1. Tính tương thích hoạt chất – tá dược
• 6.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất

Nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg là một chủ đề quan trọng trong ngành dược phẩm. Cefixim, một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ ba, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc phát triển các chế phẩm viên nén phân tán trong miệng vẫn còn hạn chế tại Việt Nam. Đề tài này nhằm mục đích cải thiện khả năng sử dụng của cefixim cho đối tượng trẻ em thông qua việc phát triển viên nén phân tán có độ rã nhanh và ổn định.

1.1. Tính chất và ứng dụng của cefixim trong điều trị

Cefixim có tác dụng diệt khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt hiệu quả với các vi khuẩn Gram âm. Việc sử dụng cefixim trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, dạng bào chế viên nén phân tán trong miệng vẫn chưa phổ biến.

1.2. Vai trò của tá dược đồng sản xuất trong bào chế

Tá dược đồng sản xuất giúp cải thiện tính chất vật lý của viên nén, bao gồm độ rã và độ hòa tan. Việc sử dụng tá dược này trong công thức viên nén phân tán sẽ giúp viên nén dễ dàng phân tán trong nước bọt, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

II. Thách thức trong phát triển viên nén phân tán chứa cefixim

Việc phát triển viên nén phân tán chứa cefixim gặp nhiều thách thức, bao gồm việc đảm bảo độ rã nhanh và ổn định của sản phẩm. Các yếu tố như độ ẩm, nhiệt độ và thành phần tá dược đều ảnh hưởng đến chất lượng viên nén. Đặc biệt, việc lựa chọn tá dược phù hợp là rất quan trọng để đạt được các tiêu chuẩn chất lượng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ rã của viên nén

Độ rã của viên nén phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thành phần tá dược, tỷ lệ phối trộn và phương pháp sản xuất. Việc kiểm soát các yếu tố này là cần thiết để đảm bảo viên nén phân tán đạt yêu cầu.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát chất lượng

Kiểm soát chất lượng viên nén phân tán là một thách thức lớn. Các chỉ tiêu như độ mài mòn, thời gian phân tán và độ hòa tan cần được đánh giá kỹ lưỡng để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

III. Phương pháp nghiên cứu và điều chế viên nén phân tán

Phương pháp dập thẳng được sử dụng để điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg. Quy trình này bao gồm việc xây dựng công thức, thẩm định quy trình và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng. Việc áp dụng tá dược đồng sản xuất trong công thức giúp cải thiện tính chất của viên nén.

3.1. Quy trình điều chế viên nén phân tán

Quy trình điều chế viên nén phân tán bao gồm các bước như trộn nguyên liệu, dập viên và kiểm tra chất lượng. Việc thực hiện đúng quy trình sẽ đảm bảo viên nén đạt yêu cầu về độ rã và độ hòa tan.

3.2. Thẩm định quy trình định lượng cefixim

Quy trình định lượng cefixim trong viên nén được thực hiện bằng phương pháp HPLC. Phương pháp này giúp xác định chính xác hàm lượng cefixim trong sản phẩm, đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén phân tán chứa cefixim đạt các tiêu chuẩn chất lượng đề ra. Viên nén có độ rã nhanh, thời gian phân tán ngắn và ổn định sau 9 tháng thử nghiệm. Những kết quả này mở ra cơ hội ứng dụng viên nén phân tán trong điều trị nhiễm trùng cho trẻ em.

4.1. Đánh giá chất lượng viên nén phân tán

Viên nén phân tán được đánh giá dựa trên các chỉ tiêu như độ rã, thời gian phân tán và độ hòa tan. Kết quả cho thấy viên nén đạt yêu cầu và có thể sử dụng trong điều trị.

4.2. Ứng dụng trong điều trị nhiễm trùng

Viên nén phân tán chứa cefixim có thể được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em. Sản phẩm này không chỉ dễ sử dụng mà còn giúp nâng cao hiệu quả điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình điều chế. Viên nén đạt các tiêu chuẩn chất lượng và có tiềm năng lớn trong điều trị nhiễm trùng. Tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện hơn nữa chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén phân tán chứa cefixim có độ rã nhanh và ổn định. Đây là một bước tiến quan trọng trong việc phát triển các chế phẩm thuốc cho trẻ em.

5.2. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện công thức và quy trình sản xuất viên nén phân tán. Việc mở rộng nghiên cứu sang các hoạt chất khác cũng là một hướng đi tiềm năng.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Cefixim là kháng sinh cephalosporin thế hệ ba dùng đường uống có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt hiệu quả trên các vi khuẩn Gram-âm và Gram-dương gây nhiễm khuẩn đường hô hấp, tiết niệu và tai mũi họng. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Cefixim là một trong những kháng sinh được kê đơn nhiều nhất tại khu vực Đông Nam Á, đặc biệt trong điều trị nhi khoa. Tuy nhiên, theo Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS), Cefixim thuộc nhóm IV với đặc tính đồng thời kém tan trong nước và tính thấm qua màng sinh học thấp.

Phát triển dạng thuốc rắn đường uống cho bệnh nhi đối mặt với rào cản nuốt (dysphagia), trong khi dạng hỗn dịch/siro lỏng lại kém bền vững về mặt hóa học, dễ bị thủy phân và khó chia liều chính xác. Viên nén phân tán trong miệng (Orodispersible Tablet - ODT) là giải pháp bào chế tối ưu nhờ khả năng phân rã nhanh trong khoang miệng trong vài chục giây với lượng nước rất nhỏ, thuận tiện cho cả trẻ em và người cao tuổi. Mặc dù vậy, thị trường Việt Nam hiện rất khan hiếm các chế phẩm Cefixim ODT do thách thức công nghệ: hoạt chất chiếm tỷ lệ cao trong công thức (56%), trơn chảy kém, nhạy cảm nhiệt ẩm và hiện tượng hồi phục đàn hồi gây nứt vỡ viên khi dập thẳng.

Đề tài "Ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg" được triển khai nhằm giải quyết triệt để bài toán công nghệ trên với các mục tiêu cụ thể:

1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén ODT Cefixim 100 mg bằng phương pháp dập thẳng sử dụng tá dược đồng sản xuất CombiLac® kết hợp tá dược siêu rã.
2. Thẩm định quy trình định lượng Cefixim trong viên thành phẩm bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V (DĐVN V).
3. Đánh giá tính tương thích hoạt chất - tá dược qua phân tích nhiệt vi sai (DSC) và kiểm tra độ ổn định của viên thành phẩm sau 9 tháng bảo quản dài hạn ($30^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}, 75% \pm 5%\text{ RH}$) và 2 tháng lão hóa cấp tốc ($40^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}, 75% \pm 5%\text{ RH}$).

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào viên nén ODT 200 mg (tương đương 100 mg Cefixim khan), đóng gói trong vỉ nhôm - nhôm (Alu/Alu) để bảo vệ tối đa dược chất khỏi độ ẩm không khí.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Hiện nay, các dạng thuốc Cefixim trên thị trường chủ yếu gồm viên nén bao phim, viên nang cứng và bột pha hỗn dịch uống. Mỗi dạng bào chế đều tồn tại những nhược điểm riêng khi chỉ định cho bệnh nhi:

Tiêu chí	Viên bao phim / Viên nang	Bột pha hỗn dịch	ODT Đông khô (Zydis)	ODT Dập thẳng với CombiLac®
Thuận tiện sử dụng	Kém (khó nuốt, nghẹn)	Trung bình (cần đong đo)	Rất cao (tan tức thì)	Rất cao (rã trong < 30s)
Độ bền cơ học	Cao (độ cứng > 80 N)	Không áp dụng	Rất kém (dễ vỡ, mài mòn cao)	Tốt (độ cứng 50-70 N, mài mòn < 0,1%)
Độ ổn định hóa lý	Cao	Thấp sau khi pha (7-14 ngày)	Nhạy cảm cao với ẩm	Cao trong vỉ Alu/Alu
Chi phí sản xuất	Thấp	Trung bình	Rất cao (thiết bị đông khô đắt tiền)	Tối ưu (dập thẳng tiết kiệm 35-40% năng lượng)

Phân loại yêu cầu kỹ thuật theo mô hình MoSCoW cho viên Cefixim ODT 100 mg:

• Must-have: Thời gian rã $< 30\text{ giây}$, độ mài mòn $< 1,0%$ (chuẩn BP 2018), độ hòa tan $> 75%$ sau 45 phút, hàm lượng $90,0 - 110,0%$.
• Should-have: Thời gian thấm ướt $< 10\text{ giây}$, thời gian phân tán in vitro $< 35\text{ giây}$, độ hòa tan $> 85%$ sau 5 phút.
• Could-have: Tối ưu hóa kích thước lỗ xốp cấu trúc hạt để giảm cảm giác sạn cát trong miệng.
• Won't-have (lần này): Áp dụng công nghệ vi bao vi nang đa lớp kéo dài giải phóng.

Thiết kế hệ thống

Hệ thống công thức và dây chuyền bào chế được thiết kế dựa trên nguyên lý tương thích đa chức năng của tá dược đồng sản xuất:

[Nguyên liệu đầu vào: Cefixim Trihydrate + CombiLac® + Crospovidone]
        [Trộn đồng nhất khối bột khô (Thùng chữ V, 14 rpm)]
            [Phối hợp chất tạo ngọt + Tá dược trơn]
        [Dập thẳng: Máy xoay tròn CJB-3B 27, Chày phẳng 7.0mm]
          [Đóng gói sơ cấp: Màng ép vỉ Alu/Alu 300 µm]
          [Kiểm soát chất lượng: HPLC, Erweka ZT 31, TBA 30]

Danh mục kỹ thuật và công nghệ áp dụng:

• Hoạt chất chính: Cefixim trihydrat (USP/NF, Ấn Độ), độ tinh khiết $> 98,5%$.
• Tá dược đồng sản xuất: CombiLac® (Meggle - Đức), cấu tạo đồng phun sấy gồm $70%$ $\alpha$-lactose monohydrat, $20%$ cellulose vi tinh thể (MCC) và $10%$ tinh bột mì.
• Tá dược siêu rã: Crospovidon (Polyplasdone XL - Ashland, Mỹ), Natri croscarmellose (SCC - Đức), Natri starch glycolat (SSG - Brazil).
• Thiết bị phân tích: Hệ thống HPLC Shimadzu LC-20A Series, máy đo độ xốp NOVA 4000e, kính hiển vi điện tử quét JEOL JSM-6400, máy thử độ cứng Erweka TBA 30, máy thử độ rã Erweka ZT 31.

Methodology

Nghiên cứu áp dụng phương pháp Thực nghiệm đối chứng (Empirical Comparative Study) kết hợp thiết kế sàng lọc yếu tố:

1. Thiết kế công thức: Khảo sát 12 công thức (CT1 - CT12) chia làm hai nhóm đối chứng:
   • Nhóm 1 (CT1 - CT6): Sử dụng hỗn hợp vật lý gồm Lactose monohydrat : MCC 112 : Tinh bột mì theo tỷ lệ 70:20:10 kết hợp với 3 loại tá dược siêu rã (SCC, CP, SSG) ở hai mức nồng độ ($3%$ và $5%$).
   • Nhóm 2 (CT7 - CT12): Thay thế hoàn toàn hỗn hợp vật lý bằng tá dược đồng sản xuất CombiLac® (CB®) ở các tỷ lệ tương đương.
2. Phân tích thống kê: Dữ liệu thực nghiệm được xử lý bằng phần mềm SPSS. Sử dụng kiểm định phi tham số Spearman (Spearman's rank correlation) với độ tin cậy $99%$ ($\alpha = 0,01$) để định lượng mức độ ảnh hưởng của biến số tá dược độn lên các thuộc tính chất lượng then chốt (CQA).
3. Thẩm định quy trình phân tích: Thiết lập và thẩm định phương pháp định lượng HPLC theo hướng dẫn ICH Q2(R1) và DĐVN V.

---

Implementation và kết quả

Development process

Quy trình sản xuất được chuẩn hóa theo từng công đoạn dập thẳng quy mô lô thực nghiệm 200 g (1.000 viên):

• Giai đoạn 1 (Phối trộn sơ cấp): Cân Cefixim trihydrat ($56% \equiv 112\text{ mg}$), tá dược độn ($35% - 37%$), tá dược siêu rã ($3% - 5%$). Rây qua rây $355\text{ }\mu\text{m}$, nạp vào thùng trộn hình chữ V Erweka, trộn tốc độ 14 rpm trong 10 phút.
• Giai đoạn 2 (Hoàn thiện khối bột): Thêm $2,0%$ chất tạo ngọt, trộn 14 rpm trong 3 phút. Bổ sung $1,5%$ Magnesi stearat và $0,5%$ Aerosil, trộn phân tán nhanh trong 2 phút để tránh hiện tượng bao màng kỵ nước làm chậm độ rã.
• Giai đoạn 3 (Dập viên): Nạp hỗn hợp bột lên máy dập xoay tròn CJB-3B 27 mâm xoay, lắp bộ chày cối mặt phẳng đường kính 7,0 mm. Kiểm soát khối lượng viên trung bình $200\text{ mg} \pm 5%$, duy trì lực nén để đạt khoảng độ cứng 50 - 70 N.

# Mô phỏng thuật toán tính toán hàm lượng Cefixim (%) theo chuẩn DĐVN V
def calculate_cefixime_assay(St, Sc, mt, mc, P_std, W_avg):
    """
    St: Diện tích pic mẫu thử (uAu.s)
    Sc: Diện tích pic mẫu chuẩn (uAu.s)
    mt: Khối lượng mẫu thử cân (g)
    mc: Khối lượng mẫu chuẩn cân (g)
    P_std: Độ tinh khiết chất chuẩn Cefixim (%)
    W_avg: Khối lượng trung bình 20 viên (mg)
    """
    # Hệ số pha loãng Dt = 5/100 * 1/100; Dc = 1/100
    dilution_factor = (5.0 / 100.0) / (1.0 / 100.0)
    assay_percent = (St / Sc) * (mc / mt) * (P_std / 100.0) * (W_avg / 200.0) * 100.0
    return assay_percent

Testing và validation

Quy trình định lượng HPLC được thẩm định đầy đủ trên hệ thống Shimadzu LC-20A:

• Điều kiện sắc ký: Cột C18 ($150 \times 4,0\text{ mm}, 5\text{ }\mu\text{m}$); Bước sóng phát hiện UV 254 nm; Nhiệt độ cột $40^\circ\text{C}$; Thể tích tiêm $20\text{ }\mu\text{l}$; Tốc độ dòng $1,5\text{ ml/phút}$; Pha động gồm Acetonitril : dung dịch Tetrabutylamoni hydroxyd $0,01\text{ M}$ điều chỉnh về pH 6,5 ($27:73\text{ v/v}$).
• Tính tương thích hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối (RSD) của thời gian lưu ($t_r \approx 10\text{ phút}$) và diện tích đỉnh đều $< 1,0%$ ($n=6$); Hệ số kéo đuôi $T = 1,12$ (yêu cầu $0,8 - 1,5$); Độ phân giải giữa đỉnh Cefixim và Cefixim E-isomer $R_s = 2,45 > 2,0$.
• Độ đúng (Tỷ lệ phục hồi): Đạt $99,42% - 100,85%$ tại 3 mức nồng độ $80%$, $100%$, $120%$.

Sắc ký đồ mẫu thử Cefixim ODT (HPLC Shimadzu LC-20A):
Intens. (mAU)
       0.0       5.0               10.0          15.0

• Phân tích nhiệt vi sai (DSC): Quét từ $40^\circ\text{C}$ đến $300^\circ\text{C}$ với tốc độ $10^\circ\text{C/phút}$ trong môi trường $N_2$. Đỉnh thu nhiệt đặc trưng của Cefixim trihydrat xuất hiện rõ tại $207^\circ\text{C}$ mà không bị dịch chuyển hay xuất hiện đỉnh lạ trong mẫu hỗn hợp với CombiLac® và tá dược rã, khẳng định tính tương thích hóa lý hoàn toàn.

Kết quả đạt được

Đánh giá thực nghiệm so sánh 12 công thức điều chế cho thấy sự vượt trội toàn diện của nhóm công thức sử dụng tá dược đồng sản xuất CombiLac® so với hỗn hợp phối trộn vật lý:

Chỉ tiêu chất lượng	CT2 (Hỗn hợp vật lý + 3% CP)	CT5 (Hỗn hợp vật lý + 5% CP)	CT8 (CombiLac® + 3% CP)	CT11 (CombiLac® + 5% CP)	Tiêu chuẩn chấp nhận
Độ cứng (N)	50 - 70	50 - 70	50 - 70	50 - 70	50 - 70 N
Độ mài mòn (%)	0,16	0,32	0,11	0,08	$\le 1,0%$
Độ ĐĐKL (RSD %)	2,87	3,12	1,35	1,24	$\le 5,0%$
Thời gian rã (s)	47,7	34,5	28,3	23,3	$\le 180\text{ s (DĐVN V)}$ / $\le 30\text{ s (ODT)}$
Thời gian phân tán (s)	71,7	41,7	31,7	30,0	$\le 180\text{ s}$
Thời gian thấm ướt (s)	15,6	16,3	5,7	6,0	$\le 180\text{ s}$
Tỷ lệ hút nước (%)	131,1	139,9	84,2	88,2	Khảo sát cấu trúc
Độ hòa tan (5 phút, %)	103,0	101,0	103,0	94,0 - 105,0	$\ge 75%$ sau 45 phút

• Độ ổn định dài hạn và cấp tốc: Sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn ($30^\circ\text{C}/75%\text{ RH}$) và 2 tháng lão hóa cấp tốc ($40^\circ\text{C}/75%\text{ RH}$) trong vỉ Alu/Alu, công thức tối ưu CT11 duy trì hình thức cảm quan nguyên vẹn, độ rã ($24,1\text{ s}$), hàm lượng hoạt chất đạt $99,15%$, tạp chất phân hủy nằm trong giới hạn kiểm soát.

---

Đổi mới và đóng góp

• Đột phá về cấu trúc hạt vi mô nhờ CombiLac®: Nghiên cứu đã chứng minh bằng thực nghiệm rằng CombiLac® kết hợp khả năng biến dạng dẻo của MCC và biến dạng gãy vỡ giòn của Lactose monohydrat trong cùng một tiểu phân đồng thể. Dưới kính hiển vi điện tử quét (SEM) ở độ phóng đại $500\times$, cấu trúc vi mao quản phân bố dày đặc đồng nhất, ngăn chặn hiện tượng tích tụ nội ứng suất đàn hồi khi nén viên.
• Chứng minh tương quan thống kê có ý nghĩa cao: Phân tích Spearman cho thấy việc thay thế hỗn hợp vật lý bằng CombiLac® tạo mối tương quan nghịch mạnh mẽ và có ý nghĩa thống kê ($p < 0,001$):
  • Tương quan với độ mài mòn: $r = -0,930$ ($p = 0,000$).
  • Tương quan với thời gian rã: $r = -0,928$ ($p = 0,000$).
  • Tương quan với thời gian thấm ướt: $r = -0,928$ ($p = 0,000$).
• Giải mã cơ chế rã nhanh nghịch lý: Đo độ xốp bằng phương pháp hấp phụ khí Nitơ BJH (Barrett-Joyner-Halenda) trên máy NOVA 4000e đã lý giải vì sao nhóm CB® có tỷ lệ hút nước thấp hơn ($88,2%$ so với $139,9%$) nhưng thời gian rã lại nhanh hơn ($23,3\text{ s}$ so với $34,5\text{ s}$). CombiLac® tạo mạng lưới mao quản kích thước nano đồng nhất giúp nước thâm nhập cực nhanh phá vỡ liên kết hydro ngay lập tức thay vì giữ nước trương nở tạo gel cục bộ.
• Hiệu suất cải tiến vượt bậc: So với công thức trộn vật lý tốt nhất (CT5), công thức CT11 giúp giảm $75,0%$ độ mài mòn (từ $0,32%$ xuống $0,08%$), rút ngắn $63,2%$ thời gian thấm ướt (từ $16,3\text{ s}$ xuống $6,0\text{ s}$) và giảm $32,5%$ thời gian rã.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Kịch bản ứng dụng lâm sàng

Viên nén phân tán trong miệng Cefixim 100 mg mở ra giải pháp điều trị nhiễm khuẩn hô hấp và tiết niệu tối ưu cho hai nhóm bệnh nhân đặc thù:

• Bệnh nhi từ 6 tháng đến 12 tuổi: Người chăm sóc chỉ cần đặt viên thuốc vào một thìa nhỏ chứa 5 ml nước, thuốc tự rã thành hỗn dịch mịn có vị ngọt trong vòng 20-30 giây trước khi uống, loại bỏ hoàn toàn nguy cơ sặc thuốc.
• Bệnh nhân lão khoa hoặc bệnh nhân sau tai biến: Có thể đặt trực tiếp viên thuốc lên lưỡi, dịch tiết nước bọt tự nhiên làm phân rã viên ngay lập tức trước khi nuốt mà không cần chuẩn bị thêm cốc nước.

Chiến lược triển khai công nghiệp

• Quy trình dập thẳng tinh gọn: Loại bỏ hoàn toàn các bước làm ẩm, sấy tầng sôi, sửa hạt và thu hồi dung môi của phương pháp xát hạt ướt truyền thống. Giúp rút ngắn $60%$ thời gian của một chu kỳ sản xuất và giảm $35-40%$ chi phí điện năng tiêu thụ.
• Đóng gói bảo vệ tối đa: Sử dụng dây chuyền ép vỉ tự động màng tạo hình Alu/Alu dày $300\text{ }\mu\text{m}$ kết hợp màng nắp phủ nhôm $33\text{ }\mu\text{m}$ ($8\text{ g/m}^2$), tạo rào cản tuyệt đối chống hơi ẩm và ánh sáng, đáp ứng vùng khí hậu nhiệt đới gió mùa Zone IVb của Việt Nam.

Lộ trình nâng cấp quy mô (Scale-up Roadmap):
     (Đã hoàn thành 100%)                       (Dự kiến: 3 tháng)                         (Dự kiến: 6 tháng)

---

Hạn chế và hướng phát triển

• Hạn chế kỹ thuật:
  • Tỷ lệ thành phần trong tá dược đồng sản xuất CombiLac® bị cố định ($70:20:10$), không thể linh động thay đổi tỷ lệ vi tinh thể cellulose khi hoạt chất thay đổi kích thước hạt.
  • Tải lượng hoạt chất Cefixim trong công thức khá cao ($56%$), đòi hỏi kiểm soát cực kỳ nghiêm ngặt độ ẩm môi trường khu vực dập viên ($RH \le 45%$).
• Hướng phát triển tiếp theo:
  • Khảo sát ứng dụng công nghệ vi bao màng phủ Eudragit E100 hoặc tạo phức với nhựa trao đổi ion để che giấu triệt để hậu vị đắng nhẹ của kháng sinh Cefixim.
  • Mở rộng thử nghiệm tương đương sinh học (Bioequivalence - BE) in vivo trên người tình nguyện khỏe mạnh đối chứng với thuốc biệt dược gốc Heterocef 200 DT.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Sinh viên & Học viên ngành Dược: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu bào chế theo định hướng QbD, kỹ thuật dập thẳng và thẩm định phương pháp phân tích sắc ký lỏng HPLC.
• Kỹ sư R&D & Bào chế viên: Cung cấp dữ liệu thực nghiệm giá trị cao về đặc tính cơ lý của tá dược đồng sản xuất CombiLac®, rút ngắn $50%$ thời gian thử sai (trial-and-error) khi phát triển các dòng viên nén rã nhanh chứa hoạt chất khó dập.
• Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm: Sở hữu công thức và thông số quy trình hoàn chỉnh, khả thi để chuyển giao công nghệ dập thẳng ngay trên các dòng máy dập viên xoay tròn tiêu chuẩn GMP-WHO.
• Bệnh nhân & Bác sĩ điều trị: Nâng cao mức độ tuân thủ điều trị (compliance) cho bệnh nhi, giảm thiểu biến chứng kháng thuốc do bỏ cữ hoặc chia liều siro sai quy cách.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Yêu cầu kỹ thuật về máy móc để triển khai dập thẳng công thức này là gì?

Dây chuyền cần trang bị máy dập viên xoay tròn (mâm xoay từ 16-27 chày) có trang bị bộ cấp liệu cưỡng bức (force feeder) để đảm bảo độ đồng đều khối lượng bột hạt mịn; kiểm soát độ ẩm phòng dập ở mức $RH \le 45%$ và nhiệt độ $20 - 25^\circ\text{C}$.

2. Vì sao CombiLac® làm giảm tỷ lệ hút nước nhưng viên lại rã nhanh hơn hỗn hợp vật lý?

CombiLac® là tá dược đồng phun sấy tạo mạng lưới vi mao quản liên tục với đường kính lỗ xốp đồng đều. Khi tiếp xúc với nước, hiện tượng mao dẫn diễn ra tức thì trong toàn bộ khối viên, tạo áp lực phá vỡ liên kết trong 23 giây thay vì ngậm nước trương nở giữ nước như hỗn hợp cơ học.

3. Phương pháp định lượng HPLC có bị ảnh hưởng bởi tá dược không?

Quy trình định lượng đã được thẩm định tính đặc hiệu trên mẫu Placebo (chứa toàn bộ tá dược CombiLac®, Crospovidon, Aerosil, Mg stearat). Sắc ký đồ Placebo hoàn toàn phẳng tại thời gian lưu 10,05 phút của Cefixim, chứng minh tá dược không gây nhiễu pic.

4. Thuốc có cần bảo quản trong tủ lạnh sau khi bóc vỉ không?

Không. Nhờ màng ép vỉ nhôm lạnh Alu/Alu hai mặt, viên nén ODT đạt độ ổn định hoàn hảo ở điều kiện phòng ($30^\circ\text{C}, 75%\text{ RH}$) trong 9 tháng. Tuy nhiên, sau khi bóc lẻ viên ra khỏi vỉ nhôm, viên nên được sử dụng ngay trong vòng vài phút để tránh hút ẩm không khí.

5. Chi phí đầu tư nguyên liệu CombiLac® có làm tăng giá thành sản phẩm?

Mặc dù đơn giá CombiLac® cao hơn khoảng $15 - 20%$ so với việc mua lẻ Lactose và MCC, nhưng việc cắt giảm $100%$ dung môi, bỏ qua 3 công đoạn sấy - sửa hạt - tạo hạt ướt giúp hạ giá thành sản xuất chung của toàn bộ lô thuốc từ $10 - 15%$.

---

Kết luận

Đề tài đã nghiên cứu và phát triển thành công viên nén phân tán trong miệng chứa Cefixim 100 mg bằng phương pháp dập thẳng ứng dụng tá dược đồng sản xuất CombiLac® kết hợp tá dược siêu rã Crospovidone $5%$ (công thức CT11). Sản phẩm đạt độ bền cơ học cao (độ mài mòn chỉ $0,08%$, độ cứng 50 - 70 N), thời gian rã siêu nhanh $23,3\text{ giây}$, hòa tan $> 95%$ trong 5 phút và duy trì độ ổn định hóa lý vượt trội sau 9 tháng thử nghiệm dài hạn. Nghiên cứu mở ra hướng đi đầy tiềm năng trong công nghiệp hóa dạng thuốc ODT thân thiện với trẻ em tại Việt Nam, kết nối hiệu quả giữa nghiên cứu ứng dụng hàn lâm và thực tiễn sản xuất dược phẩm hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu trúc Danh pháp IUPAC: (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxymethoxy) imino)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. Công thức phân tử: C16H15N5O7S2 · 3H2O.

Khối lượng phân tử: 507,50. Cấu trúc phân tử của cefixim trihydrat 1. Tính chất hóa lý Cảm quan: bột trắng hoặc gần trắng, hút ẩm nhẹ.4 Độ tan: ít tan trong nước, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, thực tế không tan trong ethyl acetat.4 Nhiệt độ nóng chảy: 207 °C. Theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System), cefixim được xếp vào nhóm IV: nhóm dược chất có độ tan thấp, tính thấm qua màng sinh học thấp.

Cefixim là một chất nhạy với nhiệt độ và độ ẩm, vì vậy cefixim khá thích hợp để nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong miệng theo phương pháp dập thẳng. Tính chất dược lý 1. Dược lực học Cefixim là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba, dùng đường uống. Thuốc có tác động diệt khuẩn theo cơ chế tương tự các cephalosporin khác: gắn vào các protein 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu đích (protein gắn penicillin), gây ức chế quá trình tổng hợp mucopeptid ở thành tế bào vi khuẩn.

Cefixim có độ bền vững cao với sự thủy phân của β-lactamase mã hóa bởi gen nằm trên plasmid và chromosom. Tính bền với β-lactamase cao hơn cefaclor, cefoxitin, cefuroxim, cephalexin, cephradin. Dược động học Hấp thu: Cefixim được hấp thu chủ yếu ở ruột non, sinh khả dụng đường uống chỉ vào khoảng 30 - 50% bất kể trước hoặc sau bữa ăn, tuy nhiên thời gian thuốc đạt được nồng độ tối đa tăng khi dùng chung với thức ăn. Phân bố: Khoảng 65% cefixim trong máu gắn với protein huyết tương.

Thông tin về sự phân bố của cefixim trong các mô và dịch cơ thể còn hạn chế. Chuyển hóa: Cefixim chuyển hóa qua CYP-450 2C9, chất chuyển hóa chính là cyclohexylhydroxymethyl và các dẫn chất carboxyl. Thải trừ: Thời gian bán thải của cefixim thường khoảng 3 - 4 giờ và có thể kéo dài lên đến 11,5 giờ khi bị suy thận. Khoảng 20% liều uống (hoặc 50% liều hấp thu) được đào thải ở dạng không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.

Có tới 60% liều uống đào thải không qua đường thận. Chỉ định Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do các chủng nhạy cảm E. Một số trường hợp viêm thận – bể thận và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng. Viêm tai giữa cấp do Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes.

Viêm họng và amidan do Streptococcus pyogenes. Viêm phổi nhẹ đến vừa, kể cả viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Thuốc còn được dùng điều trị bệnh lậu chưa có biến chứng do Neisseria gonorrheae; bệnh lỵ do Shigella nhạy (kể cả các chủng kháng ampicilin). Liều dùng Người lớn: liều thường dùng ở người lớn là 200 - 400 mg/ngày có thể dùng 1 lần hoặc chia làm 2 lần cách nhau 12 giờ.

3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Các chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Bảng 1. Một số chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Hàm lượng Tên thuốc Dạng chế phẩm Nhà sản xuất (mg) Ofbexim 200 Viên nén bao phim 200 US Pharma Uscimix Viên nén bao phim 400 US Pharma Fiximstad Viên nang 100, 200 Pymepharco Heterocef 200 DT Viên nén phân tán 200 Hetoro Drugs Limited 1. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG 1.

Định nghĩa Viên nén phân tán là viên nén không bao hoặc bao phim và phân tán đồng nhất trong một lượng nước nhỏ hoặc sữa mẹ trước khi uống với thời gian tối đa trong vòng 3 phút. Viên nén phân tán gồm viên nén phân tán trong nước và viên nén phân tán trong miệng.7 Dược Điển Việt Nam V định nghĩa viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt.4 Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (CDER) định nghĩa viên nén phân tán trong miệng (ODT) là dạng bào chế rắn chứa hoạt chất và phân tán nhanh trong khoảng thời gian tính bằng giây khi đặt lên trên lưỡi.8 Trong khi đó, Dược điển Châu Âu cũng có định nghĩa tương tự khi về viên ODT, là dạng bào chế khi đặt lên lưỡi phân rã nhanh ngay trước khi nuốt. Ưu và nhược điểm 1. Ưu điểm Viên nén phân tán mang một số ưu điểm như sau: - Dễ sử dụng, thuận lợi cho người già, trẻ em hoặc bệnh nhân gặp khó khăn trong việc nuốt các dạng viên nén, viên nang quy ước.

- Thích hợp với các hoạt chất kém ổn định trong môi trường nước. 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu - Thích hợp sản xuất với quy mô lớn, giảm chi phí sản xuất, dễ bảo quản trong quá trình vận chuyển so với dạng thuốc lỏng. Nhược điểm Đối với viên nén phân tán, mùi vị là một đặc tính quan trọng quyết định sự tuân thủ của người bệnh khi sử dụng thuốc, đặc biệt là đối với trẻ em. Ngoài ra, viên nén phân tán nhạy cảm với độ ẩm và dễ hư hỏng trong điều kiện ẩm cao.

Do đó, trong quá trình sản xuất cần kiểm soát độ ẩm môi trường và bảo quản viên trong bao bì chống ẩm. Kỹ thuật bào chế 1. Dập thẳng Phương pháp dập thẳng là phương pháp đơn giản và hiệu quả trong bào chế viên nén phân tán.11 Ưu điểm - Ít công đoạn trong quy trình sản xuất, do đó tiết kiệm thời gian và năng lượng sử dụng. - Ít xảy ra các vấn đề liên quan độ ổn định của sản phẩm, đặc biệt là đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm.

- Đối với một số hoạt chất, phương pháp dập thẳng giúp cải thiện tốc độ hòa tan dược chất tốt hơn. Nhược điểm - Các vấn đề liên quan đến hiện tượng tách lớp có thể được cải thiện bằng việc lựa chọn tá dược có kích thước hạt và tỷ trọng phù hợp với hoạt chất trong công thức. - Hàm lượng hoạt chất trong công thức thường bị giới hạn ở khoảng 30% hoặc 50 mg. - Không phù hợp với hoạt chất có tỷ trọng khối thấp do viên nén tạo thành có thể quá mỏng.

- Không phù hợp với hoạt chất có khả năng chảy kém. Phương pháp xát hạt Xát hạt là phương pháp thường xuyên được áp dụng trong kỹ thuật bào chế viên nén nhằm mục đích tăng kích thước hạt của thành phần bột trước khi dập viên, từ đó làm tăng tính trơn chảy, tính chịu nén của hỗn hợp bột và hạn chế sự bay bụi trong quá trình dập viên. Phương pháp xát hạt được chia thành hai loại chính: xát hạt ướt và xát 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu hạt khô. Trong đó, việc lựa chọn phương pháp xát hạt phù hợp tùy thuộc vào các đặc tính lý hóa của hoạt chất, tá dược, lưu tính và khả năng phóng thích dược chất.13 Xát hạt ướt Xát hạt ướt là kỹ thuật tạo hạt được sử dụng phổ biến trong sản xuất viên nén.

Trong phương pháp xát hạt ướt, một dung dịch được thêm vào khối bột chứa trong thiết bị trộn để tạo hạt. Phương pháp này giúp cải thiện lưu tính, sự đồng nhất và tính chịu nén hơn so với phương pháp phối trộn thông thường. Tuy nhiên, quy trình xát hạt ướt thường phức tạp, đòi hỏi phải kiểm soát nhiều yếu tố, ví dụ như lượng tá dược dính sử dụng và các điều kiện quy trình có thể ảnh hưởng đến tính chất cơ lý của hạt tạo thành.14 Xát hạt khô Kỹ thuật xát hạt khô thường được áp dụng đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Trong kỹ thuật này, dược chất và tá dược được nén thành viên (slugging/double compression) hoặc ép thành phiến (roller compaction), sau đó nghiền và thu được hạt.

Trong hai phương pháp trên thì phương pháp ép bằng máy nghiền ép (roller compactor) mang nhiều ưu điểm bao gồm khả năng áp dụng trên quy mô lớn, dễ kiểm soát các thông số quy trình và giảm tỉ lệ tá dược trơn sử dụng trong công thức.13-15 Tạo hạt đun chảy Trong phương pháp tạo hạt đun chảy, hoạt chất được trộn với tá dược độn có khả năng nóng chảy ở nhiệt độ thấp (50 - 90 °C), sau đó hỗn hợp được gia nhiệt đến khi nóng chảy hoàn toàn. Hỗn hợp đun chảy được làm lạnh kết hợp khuấy mạnh, nghiền và rây để tạo hạt. Tá dược độn sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt đun chảy có thể thân dầu hoặc thân nước. Việc lựa chọn tá dược độn nóng chảy có các đặc tính thân dầu hoặc thân nước là một tiêu chí quan trọng quyết định đến độ hòa tan của dược chất.

So với kỹ thuật xát hạt ướt, phương pháp tạo hạt đun chảy mang lại các ưu điểm như phù hợp với các hoạt chất nhạy cảm với ẩm, hạn chế việc sử dụng dung môi trong quá trình điều chế, đồng thời quá trình tạo hạt giúp cải thiện các tính chất vật lý của dược chất ban đầu. Tuy nhiên, kỹ thuật này đòi hỏi việc sử dụng nhiệt độ cao, do đó có thể gây ra việc phân hủy và kém ổn định của hoạt chất, đặc biệt là đối với các hoạt chất có khả năng bị phân hủy bởi nhiệt.13,14 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Đông khô Phương pháp này phù hợp với các chất nhạy cảm với nhiệt và các chất sinh học ở nhiệt độ thấp có thể loại bỏ nước bằng cách thăng hoa. Sản phẩm tạo thành bởi phương pháp đông khô đạt cấu trúc xốp cao và có diện tích bề mặt lớn, do đó có khả năng phân tán nhanh, cải thiện độ hấp thu và sinh khả dụng của hoạt chất.

Tuy nhiên, viên nén tạo thành có độ bền cơ học kém nên khó bảo quản và kém ổn định khi bảo quản trong điều kiện khắc nghiệt. Đổ khuôn Đối với phương pháp đổ khuôn, hỗn hợp bột được làm ẩm bằng dung môi (thường là ethanol hoặc nước) trước khi đổ vào khuôn và nén để tạo thành viên. Tiếp theo, dung môi được loại bỏ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Lực nén viên thấp hơn so với phương pháp dập viên thông thường giúp viên nén tạo thành có cấu trúc xốp cao, do đó làm tăng độ rã và độ hòa tan.

Ngoài ra, phương pháp này giúp cải thiện vị đắng của hoạt chất do sử dụng các tá dược nhóm đường tan trong nước. Tuy nhiên, viên nén tạo thành bởi phương pháp đổ khuôn có nhược điểm kém bền cơ học và có độ mài mòn cao. Thăng hoa Trong kỹ thuật này, tốc độ rã của viên nén tạo thành phụ thuộc vào cấu trúc xốp của viên nén. Đối với các viên nén chứa các hoạt chất tan tốt trong nước, phương pháp thăng hoa làm viên khó rã nhanh do độ xốp kém.