Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. MÃN KINH, RỐI LOẠN NỘI TIẾT TRONG THỜI KỲ MÃN KINH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH 1. Khái niệm mãn kinh Phụ nữ ở lứa tuổi 40 đến 50, buồng trứng kém đáp ứng với kích thích của tuyến yên, dẫn đến tình trạng giảm chức năng buồng trứng, chu kỳ kinh nguyệt và sự phóng noãn dần trở nên không đều. Sau vài tháng đến vài năm các chu kỳ sinh dục ngừng, người phụ nữ hết kinh, không có hiện tượng phóng noãn, nồng độ các hormon sinh dục giảm đến mức hầu như bằng không.
Hiện tượng sinh lý này được gọi là mãn kinh[8], [58], [145]. Mãn kinh hay giai đoạn kết thúc vĩnh viễn của chu kỳ kinh và sinh sản là một quá trình sinh học tự nhiên không phải là một trạng thái bệnh lý. Thời kỳ này bắt đầu mở ra một giai đoạn mới trong cuộc đời của mọi người phụ nữ. Tuổi mãn kinh của phụ nữ trung bình ở tuổi 51.
Tuy nhiên, mãn kinh là một quá trình, có thể đã bắt đầu từ tuổi 40 hoặc sớm hơn tùy từng người và sự suy giảm bài tiết hormon sinh dục nữ cũng đã đo được từ khoảng tuổi 30[8],[27], [58],[145]. Chẩn đoán mãn kinh Mãn kinh được chẩn đoán chủ yếu trên lâm sàng, khi một phụ nữ từ trước vẫn có kinh đều mỗi tháng lại tự nhiên ngừng, không có kinh trong 12 chu kỳ liên tiếp[58],[145]. Khi một phụ nữ còn trẻ dưới 40 tuổi mất kinh liên tiếp 12 tháng, muốn chẩn đoán mãn kinh cần làm thêm các xét nghiệm định lượng nội tiết tố buồng trứng và tuyến yên, nếu FSH ≥ 40mUI/ml, estradiol < 50pg/ml thì có thể xem người phụ nữ đó đã mãn kinh[27], [58]. Các giai đoạn của mãn kinh Tiền mãn kinh Bắt dầu khá sớm, khi xuất hiện các triệu chứng đầu tiên của rối loạn quanh luan an 4 mãn kinh, thường vào khoảng 40 tuổi và kết thúc bởi chu kỳ kinh sinh lý cuối cùng[58],[145].
Quanh mãn kinh Quanh mãn kinh là khoảng thời gian từ lúc xuất hiện các triệu chứng đầu tiên của rối loạn mãn kinh cho đến 12 tháng sau của chu kỳ kinh sinh lý cuối cùng[27],[58]. Hậu mãn kinh Hậu mãn kinh được định nghĩa là thời kỳ diễn ra sau mãn kinh[58],[145]. Các loại mãn kinh Mãn kinh tự nhiên là xảy ra sau 12 tháng liên tục mất kinh mà không có nguyên nhân bệnh lý rõ ràng. Thời điểm bắt đầu mãn kinh chỉ được xác định bằng cách hồi cứu ít nhất một năm sau chu kỳ cuối[58],[145].
Mãn kinh nhân tạo là sự chấm dứt hành kinh do phẫu thuật cắt bỏ cả hai buồng trứng có thể kèm theo cắt tử cung hoặc mất chức năng buồng chứng do hóa trị hoặc xạ trị. Trong nghiên cứu này của chúng tôi chỉ đề cập đến những phụ nữ có mãn kinh tự nhiên[58]. Tuổi mãn kinh Tuổi mãn kinh của phụ nữ ở các châu lục tương đối khác nhau: ở Châu Âu tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ là 53 tuổi, ở Bắc Mỹ 51 tuổi, Mỹ Latin 53 tuổi, Châu Á 50 tuổi. Phụ nữ Châu Á có tuổi mãn kinh trung bình thấp hơn so với các châu lục khác từ 2-4 tuổi[113].
Tại Việt Nam, theo các tài liệu cổ điển, tuổi mãn kinh trung bình của phụ nữ là 45-50 tuổi. Theo tài liệu điều tra dân số ở Việt Nam, tuổi mãn kinh trung bình là 48,7 tuổi, xê dịch từ 47-52 tuổi. Có một điều người ta nhận thấy rất rõ là trong khi tuổi dậy thì sớm hơn so với trước ở tất cả các nước kể cả ở Việt Nam thì tuổi mãn kinh vẫn không thay đổi[1],[11],[27]. Mặc dù tuổi mãn kinh đã được lập trình sẵn theo di truyền cho từng người, nhưng cũng có một số yếu tố làm thay đổi tuổi mãn kinh: tình trạng kinh tế xã hội thấp có thể làm mãn kinh sớm hơn, suy dinh dưỡng và chế độ ăn chay trường thường đưa đến mãn kinh sớm, chỉ số khối cơ thể cao sẽ làm chậm mãn kinh, sinh luan an 5 nhiều con lại làm mãn kinh chậm hơn, hút thuốc lá làm tuổi mãn kinh sớm hơn 2-3 năm, sống trên vùng cao có thể mãn kinh sớm, người ta thấy phụ nữ các bộ tộc sống trên đỉnh Himalaya hay Andes mãn kinh sớm hơn 1-5 năm, phụ nữ đã bị cắt tử cung với hai buồng trứng được bảo tồn sẽ mãn kinh sớm hơn 3,7 năm so với tuổi mãn kinh trung bình.
Nói chung, đến 58 tuổi thì khoảng 97% phụ nữ đã bước qua tuổi mãn kinh[27],[58]. Rối loạn nội tiết trong thời kỳ mãn kinh 1. Sinh tổng hợp estradiol và testosterone Trong chu kỳ kinh nguyệt, sự sản xuất estradiol thay đổi một cách có chu kỳ, nồng độ estradiol huyết thanh cao nhất vào giữa chu kỳ kinh nguyệt và thấp nhất vào thời điểm trước hành kinh[8], [96]. Estradiol là một trong ba loại estrogen chính, ngoài ra còn có estron và estriol.
Cả ba loại này đều là các hợp chất steroid. Tác dụng của estrogen làm tăng nhẹ tốc độ chuyển hóa, tăng tổng hợp protein, tăng lắng đọng mỡ dưới da, giảm nồng độ cholesterol toàn phần, làm tăng nhẹ Na+ và nước. Và một loạt các tác dụng khác lên các cơ quan bộ phận trong cơ thể nữ giới để duy trì được các đặc tính sinh dục nữ[96],[98]. Ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, estradiol được tạo ra chủ yếu từ buồng trứng, ở giữa chu kỳ kinh nguyệt nồng độ estradiol khoảng 294 - 725pmol/l, ngoài ra estradiol được tạo ra từ nhiều vị trí khác nhau như từ các mô ngoại biên da và mô mỡ dưới da[96],[114].
Các mô này là nguồn tạo ra estradiol đặc biệt quan trọng ở phụ nữ tiền mãn kinh không rụng trứng và ở phụ nữ sau mãn kinh. Mặc dù mỗi một nguyên bào sợi da và mỡ chỉ tạo một lượng nhỏ estradiol nhưng lượng estradiol do các mô này tạo ra cũng chiếm một phần đáng kể trong tổng số estradiol lưu hành trong máu do tế bào mỡ và da chiếm một lượng lớn, đặc biệt ở phụ nữ béo phì. Testosterone ở phụ nữ độ tuổi sinh sản được tạo ra từ hai nguồn: do buồng trứng và chuyển tiền chất androstenedion thành testosterone ở mô ngoại biên. Dehydroepiandrosteron và dehydroepiandrosteron sulfat từ tuyến thượng thận và dehydroepiandrosteron từ buồng trứng góp phần gián tiếp vào sự tạo thành testosterone bằng cách chuyển thành androstenedion và sau đó thành testosterone.
luan an 6 Tốc độ chuyển androstenedion lưu hành thành testosterone ở các mô ngoài buồng trứng chỉ chiếm lượng nhỏ testosterone toàn thể[41], [96],[114], [150],. Trong giai đoạn sinh sản của phụ nữ, testosterone giúp cân bằng khối lượng cơ bắp và phân bố chất béo, duy trì khả năng sinh sản, giảm nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch, giảm nguy cơ mắc ung thư vú. Thay đổi nội tiết ở thời kỳ quanh mãn kinh và mãn kinh Thay đổi nội tiết quanh mãn kinh Khoảng thời gian quanh mãn kinh được chia làm 2 giai đoạn: sớm và muộn, tùy theo chu kỳ còn đều hay không. Các thay đổi lâm sàng có thể diễn ra hàng năm trời, trong khi đó, buồng trứng nhanh chóng cạn dần dự trữ, và estrogen trong huyết thanh giảm.
Buồng trứng thay đổi rất nhiều từ sơ sinh đến mãn kinh. Số lượng noãn sơ cấp cao nhất là của thai nhi, vào khoảng tuần lễ thứ 20 của thai kỳ (khoảng 6-7 triệu nang noãn nguyên thủy). Sau đó, số noãn giảm dần đến khi sinh, và đến tuổi dậy thì chỉ còn lại khoảng 300. Trong suốt thời kỳ sinh sản của người phụ nữ (khoảng 30 năm) chỉ còn khoảng 400 nang noãn phát triển tới chín và phóng noãn hàng tháng.
Đặc biệt từ năm 35 tuổi trở đi, số noãn giảm nhanh, đến lúc mãn kinh, chỉ còn khoảng 1000 noãn đang trong quá trình teo đi. Như vậy, từ nhiều năm trước mãn kinh đã có sự thay đổi, sự sinh sản khó khăn hơn vì dự trữ buồng trứng kém, chất lượng cũng không tốt dù cho người phụ nữ vẫn còn hành kinh đều mỗi tháng[27],[58]. Về nội tiết, từ những năm trên 35 tuổi, inhibin trong pha tăng trưởng nang noãn đã giảm, làm cho FSH tăng dần. Tổng hợp estrogen giảm muộn hơn, vào khoảng 6 tháng trước khi mãn kinh.
Androgen cũng giảm, nhưng chậm hơn. Tế bào hạt nang noãn còn tiết ra activin để kích thích thụ thể FSH hoạt động. FSH tăng thì activin cũng tăng, kích thích nang phát triển to hơn, nhưng chỉ là phần chứa dịch nang, còn noãn lại teo đi làm giảm chất lượng của các nang noãn còn lại. Tóm lại, những thay đổi về nội tiết quanh mãn kinh bao gồm: Inhibin giảm, FSH tăng, activin tăng, estrogen nhất là estradiol giảm (nguồn gốc từ tế bào hạt nang noãn), androgen giảm nhưng chậm hơn estrogen, nang noãn tại buồng trứng không phát triển[27],[45],[58].
luan an 7 Thay đổi nội tiết thời kỳ mãn kinh Vào thời điểm mãn kinh, ở buồng trứng số nang nguyên thủy còn rất ít. Việc đáp ứng của buồng trứng với sự kích thích của FSH và LH giảm đi dẫn đến sự thay đổi nội tiết lớn nhất ở giai đoạn mãn kinh là sự giảm nồng độ và tốc độ sản xuất estradiol[45], [96]. Nồng độ estradiol trong máu trung bình là 35pg/mL và hàm lượng estradiol trong huyết thanh có thể xuống thấp dưới 15pg/mL và hàm lượng estron còn khoảng 30mg/mL[58], [96]. Khoảng 90% phụ nữ, buồng trứng không còn tiết estradiol và estron trở thành chất estrogen tuần hoàn chính yếu.
Nguồn gốc estron đều từ quá trình thơm hóa androstenedion, chất này được bài tiết ra 95% từ tuyến thượng thận và 5% từ buồng trứng. Sau đó sự chuyển estron ở mô ngoại vi là nguồn gốc chính của estradiol trong thời kỳ mãn kinh. Tỷ lệ estradiol/estron ở tuổi sinh sản lớn hơn 1 sẽ bị đảo ngược lại ở giai đoạn mãn kinh. Ngoài sự biến đổi theo tuổi, thời gian mãn kinh, cơ địa, nồng độ estrogen còn phụ thuộc vào một số yếu tố khác.
Đó là sự tương quan giữa hoặt động thể lực và nồng độ estron. Ở phụ nữ có BMI cao thì nồng độ estradiol và estron cao hơn so với phụ nữ gầy, BMI thấp[13],[58]. Nồng độ androgen cũng thay đổi ở thời kỳ mãn kinh. Nồng độ testosterone giảm khoảng 20% và androstenedion giảm khoảng 50%[44].
Bên cạnh đó có một sự thay đổi rất lớn trong tỷ số hormone sinh dục nam/estrogen do sự giảm nồng độ estradiol và giảm nhẹ testosterone[58]. Buồng trứng sau mãn kinh tiết ra 2 steroid chính là androstenedion và testosterone. Tốc độ sản xuất androstenedion trung bình ở giai đoạn tiền mãn kinh là 3mg/ngày và giảm 1,5mg/ngày ở giai đoạn mãn kinh. Sự giảm sút này chủ yếu do sự giảm mạnh sản xuất androstenedion từ buồng trứng[27], [44], [58].
Ở giai đoạn mãn kinh, tuyến thượng thận chịu trách nhiệm chính trong việc sản xuất androstenedion.