Nghiên Cứu Ứng Dụng Tá Dược Đồng Sản Xuất Trong Điều Chế Viên Nén Phân Tán Chứa Cefixim 100 Mg

Nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg là một… 71 trang · Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh · 2022.

• Tác giả: Thái Tú Minh Phương
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Công Phi
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Ứng Dụng Tá Dược Đồng Sản Xuất Trong Viên Nén Phân Tán Chứa Cefixim 100 Mg
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Cấu trúc Danh pháp IUPAC
• 1.2. Tính chất hóa lý
• 1.3. Tính chất dược lý
• 1.3.1. Dược lực học
• 1.3.2. Dược động học
• 1.4. Chỉ định
• 1.5. Liều dùng
• 1.6. Các chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam
• 2. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG
• 2.1. Định nghĩa
• 2.2. Ưu và nhược điểm
• 2.2.1. Ưu điểm
• 2.2.2. Nhược điểm
• 2.3. Kỹ thuật bào chế
• 2.3.1. Dập thẳng
• 2.4. Tá dược sử dụng trong bào chế viên nén phân tán
• 2.5. Chỉ tiêu kiểm nghiệm
• 2.6. Cải thiện vị đắng của hoạt chất trong viên nén phân tán
• 2.7. Các công trình nghiên cứu về viên ODT trên thế giới
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4. NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ
• 5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 5.1. Xây dựng các thành phần công thức cho viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg
• 5.2. Nghiên cứu cách thức CB® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
• 5.3. Thẩm định quy trình định lượng cefixim trihydrat bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
• 5.4. Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)
• 5.5. Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu
• 6. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 6.1. XÂY DỰNG THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CHO VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG CHỨA CFX TƯƠNG ĐƯƠNG CEFIXIM 100 MG
• 6.1.1. Xác lập thành phần công thức
• 6.1.2. Nghiên cứu cách thức CB® ảnh hưởng đến tính chất viên ODT
• 6.2. THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CFX TRONG VIÊN BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC
• 6.2.1. Tính tương thích hệ thống
• 6.2.2. Tính đặc hiệu
• 6.3. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN THÀNH PHẨM
• 6.3.1. Tính tương thích hoạt chất – tá dược
• 6.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất

Nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg là một chủ đề quan trọng trong ngành dược phẩm. Cefixim, một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ ba, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc phát triển các chế phẩm viên nén phân tán trong miệng vẫn còn hạn chế tại Việt Nam. Đề tài này nhằm mục đích cải thiện khả năng sử dụng của cefixim cho đối tượng trẻ em thông qua việc phát triển viên nén phân tán có độ rã nhanh và ổn định.

1.1. Tính chất và ứng dụng của cefixim trong điều trị

Cefixim có tác dụng diệt khuẩn mạnh mẽ, đặc biệt hiệu quả với các vi khuẩn Gram âm. Việc sử dụng cefixim trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, dạng bào chế viên nén phân tán trong miệng vẫn chưa phổ biến.

1.2. Vai trò của tá dược đồng sản xuất trong bào chế

Tá dược đồng sản xuất giúp cải thiện tính chất vật lý của viên nén, bao gồm độ rã và độ hòa tan. Việc sử dụng tá dược này trong công thức viên nén phân tán sẽ giúp viên nén dễ dàng phân tán trong nước bọt, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

II. Thách thức trong phát triển viên nén phân tán chứa cefixim

Việc phát triển viên nén phân tán chứa cefixim gặp nhiều thách thức, bao gồm việc đảm bảo độ rã nhanh và ổn định của sản phẩm. Các yếu tố như độ ẩm, nhiệt độ và thành phần tá dược đều ảnh hưởng đến chất lượng viên nén. Đặc biệt, việc lựa chọn tá dược phù hợp là rất quan trọng để đạt được các tiêu chuẩn chất lượng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ rã của viên nén

Độ rã của viên nén phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thành phần tá dược, tỷ lệ phối trộn và phương pháp sản xuất. Việc kiểm soát các yếu tố này là cần thiết để đảm bảo viên nén phân tán đạt yêu cầu.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát chất lượng

Kiểm soát chất lượng viên nén phân tán là một thách thức lớn. Các chỉ tiêu như độ mài mòn, thời gian phân tán và độ hòa tan cần được đánh giá kỹ lưỡng để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

III. Phương pháp nghiên cứu và điều chế viên nén phân tán

Phương pháp dập thẳng được sử dụng để điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg. Quy trình này bao gồm việc xây dựng công thức, thẩm định quy trình và đánh giá các chỉ tiêu chất lượng. Việc áp dụng tá dược đồng sản xuất trong công thức giúp cải thiện tính chất của viên nén.

3.1. Quy trình điều chế viên nén phân tán

Quy trình điều chế viên nén phân tán bao gồm các bước như trộn nguyên liệu, dập viên và kiểm tra chất lượng. Việc thực hiện đúng quy trình sẽ đảm bảo viên nén đạt yêu cầu về độ rã và độ hòa tan.

3.2. Thẩm định quy trình định lượng cefixim

Quy trình định lượng cefixim trong viên nén được thực hiện bằng phương pháp HPLC. Phương pháp này giúp xác định chính xác hàm lượng cefixim trong sản phẩm, đảm bảo chất lượng và hiệu quả điều trị.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén phân tán chứa cefixim đạt các tiêu chuẩn chất lượng đề ra. Viên nén có độ rã nhanh, thời gian phân tán ngắn và ổn định sau 9 tháng thử nghiệm. Những kết quả này mở ra cơ hội ứng dụng viên nén phân tán trong điều trị nhiễm trùng cho trẻ em.

4.1. Đánh giá chất lượng viên nén phân tán

Viên nén phân tán được đánh giá dựa trên các chỉ tiêu như độ rã, thời gian phân tán và độ hòa tan. Kết quả cho thấy viên nén đạt yêu cầu và có thể sử dụng trong điều trị.

4.2. Ứng dụng trong điều trị nhiễm trùng

Viên nén phân tán chứa cefixim có thể được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em. Sản phẩm này không chỉ dễ sử dụng mà còn giúp nâng cao hiệu quả điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán chứa cefixim 100 mg đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình điều chế. Viên nén đạt các tiêu chuẩn chất lượng và có tiềm năng lớn trong điều trị nhiễm trùng. Tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện hơn nữa chất lượng và hiệu quả của sản phẩm.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén phân tán chứa cefixim có độ rã nhanh và ổn định. Đây là một bước tiến quan trọng trong việc phát triển các chế phẩm thuốc cho trẻ em.

5.2. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện công thức và quy trình sản xuất viên nén phân tán. Việc mở rộng nghiên cứu sang các hoạt chất khác cũng là một hướng đi tiềm năng.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Kháng sinh cefixim là một cephalosporin thế hệ ba dùng theo đường uống, có phổ kháng khuẩn rộng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram-dương và Gram-âm thông thường. Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào tháng 6 năm 2020, cefixim nằm trong nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến hàng đầu tại các quốc gia khu vực Đông Nam Á, đặc biệt đối với bệnh nhi mắc các nhiễm trùng đường hô hấp trên và nhiễm khuẩn tiết niệu.

Trong thực hành lâm sàng, việc thiết kế dạng thuốc đường uống thích hợp cho đối tượng trẻ em là một bài toán phức tạp của ngành công nghiệp dược phẩm. Dạng thuốc lỏng tuy dễ nuốt nhưng thường kém ổn định, khó bảo quản và độ chính xác phân liều không cao. Ngược lại, các dạng bào chế rắn quy ước như viên nén, viên nang tuy có ưu điểm về độ ổn định, độ chính xác liều và thuận tiện vận chuyển, nhưng lại gây khó khăn lớn cho trẻ em do cấu trúc đường tiêu hóa chưa hoàn thiện và hội chứng khó nuốt (dysphagia). Viên nén phân tán trong miệng (Orodispersible Tablet - ODT) là dạng bào chế tối ưu giải quyết các nhược điểm này nhờ khả năng rã nhanh trong khoang miệng chỉ với một lượng rất nhỏ nước bọt trước khi nuốt.

Mặc dù vậy, quá trình nghiên cứu và sản xuất viên ODT gặp thách thức kỹ thuật lớn: công thức phải đạt được sự cân bằng giữa độ rã siêu nhanh (thường dưới 30 giây) và độ bền cơ học cần thiết (độ cứng phù hợp, độ mài mòn thấp) để chịu được các tác động cơ học trong đóng gói và vận chuyển. Việc sử dụng các tá dược đơn lẻ phối trộn vật lý truyền thống thường không đáp ứng đồng thời tính đa nhiệm về độ trơn chảy, tính chịu nén và tốc độ hút nước. Để khắc phục, công nghệ tá dược đồng sản xuất (co-processed excipient) ra đời, tạo ra các tổ hợp tá dược có cấu trúc vi mô biến đổi, giúp nâng cao tính chịu nén và tốc độ rã cho phương pháp dập thẳng.

Xuất phát từ thực tiễn trên, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học của sinh viên Thái Tú Minh Phương (Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022) thực hiện đề tài: "Ứng dụng tá dược đồng sản xuất trong điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg". Mục tiêu tổng quát của đề tài là xây dựng thành phần công thức và quy trình điều chế viên ODT cefixim trihydrat bằng phương pháp dập thẳng sử dụng tá dược đồng sản xuất CombiLac® (hỗn hợp đồng sản xuất của lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể và tinh bột mì), đảm bảo viên có độ giải phóng hoạt chất cao, thời gian rã nhanh, đạt tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam V và ổn định sau 9 tháng thử nghiệm.

Nhiệm vụ nghiên cứu được văn bản phân định thành 3 nội dung cụ thể:

1. Xây dựng thành phần công thức và quy trình điều chế viên nén phân tán trong miệng chứa hoạt chất cefixim trihydrat tương đương cefixim 100 mg.
2. Thẩm định quy trình định lượng cefixim trong viên nghiên cứu bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
3. Đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm lên chất lượng viên nghiên cứu sau 9 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và 2 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc.

Đối tượng nghiên cứu là hoạt chất cefixim trihydrat (nhóm IV theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS: độ tan thấp, độ thấm thấp, nhạy cảm với nhiệt và ẩm) phối hợp cùng tá dược đồng sản xuất CombiLac®, các tá dược siêu rã và tá dược trơn bóng. Phạm vi thực nghiệm được triển khai ở quy mô phòng thí nghiệm (cỡ lô 200 g) tại Bộ môn Công nghiệp Dược - Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh trong năm học 2021 - 2022.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình bào chế

Khóa luận xây dựng trên các nền tảng lý thuyết dược học và tiêu chuẩn kiểm nghiệm chính thống:

• Đặc tính dược chất: Cefixim trihydrat ($C_{16}H_{15}N_5O_7S_2 \cdot 3H_2O$, khối lượng phân tử 507,50) là chất bột trắng hoặc gần trắng, ít tan trong nước, nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm. Thuộc nhóm BCS IV, cefixim đặc biệt thích hợp với kỹ thuật dập thẳng do không sử dụng dung môi và nhiệt độ cao như xát hạt ướt hay sấy tạo hạt.
• Khung tá dược đồng sản xuất: Nghiên cứu sử dụng CombiLac® (hãng Meggle, Đức) gồm 70% lactose monohydrat, 20% cellulose vi tinh thể (MCC) và 10% tinh bột mì. Cấu trúc đồng sản xuất kết hợp cơ chế biến dạng dẻo (plastic deformation của MCC) và biến dạng vỡ mảnh (brittle fracture của lactose), triệt tiêu sự tích tụ năng lượng đàn hồi khi nén, hạn chế hiện tượng bong mặt và tách lớp.
• Cơ chế rã viên: Phân tích 4 cơ chế chính của tá dược rã gồm trương nở (swelling), vi mao quản (wicking), phục hồi biến dạng (deformation recovery) và phản ứng hóa học tạo khí. Nghiên cứu khảo sát 3 tá dược siêu rã: natri croscarmellose (SCC - cơ chế trương nở kết hợp vi mao quản), crospovidon (CP - cơ chế vi mao quản và trương nở nhanh không tạo gel), natri starch glycolat (SSG - cơ chế trương nở mạnh nhưng có nguy cơ tạo gel ở nồng độ cao).
• Quy chuẩn đối chiếu: Dược điển Việt Nam V (DĐVN V), Dược điển Anh (BP 2018), Dược điển Mỹ (USP 41), hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định ASEAN (ACTD) và Thông tư số 32/2018/TT-BYT của Bộ Y tế.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

• Kỹ thuật dập thẳng: Hoạt chất và tá dược được rây, phối trộn khô qua các giai đoạn trong thùng trộn chữ V (Erweka) ở tốc độ 14 vòng/phút: trộn hỗn hợp hoạt chất, tá dược độn và tá dược rã trong 10 phút; thêm chất tạo ngọt trộn 3 phút; thêm magnesi stearat và aerosil trộn 2 phút. Dập viên trên máy dập xoay tròn CJB-3B 27 (chày phẳng, đường kính 7,0 mm, kiểm soát độ cứng 50 - 70 N).
• Phương pháp đánh giá chỉ tiêu cơ lý và giải phóng:
  • Độ cứng: Thiết bị ERWEKA TBA 30 (n = 10).
  • Độ mài mòn: Thiết bị trống quay 25 vòng/phút trong 4 phút (mẫu $\ge$ 6,5 g).
  • Thời gian rã: Máy ERWEKA ZT 31, môi trường nước ở 15 - 25 °C (n = 6, yêu cầu $\le$ 180 s).
  • Thời gian phân tán in vitro: Becher chứa 10 mL nước cất (n = 3, yêu cầu $\le$ 180 s).
  • Thời gian thấm ướt và Tỉ lệ hút nước ($R%$): Đĩa petri chứa giấy thấm và nước cất (n = 3).
  • Độ hòa tan: Thiết bị kiểu giỏ quay (LABINDIA DS1400), 900 mL đệm phosphat 0,05 M pH 7,2, tốc độ 100 vòng/phút, thời gian 45 phút, phát hiện bằng máy quang phổ UV Shimadzu UV-1601 PC ở bước sóng 288 nm (yêu cầu $Q \ge 75%$).
• Phương pháp phân tích cấu trúc vi mô:
  • Đo độ xốp BJH (Barrett-Joyner-Halenda): Thiết bị NOVA 4000e đo lượng khí nitơ hấp phụ đa tầng trên mẫu viên đông khô (-40 °C, 0,05 Pa, 24 giờ) và sấy chân không (70 °C, 3 giờ).
  • Kính hiển vi điện tử quét (SEM): Thiết bị JEOL JSM-6400, điện áp 5 kV, khoảng cách làm việc 8 mm, phủ lớp bạc bề mặt.
  • Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC): Quét từ 40 - 300 °C với tốc độ gia nhiệt 10 °C/phút trong môi trường khí nitơ trơ trên đĩa nhôm 40 µL (lượng mẫu 1 - 3 mg).
• Phương pháp định lượng và thẩm định sắc ký: Hệ thống HPLC Shimadzu LC-20A Series, cột pha đảo C18 ($150 \times 4,0\text{ mm}; 5\text{ µm}$), đầu dò UV ở 254 nm, nhiệt độ cột 40 °C, thể tích tiêm 20 µL. Pha động gồm acetonitril và dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd 0,4 M điều chỉnh pH 6,5 bằng acid phosphoric (tỉ lệ 27:73 tt/tt), hòa cùng đệm phosphat pH 7,0; tốc độ dòng 1,5 mL/phút. Thẩm định đầy đủ tính thích hợp hệ thống, tính đặc hiệu và độ đúng (tỉ lệ phục hồi ở các mức 80%, 100%, 120%).
• Xử lý số liệu: Phần mềm thống kê SPSS, kiểm định tương quan phi tham số Spearman (2-đuôi, độ tin cậy 99%) để đánh giá ảnh hưởng riêng biệt của tá dược độn đến các tính chất của viên.
• Đánh giá độ ổn định: Mẫu viên được đóng vỉ Alu/Alu (màng tạo hình dày 300 µm, màng dính nhôm dày 33 µm phủ keo nhiệt) đặt trong hộp carton. Bảo quản ở hai điều kiện: dài hạn ($30 \pm 2\text{ }^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$, lấy mẫu tại 0, 3, 6, 9 tháng) và cấp tốc ($40 \pm 2\text{ }^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$, lấy mẫu tại 0, 1, 2 tháng).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các kiến thức chuyên ngành liên quan đến đề tài:

• Dược lý cefixim: Phân tích cơ chế diệt khuẩn qua gắn kết protein đích (PBP), ức chế tổng hợp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn. Cefixim có tính bền vững cao trước men $\beta$-lactamase. Trình bày các thông số dược động học: hấp thu qua ruột non với sinh khả dụng 30 - 50%, tỉ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 65%, chuyển hóa qua CYP 2C9, thời gian bán thải ($t_{1/2}$) từ 3 - 4 giờ (kéo dài tới 11,5 giờ ở bệnh nhân suy thận), đào thải khoảng 20% liều uống dưới dạng nguyên vẹn qua nước tiểu.
• Thực trạng chế phẩm cefixim: Khảo sát các dạng thuốc có mặt trên thị trường Việt Nam (Ofbexim 200 bao phim, Uscimix 400 bao phim, Fiximstad 100/200 nang cứng, Heterocef 200 DT viên phân tán). Tác giả chỉ ra chế phẩm dạng viên nén phân tán trong miệng sản xuất trong nước còn rất hiếm hoi.
• Công nghệ viên ODT: Khái niệm theo DĐVN V, US FDA và Ph. Eur. So sánh ưu nhược điểm của các kỹ thuật bào chế ODT hiện đại: dập thẳng, xát hạt ướt, xát hạt khô, tạo hạt đun chảy, đông khô, đổ khuôn và thăng hoa. Tổng kết 10 công nghệ thương mại trên thế giới (Zydis, WOWTAB, OraSolv, DuraSolv, FlashTab, Lyoc, AdvaTab...).
• Hệ tá dược ODT: Phân tích đặc tính các nhóm tá dược độn (đơn thành phần và đồng sản xuất như CombiLac®, Ludipress®, Cellactose®, Prosolv®), tá dược dính, tá dược trơn (talc, magnesi stearat) và các tá dược siêu rã thông dụng. Trình bày các giải pháp cải thiện vị đắng cho kháng sinh (chất tạo ngọt, điều chỉnh pH, bao màng).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết nguồn gốc nguyên vật liệu, thiết bị và quy trình thực nghiệm:

• Hóa chất và thiết bị: Cefixim trihydrat (Ấn Độ), CombiLac® (Meggle - Đức), Polyplasdone/crospovidone (Ashland - Mỹ), Avicel PH 112 (DFE Pharma - Đức), tinh bột mì (Đức), magnesi stearat (Singapore), aerosil (Đức). Các hóa chất phân tích đạt chuẩn HPLC của Merck và Acros. Danh mục 14 thiết bị phân tích và máy móc bào chế chuyên dụng.
• Xây dựng công thức khảo sát: Thiết kế 12 công thức viên (khối lượng 200 mg/viên, chứa 56% cefixim trihydrat tương đương 100 mg cefixim base, 2% đường tạo ngọt, 1,5% magnesi stearat, 0,5% aerosil):
  • Nhóm đối chứng (CT1 - CT6): Sử dụng hỗn hợp tá dược độn trộn vật lý (Lactose : MCC : Tinh bột mì = 70 : 20 : 10). Khảo sát lần lượt 3 tá dược rã (SCC, CP, SSG) ở hai mức tỉ lệ 3% và 5%.
  • Nhóm nghiên cứu (CT7 - CT12): Thay thế hoàn toàn hỗn hợp tá dược độn bằng tá dược đồng sản xuất CombiLac® (35 - 37%), khảo sát song song 3 tá dược rã (SCC, CP, SSG) ở mức 3% và 5%.
• Quy trình thẩm định HPLC: Thiết lập quy trình phân tích định lượng theo DĐVN V và xây dựng tiêu chuẩn thẩm định đối với tính tương thích hệ thống (RSD thời gian lưu và diện tích đỉnh $\le 2%$, hệ số kéo đuôi 0,8 - 1,5, độ phân giải $\ge 2,0$), tính đặc hiệu và độ đúng (thu hồi 98 - 102%).
• Thiết kế thử nghiệm độ ổn định: Quy định số lượng mẫu cho từng đợt kiểm tra theo hướng dẫn ACTD (tổng số 175 viên cho hai điều kiện bảo quản dài hạn và cấp tốc).

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày các phát hiện thực nghiệm và phân tích thống kê chuyên sâu:

• Đánh giá các chỉ tiêu cơ lý 12 công thức: Viên chứa CombiLac® vượt trội so với hỗn hợp trộn vật lý ở mọi chỉ tiêu thời gian rã, độ mài mòn, thời gian phân tán và thấm ướt.
• Phân tích tương quan Spearman: Xác định vai trò độc lập của CombiLac®. Ngoại trừ độ hòa tan không có sự khác biệt (đều đạt $\sim 100%$ sau 5 phút, $p = 0,328$), việc dùng CombiLac® tương quan nghịch rất mạnh và có ý nghĩa thống kê ($r = -0,928$ đến $-0,930$, $p = 0,000$) với thời gian rã, thời gian phân tán, thời gian thấm ướt, độ mài mòn và tỉ lệ hút nước.
• Nghiên cứu cơ chế tác động của CombiLac®:
  • Khả năng tạo liên kết: Ở cùng các mức nén tăng dần, nhóm viên CombiLac® luôn đạt độ cứng cao hơn đáng kể so với nhóm trộn vật lý, làm giảm độ mài mòn xuống dưới 0,11%.
  • Mối quan hệ giữa độ cứng và thời gian rã: Khi nâng độ cứng từ 40 N lên 140 N, thời gian rã của viên chứa CombiLac® tăng rất chậm so với viên chứa tá dược trộn vật lý.
  • Giải thích nghịch lý hút nước: Viên dùng CombiLac® có tỉ lệ hút nước thấp hơn nhưng lại rã nhanh hơn. Phân tích SEM và đo BJH chỉ ra hạt CombiLac® hình thành mạng lưới mao quản phân bố đều và mật độ xốp cao, giúp nước xâm nhập đồng loạt bằng lực mao dẫn phá vỡ liên kết tức thì mà không cần tích tụ thể tích nước lớn trong lòng viên.
• Kết quả thẩm định HPLC và độ ổn định: Quy trình định lượng cefixim đạt toàn bộ tiêu chí thẩm định. Công thức tối ưu CT11 duy trì trọn vẹn chất lượng cơ lý và hàm lượng hóa học qua 9 tháng bảo quản thường và 2 tháng cấp tốc. Giản đồ DSC khẳng định không có tương kỵ giữa hoạt chất và các tá dược.

---

Kết quả và đóng góp của khóa luận

Dữ liệu thực nghiệm chính

Kết quả kiểm nghiệm chỉ tiêu chất lượng của 12 công thức được tổng hợp trong bảng so sánh sau:

Mã CT	Tá dược độn	Tá dược rã	Độ mài mòn (%)	ĐĐKL (% RSD)	Thời gian rã (s)	Thời gian phân tán (s)	Thời gian thấm ướt (s)	Tỉ lệ hút nước (%)	Độ hòa tan (%)
CT1	Vật lý	SCC 3%	0,18	3,28	41,0	48,3	16,7	129,0	101
CT2	Vật lý	CP 3%	0,16	2,87	47,7	71,7	15,6	131,1	103
CT3	Vật lý	SSG 3%	0,14	3,84	98,3	153,3	32,3	103,7	102
CT4	Vật lý	SCC 5%	0,26	3,33	33,3	35,0	14,3	134,6	102
CT5	Vật lý	CP 5%	0,32	3,12	34,5	41,7	16,3	139,9	101
CT6	Vật lý	SSG 5%	0,18	3,54	56,0	78,3	24,3	110,6	105
CT7	CombiLac®	SCC 3%	0,07	1,79	30,0	43,3	14,3	96,7	103
CT8	CombiLac®	CP 3%	0,11	1,35	28,3	31,7	5,7	84,2	103
CT9	CombiLac®	SSG 3%	0,11	2,03	55,4	125,7	14,0	79,1	108
CT10	CombiLac®	SCC 5%	0,06	1,68	23,3	31,7	10,3	93,6	103
CT11	CombiLac®	CP 5%	0,08	1,24	23,3	30,0	6,0	88,2	94
CT12	CombiLac®	SSG 5%	0,07	1,97	43,3	67,5	14,3	105,5	105

Công thức tối ưu và đóng góp khoa học

Khóa luận đã xác định công thức tối ưu là CT11, với các thông số thành phần:

• Cefixim trihydrat: 56% (tương đương 100 mg cefixim khan)
• CombiLac®: 35%
• Crospovidon: 5%
• Chất tạo ngọt: 2%
• Magnesi stearat: 1,5%
• Aerosil: 0,5%

Viên CT11 đạt độ cứng 50 - 70 N, độ mài mòn cực thấp (0,08%), thời gian rã chỉ 23,3 giây, thời gian thấm ướt chỉ 6,0 giây, thời gian phân tán 30,0 giây và độ hòa tan giải phóng hoàn toàn sau 5 phút. Viên đạt độ ổn định vật lý và hóa học sau 9 tháng thử nghiệm dài hạn ($30\text{ }^\circ\text{C}/75%\text{ RH}$) và 2 tháng thử nghiệm cấp tốc ($40\text{ }^\circ\text{C}/75%\text{ RH}$) trong bao bì vỉ Alu/Alu.

Đóng góp của khóa luận thể hiện ở các điểm cụ thể:

• Chứng minh tính khả thi của việc ứng dụng tá dược đồng sản xuất CombiLac® để sản xuất viên ODT cefixim 100 mg bằng phương pháp dập thẳng trực tiếp – quy trình đơn giản, tiết kiệm năng lượng, bảo vệ hoạt chất nhạy cảm nhiệt ẩm.
• Cung cấp luận cứ khoa học giải thích cơ chế rã của CombiLac® thông qua kính hiển vi SEM và đo độ xốp BJH, làm sáng tỏ hiện tượng viên giảm tỉ lệ hút nước nhưng lại gia tăng tốc độ rã nhờ hệ thống mao dẫn vi mô.
• Thiết lập và thẩm định thành công quy trình định lượng HPLC độ tin cậy cao cho dạng bào chế ODT cefixim phối hợp tá dược đồng sản xuất.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận một số hạn chế gắn liền với phạm vi nghiên cứu thực nghiệm:

• Đề tài mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm (cỡ lô dập 200 g), chưa tiến hành nâng quy mô pilot (cỡ lô hàng nghìn đến hàng chục nghìn viên) để khảo sát các biến thiên vận hành của thiết bị công nghiệp.
• Thử nghiệm độ ổn định cấp tốc mới thực hiện trong 2 tháng (theo kế hoạch lấy mẫu tại thời điểm nghiệm thu khóa luận), chưa đủ chu kỳ 6 tháng cấp tốc đầy đủ theo quy định của ACTD.
• Chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá cảm quan vị giác trực tiếp trên người tình nguyện đối với hiệu quả che vị đắng của chất tạo ngọt 2% trong khoang miệng.
• Chưa thực hiện đánh giá sinh khả dụng in vivo hoặc tương đương sinh học trên động vật/người so với chế phẩm đối chứng.

Hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm:

• Thử nghiệm sản xuất ở quy mô pilot và công nghiệp trên máy dập viên công suất lớn.
• Kéo dài thời gian theo dõi độ ổn định dài hạn (lên 24 - 36 tháng) và hoàn tất 6 tháng cấp tốc.
• Nghiên cứu sâu hơn về che vị đắng (như vi bao hoặc tạo phức) nếu thử nghiệm cảm quan thực tế ở trẻ em yêu cầu mức độ cải thiện vị cao hơn.
• Tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học (bioequivalence) in vivo.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị ứng dụng và tham khảo thực tiễn cao cho các nhóm đối tượng:

• Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Bào chế và Công nghiệp Dược: Tham khảo cách thức thiết kế thực nghiệm so sánh tá dược đồng sản xuất với hỗn hợp vật lý; phương pháp xử lý dữ liệu dược học bằng kiểm định tương quan phi tham số Spearman trên SPSS.
• Kỹ thuật viên, nghiên cứu viên R&D tại các nhà máy dược phẩm: Áp dụng trực tiếp công thức CT11 và quy trình dập thẳng để phát triển dòng sản phẩm viên ODT chứa cefixim hoặc các hoạt chất nhóm BCS IV nhạy cảm nhiệt ẩm khác.
• Cán bộ phân tích kiểm nghiệm thuốc: Tham khảo quy trình phân tích và các bước thẩm định sắc ký lỏng HPLC đối với viên nén cefixim theo tiêu chuẩn DĐVN V, cũng như quy trình ứng dụng phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) để sàng lọc tương kỵ hoạt chất - tá dược.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao CombiLac® mang lại độ bền cơ học tốt hơn hỗn hợp trộn vật lý của cùng các thành phần?
CombiLac® là tá dược đồng sản xuất từ 70% lactose monohydrat, 20% cellulose vi tinh thể và 10% tinh bột mì bằng công nghệ phun sấy. Quá trình này kết hợp các vật liệu biến dạng dẻo (MCC) và biến dạng gãy vỡ (lactose) ở cấp độ vi mô, giúp triệt tiêu sự tích tụ năng lượng đàn hồi khi nén, tạo liên kết hạt chặt chẽ hơn, nâng cao độ cứng ở cùng một mức nén và giảm độ mài mòn xuống dưới 0,11% (so với mức 0,14 - 0,32% của hỗn hợp vật lý).

2. Công thức tối ưu CT11 gồm những thành phần nào và có thông số cơ lý ra sao?
Công thức CT11 (viên 200 mg) gồm: 56% cefixim trihydrat, 35% CombiLac®, 5% crospovidon, 2% chất tạo ngọt, 1,5% magnesi stearat và 0,5% aerosil. Viên đạt độ cứng 50 - 70 N, độ mài mòn 0,08%, thời gian rã 23,3 giây, thời gian phân tán 30,0 giây, thời gian thấm ướt 6,0 giây và độ hòa tan xấp xỉ 100% sau 5 phút.

3. Tại sao viên sử dụng CombiLac® có tỉ lệ hút nước thấp hơn nhưng thời gian rã lại nhanh hơn?
Đây là hiện tượng được khóa luận chứng minh bằng phân tích SEM và đo độ xốp BJH. Hạt CombiLac® tạo ra cấu trúc lỗ xốp có mạng vi mao quản phân bố đồng đều, giúp nước thâm nhập cực nhanh bằng lực mao dẫn và kích hoạt tá dược siêu rã tức thì, làm rã viên trong 23,3 giây mà không đòi hỏi khối bột phải tích tụ hay ngậm một lượng nước lớn như viên nén từ tá dược trộn vật lý.

4. Điều kiện sắc ký và tiêu chuẩn thẩm định phương pháp định lượng HPLC trong khóa luận là gì?
Phương pháp HPLC sử dụng cột C18 ($150 \times 4,0\text{ mm}; 5\text{ µm}$), đầu dò UV 254 nm, tốc độ dòng 1,5 mL/phút, thể tích tiêm 20 µL, nhiệt độ cột 40 °C. Pha động gồm acetonitril và dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd điều chỉnh pH 6,5 (tỉ lệ 27:73 tt/tt) pha trong đệm phosphat pH 7,0. Phương pháp được thẩm định đạt yêu cầu về tính tương thích hệ thống (RSD thời gian lưu và diện tích $\le 2%$, hệ số kéo đuôi 0,8 - 1,5, độ phân giải $\ge 2,0$), tính đặc hiệu và độ đúng (tỉ lệ thu hồi trong khoảng 98 - 102%).

5. Sản phẩm viên ODT cefixim 100 mg được đóng gói và thử độ ổn định trong điều kiện nào?
Viên nén được đóng trong bao bì vỉ Alu/Alu (màng tạo hình dày 300 µm, màng dính nhôm 33 µm phủ keo nhiệt) đựng trong hộp giấy carton. Viên được thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở $30 \pm 2\text{ }^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$ (lấy mẫu tại 0, 3, 6, 9 tháng) và điều kiện cấp tốc ở $40 \pm 2\text{ }^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$ (lấy mẫu tại 0, 1, 2 tháng). Kết quả cho thấy sản phẩm đạt toàn bộ các tiêu chuẩn về cảm quan, độ rã, độ hòa tan và định lượng hàm lượng hoạt chất.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Thái Tú Minh Phương đã ứng dụng thành công tá dược đồng sản xuất CombiLac® để thiết lập công thức và quy trình dập thẳng viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg đạt chuẩn chất lượng. Bằng việc phối hợp 35% CombiLac® và 5% crospovidon, viên nén đạt độ rã siêu nhanh (23,3 giây), độ mài mòn thấp (0,08%) và giải phóng hoạt chất tức thời, đồng thời làm sáng tỏ cơ chế mao quản vi mô thông qua phân tích cấu trúc SEM và BJH. Nghiên cứu cũng hoàn tất thẩm định quy trình định lượng HPLC và chứng minh độ ổn định của viên trong bao bì vỉ Alu/Alu qua 9 tháng bảo quản, tạo cơ sở thực nghiệm vững chắc cho việc phát triển dạng thuốc kháng sinh phân tán thân thiện với bệnh nhi.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu trúc Danh pháp IUPAC: (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxymethoxy) imino)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. Công thức phân tử: C16H15N5O7S2 · 3H2O.

Khối lượng phân tử: 507,50. Cấu trúc phân tử của cefixim trihydrat 1. Tính chất hóa lý Cảm quan: bột trắng hoặc gần trắng, hút ẩm nhẹ.4 Độ tan: ít tan trong nước, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, thực tế không tan trong ethyl acetat.4 Nhiệt độ nóng chảy: 207 °C. Theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System), cefixim được xếp vào nhóm IV: nhóm dược chất có độ tan thấp, tính thấm qua màng sinh học thấp.

Cefixim là một chất nhạy với nhiệt độ và độ ẩm, vì vậy cefixim khá thích hợp để nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong miệng theo phương pháp dập thẳng. Tính chất dược lý 1. Dược lực học Cefixim là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba, dùng đường uống. Thuốc có tác động diệt khuẩn theo cơ chế tương tự các cephalosporin khác: gắn vào các protein 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu đích (protein gắn penicillin), gây ức chế quá trình tổng hợp mucopeptid ở thành tế bào vi khuẩn.

Cefixim có độ bền vững cao với sự thủy phân của β-lactamase mã hóa bởi gen nằm trên plasmid và chromosom. Tính bền với β-lactamase cao hơn cefaclor, cefoxitin, cefuroxim, cephalexin, cephradin. Dược động học Hấp thu: Cefixim được hấp thu chủ yếu ở ruột non, sinh khả dụng đường uống chỉ vào khoảng 30 - 50% bất kể trước hoặc sau bữa ăn, tuy nhiên thời gian thuốc đạt được nồng độ tối đa tăng khi dùng chung với thức ăn. Phân bố: Khoảng 65% cefixim trong máu gắn với protein huyết tương.

Thông tin về sự phân bố của cefixim trong các mô và dịch cơ thể còn hạn chế. Chuyển hóa: Cefixim chuyển hóa qua CYP-450 2C9, chất chuyển hóa chính là cyclohexylhydroxymethyl và các dẫn chất carboxyl. Thải trừ: Thời gian bán thải của cefixim thường khoảng 3 - 4 giờ và có thể kéo dài lên đến 11,5 giờ khi bị suy thận. Khoảng 20% liều uống (hoặc 50% liều hấp thu) được đào thải ở dạng không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.

Có tới 60% liều uống đào thải không qua đường thận. Chỉ định Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do các chủng nhạy cảm E. Một số trường hợp viêm thận – bể thận và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng. Viêm tai giữa cấp do Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes.

Viêm họng và amidan do Streptococcus pyogenes. Viêm phổi nhẹ đến vừa, kể cả viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Thuốc còn được dùng điều trị bệnh lậu chưa có biến chứng do Neisseria gonorrheae; bệnh lỵ do Shigella nhạy (kể cả các chủng kháng ampicilin). Liều dùng Người lớn: liều thường dùng ở người lớn là 200 - 400 mg/ngày có thể dùng 1 lần hoặc chia làm 2 lần cách nhau 12 giờ.

3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Các chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Bảng 1. Một số chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Hàm lượng Tên thuốc Dạng chế phẩm Nhà sản xuất (mg) Ofbexim 200 Viên nén bao phim 200 US Pharma Uscimix Viên nén bao phim 400 US Pharma Fiximstad Viên nang 100, 200 Pymepharco Heterocef 200 DT Viên nén phân tán 200 Hetoro Drugs Limited 1. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG 1.

Định nghĩa Viên nén phân tán là viên nén không bao hoặc bao phim và phân tán đồng nhất trong một lượng nước nhỏ hoặc sữa mẹ trước khi uống với thời gian tối đa trong vòng 3 phút. Viên nén phân tán gồm viên nén phân tán trong nước và viên nén phân tán trong miệng.7 Dược Điển Việt Nam V định nghĩa viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt.4 Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (CDER) định nghĩa viên nén phân tán trong miệng (ODT) là dạng bào chế rắn chứa hoạt chất và phân tán nhanh trong khoảng thời gian tính bằng giây khi đặt lên trên lưỡi.8 Trong khi đó, Dược điển Châu Âu cũng có định nghĩa tương tự khi về viên ODT, là dạng bào chế khi đặt lên lưỡi phân rã nhanh ngay trước khi nuốt. Ưu và nhược điểm 1. Ưu điểm Viên nén phân tán mang một số ưu điểm như sau: - Dễ sử dụng, thuận lợi cho người già, trẻ em hoặc bệnh nhân gặp khó khăn trong việc nuốt các dạng viên nén, viên nang quy ước.

- Thích hợp với các hoạt chất kém ổn định trong môi trường nước. 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu - Thích hợp sản xuất với quy mô lớn, giảm chi phí sản xuất, dễ bảo quản trong quá trình vận chuyển so với dạng thuốc lỏng. Nhược điểm Đối với viên nén phân tán, mùi vị là một đặc tính quan trọng quyết định sự tuân thủ của người bệnh khi sử dụng thuốc, đặc biệt là đối với trẻ em. Ngoài ra, viên nén phân tán nhạy cảm với độ ẩm và dễ hư hỏng trong điều kiện ẩm cao.

Do đó, trong quá trình sản xuất cần kiểm soát độ ẩm môi trường và bảo quản viên trong bao bì chống ẩm. Kỹ thuật bào chế 1. Dập thẳng Phương pháp dập thẳng là phương pháp đơn giản và hiệu quả trong bào chế viên nén phân tán.11 Ưu điểm - Ít công đoạn trong quy trình sản xuất, do đó tiết kiệm thời gian và năng lượng sử dụng. - Ít xảy ra các vấn đề liên quan độ ổn định của sản phẩm, đặc biệt là đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm.

- Đối với một số hoạt chất, phương pháp dập thẳng giúp cải thiện tốc độ hòa tan dược chất tốt hơn. Nhược điểm - Các vấn đề liên quan đến hiện tượng tách lớp có thể được cải thiện bằng việc lựa chọn tá dược có kích thước hạt và tỷ trọng phù hợp với hoạt chất trong công thức. - Hàm lượng hoạt chất trong công thức thường bị giới hạn ở khoảng 30% hoặc 50 mg. - Không phù hợp với hoạt chất có tỷ trọng khối thấp do viên nén tạo thành có thể quá mỏng.

- Không phù hợp với hoạt chất có khả năng chảy kém. Phương pháp xát hạt Xát hạt là phương pháp thường xuyên được áp dụng trong kỹ thuật bào chế viên nén nhằm mục đích tăng kích thước hạt của thành phần bột trước khi dập viên, từ đó làm tăng tính trơn chảy, tính chịu nén của hỗn hợp bột và hạn chế sự bay bụi trong quá trình dập viên. Phương pháp xát hạt được chia thành hai loại chính: xát hạt ướt và xát 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu hạt khô. Trong đó, việc lựa chọn phương pháp xát hạt phù hợp tùy thuộc vào các đặc tính lý hóa của hoạt chất, tá dược, lưu tính và khả năng phóng thích dược chất.13 Xát hạt ướt Xát hạt ướt là kỹ thuật tạo hạt được sử dụng phổ biến trong sản xuất viên nén.

Trong phương pháp xát hạt ướt, một dung dịch được thêm vào khối bột chứa trong thiết bị trộn để tạo hạt. Phương pháp này giúp cải thiện lưu tính, sự đồng nhất và tính chịu nén hơn so với phương pháp phối trộn thông thường. Tuy nhiên, quy trình xát hạt ướt thường phức tạp, đòi hỏi phải kiểm soát nhiều yếu tố, ví dụ như lượng tá dược dính sử dụng và các điều kiện quy trình có thể ảnh hưởng đến tính chất cơ lý của hạt tạo thành.14 Xát hạt khô Kỹ thuật xát hạt khô thường được áp dụng đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Trong kỹ thuật này, dược chất và tá dược được nén thành viên (slugging/double compression) hoặc ép thành phiến (roller compaction), sau đó nghiền và thu được hạt.

Trong hai phương pháp trên thì phương pháp ép bằng máy nghiền ép (roller compactor) mang nhiều ưu điểm bao gồm khả năng áp dụng trên quy mô lớn, dễ kiểm soát các thông số quy trình và giảm tỉ lệ tá dược trơn sử dụng trong công thức.13-15 Tạo hạt đun chảy Trong phương pháp tạo hạt đun chảy, hoạt chất được trộn với tá dược độn có khả năng nóng chảy ở nhiệt độ thấp (50 - 90 °C), sau đó hỗn hợp được gia nhiệt đến khi nóng chảy hoàn toàn. Hỗn hợp đun chảy được làm lạnh kết hợp khuấy mạnh, nghiền và rây để tạo hạt. Tá dược độn sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt đun chảy có thể thân dầu hoặc thân nước. Việc lựa chọn tá dược độn nóng chảy có các đặc tính thân dầu hoặc thân nước là một tiêu chí quan trọng quyết định đến độ hòa tan của dược chất.

So với kỹ thuật xát hạt ướt, phương pháp tạo hạt đun chảy mang lại các ưu điểm như phù hợp với các hoạt chất nhạy cảm với ẩm, hạn chế việc sử dụng dung môi trong quá trình điều chế, đồng thời quá trình tạo hạt giúp cải thiện các tính chất vật lý của dược chất ban đầu. Tuy nhiên, kỹ thuật này đòi hỏi việc sử dụng nhiệt độ cao, do đó có thể gây ra việc phân hủy và kém ổn định của hoạt chất, đặc biệt là đối với các hoạt chất có khả năng bị phân hủy bởi nhiệt.13,14 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Đông khô Phương pháp này phù hợp với các chất nhạy cảm với nhiệt và các chất sinh học ở nhiệt độ thấp có thể loại bỏ nước bằng cách thăng hoa. Sản phẩm tạo thành bởi phương pháp đông khô đạt cấu trúc xốp cao và có diện tích bề mặt lớn, do đó có khả năng phân tán nhanh, cải thiện độ hấp thu và sinh khả dụng của hoạt chất.

Tuy nhiên, viên nén tạo thành có độ bền cơ học kém nên khó bảo quản và kém ổn định khi bảo quản trong điều kiện khắc nghiệt. Đổ khuôn Đối với phương pháp đổ khuôn, hỗn hợp bột được làm ẩm bằng dung môi (thường là ethanol hoặc nước) trước khi đổ vào khuôn và nén để tạo thành viên. Tiếp theo, dung môi được loại bỏ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Lực nén viên thấp hơn so với phương pháp dập viên thông thường giúp viên nén tạo thành có cấu trúc xốp cao, do đó làm tăng độ rã và độ hòa tan.

Ngoài ra, phương pháp này giúp cải thiện vị đắng của hoạt chất do sử dụng các tá dược nhóm đường tan trong nước. Tuy nhiên, viên nén tạo thành bởi phương pháp đổ khuôn có nhược điểm kém bền cơ học và có độ mài mòn cao. Thăng hoa Trong kỹ thuật này, tốc độ rã của viên nén tạo thành phụ thuộc vào cấu trúc xốp của viên nén. Đối với các viên nén chứa các hoạt chất tan tốt trong nước, phương pháp thăng hoa làm viên khó rã nhanh do độ xốp kém.