CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu trúc Danh pháp IUPAC: (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((carboxymethoxy) imino)acetamido)-8-oxo-3-vinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid. Công thức phân tử: C16H15N5O7S2 · 3H2O.
Khối lượng phân tử: 507,50. Cấu trúc phân tử của cefixim trihydrat 1. Tính chất hóa lý Cảm quan: bột trắng hoặc gần trắng, hút ẩm nhẹ.4 Độ tan: ít tan trong nước, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, thực tế không tan trong ethyl acetat.4 Nhiệt độ nóng chảy: 207 °C. Theo hệ thống phân loại sinh dược học BCS (Biopharmaceutics Classification System), cefixim được xếp vào nhóm IV: nhóm dược chất có độ tan thấp, tính thấm qua màng sinh học thấp.
Cefixim là một chất nhạy với nhiệt độ và độ ẩm, vì vậy cefixim khá thích hợp để nghiên cứu bào chế viên nén phân tán trong miệng theo phương pháp dập thẳng. Tính chất dược lý 1. Dược lực học Cefixim là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba, dùng đường uống. Thuốc có tác động diệt khuẩn theo cơ chế tương tự các cephalosporin khác: gắn vào các protein 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu đích (protein gắn penicillin), gây ức chế quá trình tổng hợp mucopeptid ở thành tế bào vi khuẩn.
Cefixim có độ bền vững cao với sự thủy phân của β-lactamase mã hóa bởi gen nằm trên plasmid và chromosom. Tính bền với β-lactamase cao hơn cefaclor, cefoxitin, cefuroxim, cephalexin, cephradin. Dược động học Hấp thu: Cefixim được hấp thu chủ yếu ở ruột non, sinh khả dụng đường uống chỉ vào khoảng 30 - 50% bất kể trước hoặc sau bữa ăn, tuy nhiên thời gian thuốc đạt được nồng độ tối đa tăng khi dùng chung với thức ăn. Phân bố: Khoảng 65% cefixim trong máu gắn với protein huyết tương.
Thông tin về sự phân bố của cefixim trong các mô và dịch cơ thể còn hạn chế. Chuyển hóa: Cefixim chuyển hóa qua CYP-450 2C9, chất chuyển hóa chính là cyclohexylhydroxymethyl và các dẫn chất carboxyl. Thải trừ: Thời gian bán thải của cefixim thường khoảng 3 - 4 giờ và có thể kéo dài lên đến 11,5 giờ khi bị suy thận. Khoảng 20% liều uống (hoặc 50% liều hấp thu) được đào thải ở dạng không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ.
Có tới 60% liều uống đào thải không qua đường thận. Chỉ định Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do các chủng nhạy cảm E. Một số trường hợp viêm thận – bể thận và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng. Viêm tai giữa cấp do Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes.
Viêm họng và amidan do Streptococcus pyogenes. Viêm phổi nhẹ đến vừa, kể cả viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Thuốc còn được dùng điều trị bệnh lậu chưa có biến chứng do Neisseria gonorrheae; bệnh lỵ do Shigella nhạy (kể cả các chủng kháng ampicilin). Liều dùng Người lớn: liều thường dùng ở người lớn là 200 - 400 mg/ngày có thể dùng 1 lần hoặc chia làm 2 lần cách nhau 12 giờ.
3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Các chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Bảng 1. Một số chế phẩm chứa cefixim trên thị trường Việt Nam Hàm lượng Tên thuốc Dạng chế phẩm Nhà sản xuất (mg) Ofbexim 200 Viên nén bao phim 200 US Pharma Uscimix Viên nén bao phim 400 US Pharma Fiximstad Viên nang 100, 200 Pymepharco Heterocef 200 DT Viên nén phân tán 200 Hetoro Drugs Limited 1. VIÊN NÉN PHÂN TÁN TRONG MIỆNG 1.
Định nghĩa Viên nén phân tán là viên nén không bao hoặc bao phim và phân tán đồng nhất trong một lượng nước nhỏ hoặc sữa mẹ trước khi uống với thời gian tối đa trong vòng 3 phút. Viên nén phân tán gồm viên nén phân tán trong nước và viên nén phân tán trong miệng.7 Dược Điển Việt Nam V định nghĩa viên nén phân tán trong miệng là viên nén không bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trong nước bọt trước khi nuốt.4 Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (CDER) định nghĩa viên nén phân tán trong miệng (ODT) là dạng bào chế rắn chứa hoạt chất và phân tán nhanh trong khoảng thời gian tính bằng giây khi đặt lên trên lưỡi.8 Trong khi đó, Dược điển Châu Âu cũng có định nghĩa tương tự khi về viên ODT, là dạng bào chế khi đặt lên lưỡi phân rã nhanh ngay trước khi nuốt. Ưu và nhược điểm 1. Ưu điểm Viên nén phân tán mang một số ưu điểm như sau: - Dễ sử dụng, thuận lợi cho người già, trẻ em hoặc bệnh nhân gặp khó khăn trong việc nuốt các dạng viên nén, viên nang quy ước.
- Thích hợp với các hoạt chất kém ổn định trong môi trường nước. 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu - Thích hợp sản xuất với quy mô lớn, giảm chi phí sản xuất, dễ bảo quản trong quá trình vận chuyển so với dạng thuốc lỏng. Nhược điểm Đối với viên nén phân tán, mùi vị là một đặc tính quan trọng quyết định sự tuân thủ của người bệnh khi sử dụng thuốc, đặc biệt là đối với trẻ em. Ngoài ra, viên nén phân tán nhạy cảm với độ ẩm và dễ hư hỏng trong điều kiện ẩm cao.
Do đó, trong quá trình sản xuất cần kiểm soát độ ẩm môi trường và bảo quản viên trong bao bì chống ẩm. Kỹ thuật bào chế 1. Dập thẳng Phương pháp dập thẳng là phương pháp đơn giản và hiệu quả trong bào chế viên nén phân tán.11 Ưu điểm - Ít công đoạn trong quy trình sản xuất, do đó tiết kiệm thời gian và năng lượng sử dụng. - Ít xảy ra các vấn đề liên quan độ ổn định của sản phẩm, đặc biệt là đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm.
- Đối với một số hoạt chất, phương pháp dập thẳng giúp cải thiện tốc độ hòa tan dược chất tốt hơn. Nhược điểm - Các vấn đề liên quan đến hiện tượng tách lớp có thể được cải thiện bằng việc lựa chọn tá dược có kích thước hạt và tỷ trọng phù hợp với hoạt chất trong công thức. - Hàm lượng hoạt chất trong công thức thường bị giới hạn ở khoảng 30% hoặc 50 mg. - Không phù hợp với hoạt chất có tỷ trọng khối thấp do viên nén tạo thành có thể quá mỏng.
- Không phù hợp với hoạt chất có khả năng chảy kém. Phương pháp xát hạt Xát hạt là phương pháp thường xuyên được áp dụng trong kỹ thuật bào chế viên nén nhằm mục đích tăng kích thước hạt của thành phần bột trước khi dập viên, từ đó làm tăng tính trơn chảy, tính chịu nén của hỗn hợp bột và hạn chế sự bay bụi trong quá trình dập viên. Phương pháp xát hạt được chia thành hai loại chính: xát hạt ướt và xát 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu hạt khô. Trong đó, việc lựa chọn phương pháp xát hạt phù hợp tùy thuộc vào các đặc tính lý hóa của hoạt chất, tá dược, lưu tính và khả năng phóng thích dược chất.13 Xát hạt ướt Xát hạt ướt là kỹ thuật tạo hạt được sử dụng phổ biến trong sản xuất viên nén.
Trong phương pháp xát hạt ướt, một dung dịch được thêm vào khối bột chứa trong thiết bị trộn để tạo hạt. Phương pháp này giúp cải thiện lưu tính, sự đồng nhất và tính chịu nén hơn so với phương pháp phối trộn thông thường. Tuy nhiên, quy trình xát hạt ướt thường phức tạp, đòi hỏi phải kiểm soát nhiều yếu tố, ví dụ như lượng tá dược dính sử dụng và các điều kiện quy trình có thể ảnh hưởng đến tính chất cơ lý của hạt tạo thành.14 Xát hạt khô Kỹ thuật xát hạt khô thường được áp dụng đối với các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Trong kỹ thuật này, dược chất và tá dược được nén thành viên (slugging/double compression) hoặc ép thành phiến (roller compaction), sau đó nghiền và thu được hạt.
Trong hai phương pháp trên thì phương pháp ép bằng máy nghiền ép (roller compactor) mang nhiều ưu điểm bao gồm khả năng áp dụng trên quy mô lớn, dễ kiểm soát các thông số quy trình và giảm tỉ lệ tá dược trơn sử dụng trong công thức.13-15 Tạo hạt đun chảy Trong phương pháp tạo hạt đun chảy, hoạt chất được trộn với tá dược độn có khả năng nóng chảy ở nhiệt độ thấp (50 - 90 °C), sau đó hỗn hợp được gia nhiệt đến khi nóng chảy hoàn toàn. Hỗn hợp đun chảy được làm lạnh kết hợp khuấy mạnh, nghiền và rây để tạo hạt. Tá dược độn sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt đun chảy có thể thân dầu hoặc thân nước. Việc lựa chọn tá dược độn nóng chảy có các đặc tính thân dầu hoặc thân nước là một tiêu chí quan trọng quyết định đến độ hòa tan của dược chất.
So với kỹ thuật xát hạt ướt, phương pháp tạo hạt đun chảy mang lại các ưu điểm như phù hợp với các hoạt chất nhạy cảm với ẩm, hạn chế việc sử dụng dung môi trong quá trình điều chế, đồng thời quá trình tạo hạt giúp cải thiện các tính chất vật lý của dược chất ban đầu. Tuy nhiên, kỹ thuật này đòi hỏi việc sử dụng nhiệt độ cao, do đó có thể gây ra việc phân hủy và kém ổn định của hoạt chất, đặc biệt là đối với các hoạt chất có khả năng bị phân hủy bởi nhiệt.13,14 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu 1. Đông khô Phương pháp này phù hợp với các chất nhạy cảm với nhiệt và các chất sinh học ở nhiệt độ thấp có thể loại bỏ nước bằng cách thăng hoa. Sản phẩm tạo thành bởi phương pháp đông khô đạt cấu trúc xốp cao và có diện tích bề mặt lớn, do đó có khả năng phân tán nhanh, cải thiện độ hấp thu và sinh khả dụng của hoạt chất.
Tuy nhiên, viên nén tạo thành có độ bền cơ học kém nên khó bảo quản và kém ổn định khi bảo quản trong điều kiện khắc nghiệt. Đổ khuôn Đối với phương pháp đổ khuôn, hỗn hợp bột được làm ẩm bằng dung môi (thường là ethanol hoặc nước) trước khi đổ vào khuôn và nén để tạo thành viên. Tiếp theo, dung môi được loại bỏ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Lực nén viên thấp hơn so với phương pháp dập viên thông thường giúp viên nén tạo thành có cấu trúc xốp cao, do đó làm tăng độ rã và độ hòa tan.
Ngoài ra, phương pháp này giúp cải thiện vị đắng của hoạt chất do sử dụng các tá dược nhóm đường tan trong nước. Tuy nhiên, viên nén tạo thành bởi phương pháp đổ khuôn có nhược điểm kém bền cơ học và có độ mài mòn cao. Thăng hoa Trong kỹ thuật này, tốc độ rã của viên nén tạo thành phụ thuộc vào cấu trúc xốp của viên nén. Đối với các viên nén chứa các hoạt chất tan tốt trong nước, phương pháp thăng hoa làm viên khó rã nhanh do độ xốp kém.