Chương 1 TỔNG QUAN 1. RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Lipid máu và chuyển hóa lipid máu Lipid là thành phần cơ bản của sinh vật. Thành phần cấu tạo của lipid không có hoặc có rất ít các nhóm ưa nước như -OH, -NH2, và -COOH.
Chính vì vậy, lipid không hoặc rất ít tan trong nước nhưng tan nhiều trong dung môi có độ phân cực thấp như các dung môi hữu cơ (bao gồm ether, benzen, chloroform. Ở trong máu, các lipid không tan được, vì vậy phải kết hợp với protein nhờ liên kết Van-der-Walls để tạo thành lipoprotein (LP). Nhờ tạo thành LP, lipid tan được trong nước để vận chuyển đến các mô [11]. Cấu trúc lipoprotein[11] luan an 4 (Nguồn:http://www.th/Internalmed/images/documents/lectures/ endocrine/brian/slide/dyslipidemia.pdf) Lipoprotein là những phân tử hình cầu, bao gồm phần nhân và phần vỏ.
Các LP huyết tương được phân loại dựa trên phương pháp điện di hoặc dựa vào tỷ trọng bằng phương pháp ly tâm phân đoạn. Có bốn loại LP chính theo tỷ trọng tăng dần là: chylomicron (CM), LP tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein - VLDL), LP tỷ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL) và LP tỷ trọng cao (high density lipoprotein - HDL). Lipoprotein tỷ trọng trung gian (intermediate density lipoprotein - IDL) có tỷ trọng giữa VLDL và LDL, là sản phẩm chuyển hóa của VLDL trong máu và là tiền chất của LDL, thường chỉ hiện diện với lượng rất nhỏ trong huyết tương. Mỗi loại LP có các chức năng khác nhau và có thể có hại (VLDL, IDL, LDL) hoặc có lợi đối với hệ tim mạch (HDL).
Phân loại và đặc điểm của các lipoprotein trong máu [12],[13] Tỷ trọng Thành phần LP Nguồn gốc Vai trò (g/mL) chính Vận chuyển TG ngoại sinh CM < 0,950 TG (85%) Ruột (thức ăn) đến mô mỡ và cơ 0,960- Vận chuyển TG nội sinh vào VLDL TG (50%) Gan 1,006 hệ tuần hoàn Sản phẩm 1,020- Vận chuyển cholesterol từ LDL CE (37%) thoái hóa 1,063 gan đến các mô ngoại vi của VLDL Gan, ruột 1,064- Vận chuyển cholesterol từ HDL Apo (55%) non, huyết 1,210 các tế bào ngoại vi về gan tương 1. Chuyển hóa lipid máu Lipoprotein có 2 nguồn gốc: nội sinh và ngoại sinh luan an 5 - Gan tổng hợp các LP nội sinh từ các sản phẩm của lipid, glucid và các acid amin (acid amin tạo ceton). Quá trình tổng hợp xảy ra trên bề mặt của hệ thống lưới trong chất nguyên sinh của tế bào gan. - Lipoprotein ngoại sinh được tạo ra từ ruột, có thể được chuyển hóa ở gan.
* Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh: Tế bào biểu mô ruột non dễ dàng hấp thu lipid từ thức ăn. Các TG, phospho lipid (PL) và cholesterol được lắp ráp với ApoB-48 tạo thành các CM. Các CM mới sinh rời khỏi tế bào ruột qua cơ chế xuất bào, được vận chuyển qua hệ thống bạch huyết vùng bụng rồi vào vòng tuần hoàn và được đưa tới tất cả các mô trong cơ thể, trong đó mô mỡ và cơ là nơi tiếp nhận chính. Trong máu, CM mới sinh nhận ApoC-II và ApoE từ HDL và được coi là CM trưởng thành.
Tại mô, ApoC-II kích hoạt enzym lipoprotein lipase (LPL) khu trú trên bề mặt tế bào nội mạc mao mạch để thủy phân TG trong CM thành các acid béo tự do và glycerol. Các acid béo tự do được sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng hoặc tổng hợp TG để dự trữ. CM mất dần TG và trả lại ApoC cho HDL, trở thành CM tàn dư giàu cholesterol. CM được bắt giữ ở tế bào gan nhờ các receptor đặc hiệu với ApoE và bị thủy phân trong các lysosom.
Đời sống của CM rất ngắn, chỉ vài phút trong huyết tương (gây màu đục trắng sữa). Tại gan, cholesterol được chuyển thành acid mật, muối mật và đào thải theo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạo VLDL. VLDL rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường chuyển hóa lipid nội sinh [12],[13],[14]. * Chuyển hóa lipid máu nội sinh: VLDL giàu TG, được tổng hợp chủ yếu tại gan (90%) và một phần ở ruột non (10%).
Tại gan, các TG và cholesterol được lắp ráp với ApoB-100 để tạo thành các hạt VLDL và được giải phóng vào hệ tuần hoàn. Tương tự CM, các VLDL mới sinh nhận ApoC-II và ApoE từ HDL và trở thành các VLDL trưởng thành. Tại các mô, LPL được hoạt hóa bởi ApoC-II sẽ thủy phân TG của VLDL để giải phóng acid béo. Enzym LCAT từ gan vào huyết tương có tác dụng ester hóa phân tử cholesterol của VLDL thành CE.
Sau khi giải luan an 6 phóng TG, nhận thêm CE và mất đi ApoC, VLDL chuyển thành IDL. LCAT tạo ra 75-90% CE trong huyết tương, phần còn lại do gan hoặc ruột sản xuất nhờ acyl-coA: cholesterol acyl transferase (ACAT). Khoảng một nửa số IDL trở lại gan, gắn vào các receptor đặc hiệu ở màng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan, phần còn lại tiếp tục mất dần TG cùng với sự biến mất của ApoE để trở thành LDL. LDL được coi như một dạng thoái hóa của VLDL sau khi bị mất đi TG.
LDL rất giàu cholesterol, CE và thành phần ApoB-100 được coi như Apo chính của LDL. LDL vận chuyển cholesterol tới mô và gắn với các receptor LDL nhận biết ApoB-100 trên màng tế bào gan hoặc các tế bào khác của cơ thể. Các LDL được chuyển vào trong tế bào và chịu sự thoái hóa trong lysosom, giải phóng cholesterol tự do. HDL được tổng hợp tại gan (HDL mới sinh) hoặc từ sự thoái hóa của VLDL và CM trong máu.
Trong hệ tuần hoàn, HDL được làm giàu thêm bởi các ApoA và ApoC từ các LP khác và FC từ màng tế bào của các mô. Cholesterol tự do được ester hóa bởi LCAT có trong HDL mới sinh, làm tăng tỷ trọng của HDL, biến HDL từ dạng đĩa sang dạng hình cầu đặc trưng cho HDL huyết tương. Lượng cholesterol trong HDL được gọi là cholesterol “tốt” vì cholesterol được vận chuyển từ các tế bào ngoại vi về gan để thải trừ ra ngoài bằng đường mật [12],[13],[14]. Hội chứng rối loạn lipid máu 1.
Định nghĩa rối loạn lipid máu: Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng cholesterol(TC), triglycerid(TG) huyết tương hoặc cả hai, hoặc giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-C) làm gia tăng quá trình vữa xơ động mạch [15], [16]. Phân loại rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại RLLPM : - Phân loại của De Gennes đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng (tăng TC đơn thuần, tăng TG đơn thuần, tăng cả TC và TG).[17] luan an 7 Bảng 1. Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes [17] Nhóm Lipoprotein Lipid Tăng cholesterol huyết LDL TC/TG > 2,5 thanh đơn thuần Chylomicron Tăng TG huyết thanh đơn VLDL TG/TC > 2,5 thuần CM và VLDL LDL, VLDL TC/TG < 2,5 Tăng lipid máu hỗn hợp IDL - Phân loại của EAS (Hiệp hội vữa xơ động mạch châu Âu) [18] luan an 8 Bảng 1. Các typ RLLPM theo EAS [18].
Typ A 5,2 < TC ≤ 6,5 mmol/l TG < 2,2mmol/l Typ B 6,5 < TC ≤ 7,8 mmol/l TG < 2,2mmol/l Typ C TC ≤ 5,2 mmol/l 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 mmol/l Typ D 5,2 < TC≤ 7,8 mmol/l 2,2 ≤ TG ≤ 5,5 mmol/l Typ E TC > 7,8 mmol/l TG > 5,5mmol/l Phân loại mức độ RLLPM theo Chương trình giáo dục Quốc gia về cholesterol của Mỹ (NCEP- National Cholesterol Education Program) (ATP III- Adult Treatment Panel III) là cách phân loại cho biết sự thay đổi các thành phần lipid máu gây VXĐM và có tác dụng bảo vệ chống VXĐM, đồng thời cho biết mức độ rối loạn của các thành phần trên. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATP III [19] Nồng độ Chỉ số Đánh giá mức độ rối loạn mg/dL mmol/L < 200 < 5,17 Bình thường TC 200-239 5,17-6,18 Giới hạn cao ≥ 240 ≥ 6,20 Cao < 100 < 2,58 Tối ưu 100-129 2,58-3,33 Gần tối ưu/Trên tối ưu LDL-cholesterol 130-159 3,36-4,11 Giới hạn cao 160-189 4,13-4,88 Cao ≥ 190 ≥ 4,91 Rất cao < 150 < 1,70 Bình thường 150-199 1,70-2,25 Giới hạn cao TG 200-499 2,26-5,64 Cao ≥ 500 ≥ 5,65 Rất cao < 40 < 1,03 Thấp HDL-cholesterol ≥ 60 ≥ 1,55 Cao 1. Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu luan an 9 Nguyên nhân gây RLLPM có thể là nguyên phát (do các bệnh về gen) hoặc thứ phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt hoặc một số bệnh lý). Các nguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm rối loạn lipid máu do nguyên nhân nguyên phát biểu hiện ra hoặc trở nên nặng nề hơn.
* Nguyên nhân nguyên phát: Gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít TG hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL. Những rối loạn nguyên phát là nguyên nhân hàng đầu gây rối loạn lipid máu ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành. Phân loại Fredrickson của tăng lipid máu nguyên phát [20],[21] Typ Rối loạn Nguyên nhân Tỷ lệ gặp Tăng LP Tăng TC máu gia đình Thiếu hụt LPL hoặc I hoặc tăng LP máu Rất hiếm CM ApoC2 bị biến đổi nguyên phát Tăng TC gia đình hoặc Thiếu hụt LDL IIa Ít gặp LDL tăng TC máu đa gen receptor Tăng lipid máu hỗn Giảm LDL receptor Thường LDL và IIb hợp gia đình và tăng ApoB gặp nhất VLDL Rối loạn β-lipoprotein Không tổng hợp III Hiếm gặp IDL máu gia đình ApoE2 Tăng sản xuất và Thường IV Tăng TG máu gia đình LDL giảm thải trừ VLDL gặp Tăng sản xuất VLDL V Tăng TG máu nội sinh Ít gặp VLDL và giảm LPL và CM * Nguyên nhân thứ phát: Đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện hoặc làm nặng hơn tình trạng rối loạn lipid máu ở người trưởng thành. Nguyên nhân thứ phát thường gặp nhất là lối sống tĩnh tại, ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hòa, cholesterol và mỡ động vật.
Những nguyên nhân thứ phát khác gồm đái tháo đường, uống nhiều rượu bia, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật nguyên phát, dùng các thuốc như thiazid, chẹn β giao cảm, estrogen, progestin và glucocorticoid [12]. Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch Rối loạn lipid máu là một trong những nguy cơ hàng đầu của các bệnh tim mạch. Mỗi năm có khoảng 17 triệu người chết vì các bệnh tim mạch, chiếm 31% các trường hợp tử vong trên toàn thế giới [1], với nguyên nhân chủ yếu liên quan đến vữa xơ động mạch. Vữa xơ động mạch là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid, phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và calci, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc [16].