Chương 1. Tổng quan về bệnh Alzheimer 1. Khái niệm Bệnh Alzheimer được mô tả lần đầu tiên vào năm 1906 bởi một bác sỹ người Đức là Alois Alzheimer. Tuy nhiên phải đến năm 1984, một khái niệm tương đối hoàn chỉnh về bệnh Alzheimer mới được đưa ra dưới sự đồng thuận của Viện quốc gia về đột quỵ và các rối loạn thần kinh, giao tiếp và Hiệp hội bệnh Alzheimer và các rối loạn liên quan.
Trong đó, Alzheimer là một bệnh rối loạn về não đặc trưng bởi trạng thái mất trí nhớ tiến triển xảy ra ở giai đoạn giữa và cuối đời. Các đặc điểm của bệnh bao gồm thoái hóa một số tế bào thần kinh, xuất hiện các mảng β- amyloid ngoại bào và đám rối nội thần kinh; rối loạn cơ chế truyền tin trong hệ cholinergic ở não trước, đôi khi ảnh hưởng đến cả hệ noradrenegic và somatostatinergic [144]. Dịch tễ Bệnh Alzheimer là dạng phổ biến nhất của hội chứng sa sút trí tuệ và số lượng bệnh nhân có xu hướng gia tăng do tuổi thọ trung bình ngày càng cao, ước tính tăng gấp ba lần vào năm 2050 [15]. Số lượng người mắc bệnh Alzheimer chiếm 60-80% trong 50 triệu ca mắc sa sút trí tuệ trên toàn thế giới [16], [20].
Bệnh gặp chủ yếu ở người cao tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh chiếm khoảng 4% dân số trên 60 tuổi và 20-40% dân số trên 85 tuổi [83], [89]. Tỷ lệ mắc mới tăng 5-7 triệu người mỗi năm [182]. Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ nhiều hơn nam [16].
Thời gian sống trung bình sau khi khởi phát sa sút trí tuệ dao động từ 3,3 đến 11,7 năm [79]. Ở Mỹ, số người trên 65 tuổi mắc bệnh Alzheimer là 5,8 triệu, chiếm 10% dân số trên 65 tuổi. Ước tính đến năm 2050 số lượng bệnh nhân sẽ tăng lên 13,8 triệu. Đây là một trong 6 nguyên nhân tử vong hàng đầu tại Mỹ với 122.000 người chết vào năm 2018 [20], [21], [51].
Ở Châu Âu, tỷ lệ hiện mắc Alzheimer chiếm 5,1% dân số [243]. Ở Châu Phi, tỷ lệ hiện mắc là 57,1% dân số trên 50 tuổi. Với khu vực Châu Á, tỷ lệ hiện mắc ở Hàn Quốc là 4,8% dân số trên 65 tuổi; tại Trung Quốc là 1,9% dân số trên 60 tuổi. Đáng chú ý là tỷ lệ mắc bệnh ở các nước đang phát triển cao hơn các nước phát triển [181].
3 luan an Tại Việt Nam, chưa có báo cáo mang tính đại diện cho thực trạng bệnh Alzheimer trong cả nước. Tuy nhiên, một số nghiên cứu dịch tễ đã tiến hành đánh giá tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ ở một số tỉnh và ghi nhận ở Ba Vì, thành phố Hà Nội, tỷ lệ người trên 60 tuổi bị sa sút trí tuệ chiếm 4,5% dân số vào năm 2010 [7]; ở Đống Đa và Sóc Sơn, thành phố Hà Nội chiếm 4,2% dân số vào năm 2014 [9]. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 1. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của bệnh Alzheimer biểu hiện qua các rối loạn liên quan đến nhận thức và không liên quan đến nhận thức.
Một số triệu chứng liên quan đến nhận thức như suy giảm trí nhớ, suy giảm sử dụng động tác, suy giảm thị giác không gian, suy giảm ngôn ngữ và suy giảm chức năng điều hành. Trong số đó, suy giảm trí nhớ là dấu hiệu lâm sàng điển hình nhất, thường xuất hiện sớm và mức độ tăng dần theo thời gian. Alzheimer là bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển trải qua ba giai đoạn gồm tiền lâm sàng, suy giảm nhận thức nhẹ và sa sút trí tuệ [42], [195]. Trong giai đoạn tiền lâm sàng, người bệnh có thể xuất hiện một số biểu hiện của rối loạn nhận thức như giảm trí nhớ ngắn hạn và ngôn ngữ.
Giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ, người bệnh thường có biểu hiện giảm cả trí nhớ ngắn hạn và dài hạn kèm theo giảm chức năng điều hành, ngôn ngữ và thị giác không gian. Giai đoạn sa sút trí tuệ tiến triển theo ba mức độ: nhẹ, trung bình và nặng. Trong giai đoạn sa sút trí tuệ mức độ nặng, người bệnh có biểu hiện mất trí nhớ kèm theo suy giảm nặng nề hoặc mất chức năng điều hành, sử dụng động tác, ngôn ngữ và thị giác không gian nên phải phụ thuộc hoàn toàn vào người chăm sóc [14], [145], [195]. Ngoài ra, bệnh Alzheimer cũng biểu hiện qua triệu chứng không liên quan đến nhận thức bao gồm rối loạn hành vi, tâm thần và cảm xúc như thờ ơ, kích động, gây hấn, không hợp tác, đi lang thang; hoang tưởng, ảo giác, co giật, động kinh; thay đổi tính khí, lo âu, rối loạn giấc ngủ và trầm cảm [42], [195].
Trong giai đoạn tiền lâm sàng, người bệnh chưa có biểu hiện rối loạn hành vi, tâm thần hay cảm xúc. Những rối loạn này bắt đầu xuất hiện ở giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ và trở nên trầm trọng ở giai đoạn sút trí tuệ mức độ nặng [14], [15], [51], [80], [145], [195]. Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh Alzheimer được xác định thông qua các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm dịch não tủy hay sinh hóa. Trong giai đoạn tiền lâm sàng ghi nhận một số thay đổi trong xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và dịch não tủy nhưng không ghi nhận sự thay đổi trong xét nghiệm sinh hóa.
Trong giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ và giai đoạn sa sút trí tuệ ghi nhận những thay đổi trong các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, dịch não tủy và sinh hóa, nhưng mức độ khác nhau [14], [80], [195]. Chi tiết được trình bày trong bảng 1. Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh Alzheimer [14], [80], [195] Đặc điểm cận Giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ Giai đoạn tiền lâm sàng lâm sàng và sa sút trí tuệ - Có hoặc không có sự tích lũy - Có tích lũy mảng amyloid Xét nghiệm mảng amyloid - Có hiện tượng teo vùng thái dương chẩn đoán - Có hiện tượng mất chất xám, trung gian, giảm thể tích vùng hải hình ảnh mất một phần vỏ não hoặc teo mã, giảm tưới máu trong vỏ não. - Nồng độ protein tau hoặc tau - Nồng độ protein tau hoặc tau Xét nghiệm phosphoryl hóa tăng cao phosphoryl hóa tăng cao dịch não tủy - Nồng độ β-amyloid1-42 thấp - Nồng độ β-amyloid1-42 tăng cao - Nồng độ các chất đánh dấu sinh học liên quan đến phản ứng viêm, Xét nghiệm stress oxy hóa và các chất đánh dấu sinh hóa liên quan đến thoái hóa tế bào thần kinh như chết tế bào đều tăng cao.
Cơ chế bệnh sinh và các đích liên quan đến cơ chế bệnh sinh Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh phức tạp. Cơ chế bệnh sinh của bệnh được mô tả dựa trên nhiều giả thuyết khác nhau. Một số giả thuyết chính được đề cập đến bao gồm giả thuyết cholinergic, giả thuyết glutamat, giả thuyết β- amyloid, giả thuyết tau và giả thuyết stress oxy hóa [106], [184]. Giả thuyết cholinergic và các đích liên quan Giả thuyết cholinergic được đề xuất đầu tiên vào năm 1976 bởi Davies P.
Hệ cholinergic được biết đến là hệ thống dẫn truyền thần kinh quan trọng nhất trong não có vai trò điều hòa hoạt động trí nhớ [41]. Dẫn truyền tín 5 luan an hiệu cholinergic diễn ra theo hai con đường chính. Con đường thứ nhất từ nhân nền Meynert đến khu vực não trước bao gồm cả vỏ não liên quan đến học nhớ và vận động. Con đường thứ hai từ nhân vách ngăn hải mã tới khu vực hải mã liên quan đến học nhớ ngắn hạn [169], [175], [204].
Trong các con đường truyền tin của hệ cholinergic, acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng nhất, được tổng hợp dưới xúc tác của enzym cholin acetyltransferase (ChAT) và phân bố ở nhiều khu vực như não trước, não giữa, hồi hải mã và thân não. Sau khi gắn và hoạt hóa các receptor muscarinic hay nicotinic, acetylcholin bị thủy phân dưới tác dụng của enzym cholinesterase tạo thành cholin và acetat không có tác dụng dẫn truyền [85], [123]. Trong cơ thể, có hai dạng enzym cholinesterase là acetylcholinesterase (AChE) và butyrylcholinesterase (BuChE). Trong đó, enzym AChE chịu trách nhiệm chính trong thủy phân acetylcholin tại thần kinh trung ương, còn enzym BuChE chiếm ưu thế tại khu vực ngoại vi [91], [110].
Quá trình tổng hợp và thủy phân acetylcholin được trình bày trong hình 1. Quá trình tổng hợp và thủy phân acetylcholin [123] Trong trường hợp giảm tổng hợp acetylcholin và giảm biểu hiện của các receptor dẫn đến giảm nồng độ acetylcholin tại khu vực vỏ não và hải mã. Từ đó làm rối loạn quá trình truyền tin của hệ cholinergic dẫn đến thoái hóa, teo và chết các tế bào thần kinh, là những đặc trưng của bệnh Alzheimer [24], [37], [71], [106], [204]. Trên cơ sở giả thuyết cholinergic một số đích tác dụng trong điều trị bệnh Alzheimer đã và đang nghiên cứu, bao gồm: 6 luan an - Ức chế enzym cholinesterase: Đặc biệt là ức chế enzym AChE làm bền vững và tăng nồng độ acetylcholin ở thần kinh trung ương nên có khả năng cải thiện trí nhớ.
Đây là đích tác dụng quan trọng của các thuốc điều trị bệnh Alzheimer [85]. - Chủ vận receptor của acetylcholin: Bao gồm chủ vận receptor muscarinic và nicotinic làm kích thích thần kinh trung ương, giúp tăng cường tín hiệu acetylcholin nên có khả năng cải thiện trí nhớ [79], [91], [175]. Giả thuyết glutamat và các đích liên quan Giả thuyết glutamat được hình thành vào năm 1988 bởi Simpson M. Glutamat được biết đến là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích trong hệ thần kinh trung ương, có vai trò trong học tập và trí nhớ [106].
Trong quá trình truyền tin, glutamat gắn và hoạt hóa các receptor trong hệ thần kinh trung ương mà phần lớn là thông qua receptor N-methyl-D-aspartat (NMDA). Khi quá trình khử cực diễn ra, receptor NMDA được hoạt hóa, dòng Ca2+ đi vào màng sau synap, glutamat được chuyển thành glutamin và dự trữ ở cúc tận cùng màng trước synap [106], [215]. Thông thường, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) có vai trò điều hòa cường độ tín hiệu của receptor NMDA thông qua kiểm soát dòng Ca2+ đi vào màng sau synap [112]. Trong trường hợp thiếu hụt BDNF và tích lũy glutamat ở ngoại bào làm kích thích quá mức receptor NMDA.
Khi đó dòng Ca2+ tràn vào tế bào chất làm rối loạn chức năng ty thể dẫn đến thoái hóa, teo và chết tế bào thần kinh, là những đặc trưng của bệnh Alzheimer [85], [106], [112], [215]. Chi tiết được minh họa trong hình 1. Cơ chế bệnh sinh theo giả thuyết glutamat [112] 7 luan an Trên cơ sở giả thuyết glutamat một số đích tác dụng trong điều trị bệnh Alzheimer đã và đang được nghiên cứu, bao gồm: - Ức chế receptor NMDA: Receptor NMDA bị kích thích quá mức khi xuất hiện tích lũy glutamat ở ngoại bào.