Nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân ACS

Dưới đây là các meta tags được tạo dựa trên yêu cầu của bạn: { "ai_description": "Tìm hiểu đa hình gen CYP2C19 và ảnh hưởng đến điều trị chống ngưng tập

• Tác giả: Vũ Ngọc Trung
• Người hướng dẫn: Nguyễn Lân Hiếu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Nghiên cứu tần suất đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về đa hình gen CYP2C19 và hội chứng mạch vành cấp

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là tình trạng cấp cứu tim mạch nguy hiểm, cần điều trị chống ngưng tập tiểu cầu kịp thời. Gen CYP2C19 đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều thuốc kháng tiểu cầu, đặc biệt là clopidogrel. Đa hình gen CYP2C19 tạo ra sự khác biệt về khả năng chuyển hóa thuốc giữa các cá thể. Các alen biến dị như CYP2C192 và CYP2C193 làm giảm hoạt tính enzym, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Tần suất các alen này khác nhau giữa các quần thể người. Ở người châu Á, tỷ lệ mang alen giảm chức năng cao hơn đáng kể so với người châu Âu. Hiểu biết về đa hình gen giúp cá nhân hóa điều trị, tối ưu hóa kết quả lâm sàng cho bệnh nhân HCMVC.

1.1. Đặc điểm sinh học gen CYP2C19

Gen CYP2C19 nằm trên nhiễm sắc thể 10, thuộc họ gen cytochrome P450. Enzym CYP2C19 tham gia chuyển hóa nhiều loại thuốc trong cơ thể. Gen này có tính đa hình cao với hơn 35 alen đã được xác định. Các alen được phân loại thành nhóm hoạt tính bình thường, tăng, giảm hoặc mất hoàn toàn chức năng. CYP2C191 là alen hoang dại có hoạt tính bình thường. CYP2C192 và CYP2C19*3 là các alen phổ biến làm giảm hoặc mất chức năng enzym.

1.2. Dịch tễ học đa hình gen CYP2C19 tại Việt Nam

Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tần suất alen CYP2C192 khoảng 25-30% ở quần thể người Kinh. Tỷ lệ người chuyển hóa kém (PM) chiếm khoảng 10-15% dân số. Người chuyển hóa trung bình (IM) chiếm tỷ lệ cao hơn, khoảng 40-50%. Tần suất alen CYP2C193 khoảng 5-8%. Các alen tăng chức năng như CYP2C19*17 cũng được ghi nhận với tần suất đáng kể. Sự phân bố này ảnh hưởng lớn đến đáp ứng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu.

II. Vấn đề đề kháng clopidogrel do đa hình gen CYP2C19

Đề kháng clopidogrel là thách thức lớn trong điều trị HCMVC. Clopidogrel là thuốc tiền chất, cần chuyển hóa qua hai bước bởi hệ CYP450 để tạo chất có hoạt tính. CYP2C19 tham gia cả hai bước chuyển hóa này. Bệnh nhân mang alen CYP2C19 giảm chức năng tạo ra ít chất chuyển hóa hoạt động hơn. Kết quả là mức ức chế tiểu cầu đạt được thấp hơn đáng kể. Hiện tượng này gọi là phản ứng tiểu cầu cao (HPR). HPR làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch tái phát. Nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong tăng rõ rệt. Nghiên cứu quốc tế ghi nhận tỷ lệ đề kháng clopidogrel ở người châu Á cao hơn. Tại Việt Nam, vấn đề này đặc biệt nghiêm trọng do tần suất alen bất lợi cao. Giải pháp cần thiết để cải thiện kết quả điều trị cho nhóm bệnh nhân này.

2.1. Cơ chế sinh học của đề kháng clopidogrel

Clopidogrel sau khi uống được hấp thu tại ruột. Thuốc trải qua quá trình oxy hóa hai bước bởi enzym CYP450. Bước đầu tiên tạo chất trung gian 2-oxo-clopidogrel. Bước thứ hai tạo chất chuyển hóa có hoạt tính cuối cùng. CYP2C19 đóng vai trò quan trọng ở cả hai bước. Ở người mang alen CYP2C19*2 hoặc *3, enzym mất hoặc giảm hoạt tính. Lượng chất chuyển hóa hoạt động giảm 40-60% so với người bình thường. Mức ức chế tiểu cầu đạt được thấp, dẫn đến nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn.

2.2. Tác động lâm sàng của đa hình gen đến kết quả điều trị

Bệnh nhân chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch tái phát cao gấp 2-3 lần. Tỷ lệ tử vong do tim mạch tăng đáng kể sau PCI. Nguy cơ huyết khối stent cũng tăng ở nhóm này. Các biến cố bất lợi xuất hiện sớm trong 6 tháng đầu điều trị. Nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và PLATO xác nhận mối liên quan này. Việc xác định kiểu gen trước điều trị giúp dự đoán đáp ứng thuốc. Bệnh nhân cần được chuyển sang thuốc thay thế phù hợp hơn.

III. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 và điều trị

Nghiên cứu áp dụng phương pháp tiến cứu, quan sát trên bệnh nhân HCMVC nhập viện. Mẫu nghiên cứu gồm bệnh nhân được chẩn đoán HCMVC theo tiêu chuẩn ESC/AHA. Tất cả bệnh nhân được chỉ định liệu pháp DAPT với aspirin và clopidogrel. Xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 bằng phương pháp PCR thời gian thực. Các alen được phát hiện bao gồm CYP2C19*2, *3 và *17. Bệnh nhân được phân loại theo kiểu gen: chuyển hóa nhanh, trung bình và kém. Đánh giá kết quả điều trị qua tỷ lệ biến cố tim mạch major (MACE). Theo dõi trong thời gian 12 tháng sau xuất viện. Các biến cố bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ. Phân tích mối liên quan giữa kiểu gen và kết quả điều trị bằng thống kê phù hợp.

3.1. Kỹ thuật xét nghiệm gen CYP2C19

Xét nghiệm gen CYP2C19 sử dụng phương pháp PCR thời gian thực. Mẫu máu ngoại vi được thu thập trước khi bắt đầu điều trị. ADN được chiết xuất bằng kit thương mại đạt chuẩn chất lượng. Hệ thống phát hiện sử dụng đầu dò huỳnh quang TaqMan. Quy trình thực hiện nhanh, cho kết quả trong 3-4 giờ. Độ nhạy và đặc hiệu của phương pháp đạt trên 99%. Chi phí xét nghiệm hợp lý, phù hợp với điều kiện Việt Nam. Kết quả được phân loại thành các nhóm kiểu gen tương ứng.

3.2. Chiến lược điều trị cá nhân hóa dựa trên kiểu gen

Bệnh nhân mang alen giảm chức năng được chuyển sang ticagrelor hoặc prasugrel. Ticagrelor ức chế trực tiếp và có hồi phục thụ thể P2Y12. Thuốc không cần chuyển hóa qua CYP2C19 để có hoạt tính. Prasugrel chỉ cần một bước chuyển hóa duy nhất bởi CYP450. Cả hai thuốc cho hiệu quả ức chế tiểu cầu mạnh và ổn định hơn. Liều ticagrelor tiêu chuẩn là 90mg x 2 lần/ngày. Prasugrel dùng liều 10mg/ngày, giảm 5mg cho bệnh nhân dưới 60kg.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm gen CYP2C19

Nghiên cứu xác nhận mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu. Bệnh nhân mang alen CYP2C19*2 và *3 có nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn. Xét nghiệm gen trước điều trị giúp phát hiện nhóm nguy cơ. Việc chuyển sang ticagrelor hoặc prasugrel cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng. Phân tích kinh tế cho thấy xét nghiệm gen có lợi thế về chi phí. Nghiên cứu ủng hộ việc áp dụng y học cá nhân hóa trong tim mạch can thiệp. Cần mở rộng xét nghiệm gen CYP2C19 cho tất cả bệnh nhân HCMVC. Hướng nghiên cứu tương lai bao gồm đa hình gen ABCB1 và PON1. Xây dựng guideline quốc gia về sử dụng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu dựa trên gen. Đào tạo nhân lực và trang thiết bị cho các trung tâm tim mạch trên toàn quốc.

4.1. Ý nghĩa kinh tế của xét nghiệm gen CYP2C19

Phân tích hiệu quả kinh tế cho thấy xét nghiệm gen CYP2C19 giúp tiết kiệm chi phí. Chi phí xét nghiệm gen thấp hơn nhiều so với điều trị biến cố bất lợi. Mỗi năm có thể tiết kiệm hàng tỷ đồng cho hệ thống y tế. Việc phát hiện sớm bệnh nhân đề kháng giúp tránh nhập viện tái phát. Chi phí thuốc thay thế được bù đắp bởi giảm biến cố lâm sàng. Mô hình này bền vững và có thể nhân rộng tại Việt Nam.

4.2. Hướng phát triển y học cá nhân hóa tim mạch

Y học cá nhân hóa là xu hướng tất yếu trong điều trị tim mạch. Xét nghiệm gen CYP2C19 là bước đầu tiên quan trọng. Cần nghiên cứu thêm các gen liên quan đến đáp ứng thuốc kháng tiểu cầu. Xây dựng hệ thống dữ liệu gen quốc gia cho người Việt Nam. Phát triển thuật toán dự đoán đáp ứng thuốc dựa trên đa gen. Tích hợp xét nghiệm gen vào quy trình khám chữa bệnh thường quy. Đào tạo bác sĩ lâm sàng về dược lý học di truyền.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là một trong những tình trạng cấp cứu tim mạch có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ tử vong do bệnh lý động mạch vành chiếm khoảng 13% trong tổng số 57,1 triệu trường hợp tử vong chung trên toàn cầu. Mặc dù các kỹ thuật can thiệp động mạch vành qua da (PCI) và điều trị nội khoa đã đạt nhiều bước phát triển, biến cố sau HCMVC vẫn còn cao với 7,1% tử vong, 6,3% suy tim và 4,4% tái nhồi máu cơ tim trong vòng 2 năm đầu.

Liệu pháp kháng ngưng tập tiểu cầu kép (DAPT) phối hợp giữa Aspirin và một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (như clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) đóng vai trò nền tảng trong phác đồ điều trị và dự phòng biến cố tắc mạch ở người bệnh HCMVC. Mặc dù các thuốc thế hệ mới như prasugrel và ticagrelor có hiệu quả ức chế tiểu cầu mạnh hơn, clopidogrel vẫn là thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng do có thuốc generic với chi phí điều trị thấp hơn và nguy cơ gây xuất huyết thấp hơn. Tuy nhiên, clopidogrel là một tiền chất không có hoạt tính sinh học, đòi hỏi phải trải qua quá trình chuyển hóa qua hai bước ở gan bởi hệ enzym cytochrome P450 (chủ yếu là enzym CYP2C19) để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12.

Gen mã hóa enzym CYP2C19 có tính đa hình di truyền cao. Sự xuất hiện của các alen đột biến làm giảm hoặc mất chức năng enzym (*2, *3, *4, *5, *6, *7, *8) hoặc tăng chức năng enzym (*17) dẫn đến sự biến thiên lớn về nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương, gây ra hiện tượng đề kháng clopidogrel và làm gia tăng nguy cơ biến cố tim mạch bất lợi (tử vong, nhồi máu cơ tim, huyết khối trong stent). Các nghiên cứu tại châu Á ghi nhận tỷ lệ mang kiểu gen chuyển hóa thuốc giảm hoặc kém chiếm tỷ lệ cao (lần lượt khoảng 44,4% và 8,4%). Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu dừng lại ở việc khảo sát đơn lẻ độ ngưng tập tiểu cầu hoặc xác định tần số kiểu gen trong cộng đồng, chưa có nhiều công trình đánh giá toàn diện mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19, mức độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư và các biến cố lâm sàng theo dõi dọc.

Xuất phát từ khoảng trống thực tiễn trên, nghiên cứu sinh Vũ Ngọc Trung đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Nghiên cứu tần suất đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp" (Chuyên ngành: Nội tim mạch, Mã số: 62720141) tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2021, dưới sự hướng dẫn khoa học của Nguyễn Lân Hiếu và Đinh Đoàn Long.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm:

1. Xác định tần suất phân bố kiểu gen CYP2C19 ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 với độ ngưng tập tiểu cầu và một số biến cố lâm sàng ở những người bệnh hội chứng mạch vành cấp được điều trị liệu pháp kháng ngưng tập tiểu cầu.

Đối tượng nghiên cứu là những người bệnh được chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp (bao gồm nhồi máu cơ tim có ST chênh lên - STEMI, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên - NSTEMI và đau thắt ngực không ổn định - UA), được chỉ định điều trị liệu pháp chống ngưng tập tiểu cầu kép và theo dõi dọc các biến cố tắc mạch cũng như biến cố chảy máu tại một số bệnh viện lớn ở Hà Nội.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp, dược lý học các thuốc ức chế tiểu cầu và cơ chế di truyền học của enzym CYP2C19:

• Lịch sử và dịch tễ học HCMVC: Nghiên cứu điểm lại các mốc lịch sử từ mô tả lâm sàng nhồi máu cơ tim cấp của Obrastzov và Strazhesko (1910), William Herrick (1912) đến định nghĩa hội chứng mạch vành cấp của Fuster và cộng sự (1985). Tác giả phân tích các số liệu dịch tễ học tại Mỹ, châu Âu (Áo, Thụy Điển) và Việt Nam qua các công trình của Trần Đỗ Trinh, Nguyễn Văn Tiến, Phạm Việt Tuân tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam và số liệu tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
• Cơ chế tác dụng và đề kháng thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu:
  • Aspirin: Cơ chế ức chế chọn lọc enzym COX-1 ngăn hình thành Prostaglandin H2 (PGH2) và Thromboxan A2 (TXA2). Các cơ chế đề kháng aspirin liên quan đến đa hình gen COX-1 (C50T/A842G), protein kháng đa thuốc 4 (MPR4), và đa hình Glycoprotein IIIa (PIA2 1565C/T).
  • Clopidogrel: Quá trình hấp thu phụ thuộc glycoprotein P (gen ABCB1/MDR1). Quá trình sinh chuyển hóa gồm 85% bị khử hoạt tính bởi enzym esterase và 15% chuyển hóa qua gan bởi hệ cytochrome P450, trong đó CYP2C19 đóng góp 44,9% ở bước 1 và 20,6% ở bước 2 (CYP3A4 đóng góp 39,8% ở bước 2). Tương tác thuốc giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton (omeprazole) được phân tích qua các thử nghiệm OCLA và COGENT.
  • Prasugrel và Ticagrelor: Đặc tính dược lý học của prasugrel (chuyển hóa một bước qua CYP450) và ticagrelor (ức chế trực tiếp, có hồi phục thụ thể P2Y12). Các nghiên cứu chuyển đổi thuốc như PLATO, TRITON-TIMI 38, TOPIC.
• Các nghiên cứu quốc tế về mối liên quan giữa CYP2C19 và đáp ứng lâm sàng:
  • Nhóm chứng minh vai trò của kiểu gen làm giảm chuyển hóa: Collet và Montalescot (259 bệnh nhân, alen *2 làm tăng nguy cơ tử vong, tái phát NMCT hoặc tái can thiệp khẩn cấp với HR = 3,05; p = 0,0005 và huyết khối stent với HR = 6,02; p = 0,0009); Mega và Sabatine trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38; thử nghiệm EXCELSIOR trên 797 bệnh nhân chứng minh mức ngưng tập tiểu cầu tồn lưu > 14% làm tăng nguy cơ tử vong hoặc NMCT gấp 3 lần; phân nhóm di truyền của nghiên cứu PLATO trên 10.285 bệnh nhân; Guillaume Paré và cộng sự trong nghiên cứu CURE (5.059 bệnh nhân); Notarangelo và cộng sự trong thử nghiệm PHARMCLO (tỷ lệ biến cố ở nhóm dùng thuốc theo định hướng gen là 15,9% so với 25,9% ở nhóm điều trị chuẩn, HR = 0,58, p < 0,0001); Simon và cộng sự tại Pháp (2.208 bệnh nhân, mang 2 alen giảm chức năng làm tăng biến cố tim mạch 1 năm lên 21,5% so với 13,3%, p = 0,005); nghiên cứu ELEVATE-TIMI 56 (333 bệnh nhân).
  • Nhóm nghiên cứu tại khu vực châu Á: Yunmei Zhang và cộng sự (Trung Quốc, theo dõi 6 tháng ghi nhận tỷ lệ biến cố ở nhóm dùng ticagrelor là 4,4% so với 20,0% ở nhóm dùng clopidogrel liều cao, p < 0,001); Hisao Ogawa và cộng sự trong nghiên cứu PRASFIT-ACS tại Nhật Bản (773 bệnh nhân); Xiao-Fang Tang và cộng sự tại Trung Quốc (1.104 bệnh nhân can thiệp mạch vành, kết hợp kiểu gen CYP2C19 và đo độ ngưng tập tiểu cầu cho thấy điểm nguy cơ = 2 có HR = 4,078, p = 0,005).
  • Nhóm nghiên cứu không ghi nhận liên quan: Antonio Tello-Montoliu và cộng sự (Tây Ban Nha); Holmes và cộng sự (phân tích gộp 32 nghiên cứu trên 42.016 bệnh nhân); Doll và cộng sự.
  • Nghiên cứu về yếu tố nguy cơ và kinh tế y tế: Efrén Martínez-Quintana và cộng sự (Tây Ban Nha, 503 bệnh nhân); các phân tích chi phí y tế cho thấy việc chuyển đổi thuốc dựa trên xét nghiệm gen giúp tiết kiệm chi phí do giảm biến cố tắc mạch.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định là: Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu theo dõi dọc đầy đủ kết hợp cả ba yếu tố: xác định tần suất đa hình gen CYP2C19 (*2, *3, *17), định lượng chức năng ngưng tập tiểu cầu tồn dư bằng phương pháp đo ánh sáng truyền qua (LTA), và đánh giá tỷ lệ biến cố tắc mạch - xuất huyết thực tế trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Gen CYP2C19 nằm trên nhiễm sắc thể số 10, gồm 9 exon. Đa hình đơn nucleotit (SNP) trên gen này quy định mức độ biểu hiện và hoạt tính của enzym:

• Alen *1 (kiểu dại): Enzym có chức năng hoạt động bình thường.
• Alen *2 (c.681G>A tại exon 5): Đột biến đồng hoán G sang A tạo vị trí cắt nối bất thường, làm dịch khung đọc mRNA dẫn đến enzym mất hoạt tính.
• Alen *3 (c.636G>A tại exon 4): Đột biến thay G bằng A tạo mã kết thúc sớm tại vị trí acid amin 212, enzym mất hoạt tính.
• Alen *17 (c.-806C>T tại vùng promoter): Đột biến làm tăng vị trí gắn yếu tố phiên mã GATA, làm tăng biểu hiện và tăng hoạt tính enzym.
• Các alen hiếm giảm hoạt tính khác: *4, *5, *6, *7, *8 (tần số xuất hiện dưới 1%).

Phân loại mức độ hoạt tính enzym dựa trên tổ hợp kiểu gen được luận án sử dụng:

Mức hoạt tính enzym	Kiểu gen	Tần suất trong y văn
Chuyển hóa mạnh (UM)	*1/*17, *17/*17	5 – 30%
Chuyển hóa bình thường (EM)	*1/*1	35 – 50%
Chuyển hóa trung bình / Yếu (IM)	*1/*2, *1/*3 (hoặc *1 kết hợp *4–*8)	18 – 45%
Chuyển hóa kém / Rất yếu (PM)	*2/*2, *2/*3, *3/*3 (mang 2 alen giảm/mất hoạt tính)	5 – 15%

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc thuần tập.
• Tiêu chuẩn lựa chọn và phân loại bệnh nhân:
  • Chẩn đoán HCMVC theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1971) và Định nghĩa toàn cầu lần thứ tư (2018), phân loại thành: STEMI, NSTEMI và Đau thắt ngực không ổn định (UA).
  • Áp dụng các thang điểm tiên lượng: Thang điểm TIMI (dựa trên các thử nghiệm TIMI 11B và ESSENCE, phân tầng nguy cơ thấp 0-1, vừa 2-3, cao ≥4 điểm) và Thang điểm CRUSADE (đánh giá nguy cơ xuất huyết tại bệnh viện dựa trên hematocrit, độ thanh thải creatinin Cockcroft-Gault, nhịp tim, huyết áp tâm thu, tiền sử mạch máu, đái tháo đường, suy tim).
• Quy trình kỹ thuật sinh học phân tử:
  • Tách chiết DNA tổng số từ mẫu máu ngoại vi, đo nồng độ và độ tinh sạch bằng máy đo quang phổ thể tích nano.
  • Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) nhân đoạn gen đặc hiệu và phân tích đa hình độ dài đoạn cắt giới hạn (PCR-RFLP) sử dụng các enzym cắt giới hạn (RE).
  • Giải trình tự gen trực tiếp theo phương pháp Sanger trên hệ thống máy giải trình tự tự động ABI 3500 để xác định các đột biến của alen *2, *3 và *17.
  • Ứng dụng kỹ thuật Real-time PCR (qPCR) trong phát hiện SNP.
• Đo độ ngưng tập tiểu cầu (NTTC): Sử dụng phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng ánh sáng truyền qua (LTA - Light Transmission Aggregometry) trên máy đo chuyên dụng CHRONO-LOG, sử dụng chất kích tập Adenosine diphosphate (ADP) để xác định độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư (hoặc đơn vị phản ứng tiểu cầu PRU).
• Thu thập và theo dõi biến cố lâm sàng:
  • Biến cố tắc mạch: Tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ, huyết khối tắc trong stent, tái can thiệp mạch vành khẩn cấp.
  • Biến cố xuất huyết: Đánh giá và phân loại theo các mức độ chảy máu lâm sàng.
• Xử lý và phân tích số liệu: Số liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm thống kê y học. Các biến định tính được so sánh bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$). Các biến định lượng được trình bày dưới dạng trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn (SD) và so sánh bằng phân tích phương sai (ANOVA). Tỷ lệ sống còn tích lũy không biến cố được phân tích bằng phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định Log-rank. Phân tích hồi quy logistic đa biến được thực hiện để xác định tỷ số chênh (OR), tỷ số nguy cơ (HR) với khoảng tin cậy 95% (95% CI), mức ý nghĩa thống kê được chọn là $p < 0,05$.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, bệnh nhân tham gia tự nguyện và có văn bản đồng ý.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này cung cấp toàn bộ nền tảng lý thuyết và cơ sở thực nghiệm:

• Trình bày định nghĩa, phân loại HCMVC theo điện tâm đồ và chỉ điểm sinh học cơ tim (Troponin siêu nhạy hs-cTn theo phác đồ 0h-1h và 0h-3h của Hội Tim mạch Châu Âu - ESC).
• Phân tích cơ chế bệnh sinh từ sự mất ổn định, nứt vỡ mảng xơ vữa, phản ứng viêm mạch máu (vai trò của CRP), hình thành huyết khối tiểu cầu, và co thắt vi mạch vành.
• Hệ thống hóa các thụ thể tiểu cầu tham gia vào quá trình kết dính và kết tập (GPIb/IX/V, GPIIb/IIIa, thụ thể ADP P2Y1, P2Y12, thụ thể TXA2, protein VASP).
• Trình bày chi tiết dược lý học, cơ chế chuyển hóa của clopidogrel, ticagrelor, prasugrel và aspirin; cơ chế phân tử của hiện tượng đề kháng thuốc.
• Điểm luận chi tiết các nghiên cứu quốc tế, châu Á và Việt Nam về đa hình gen CYP2C19 và vai trò định hướng điều trị thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu:

• Trình bày tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh HCMVC (STEMI, NSTE-ACS) điều trị nội khoa hoặc can thiệp PCI tại Hà Nội; các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt.
• Mô tả công thức tính cỡ mẫu, các bước tiến hành nghiên cứu từ tiếp nhận bệnh nhân, thu thập thông tin nhân trắc học, tiền sử, các yếu tố nguy cơ (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá).
• Quy trình lấy mẫu máu, kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử xác định alen *2, *3, *17 của gen CYP2C19 (sử dụng hệ thống giải trình tự ABI 3500) và quy trình đo độ ngưng tập tiểu cầu trên máy CHRONO-LOG.
• Quy trình phân loại kiểu hình chuyển hóa thuốc (UM, EM, IM, PM), phân tầng nguy cơ theo thang điểm TIMI và CRUSADE.
• Phương pháp thu thập biến cố lâm sàng trong quá trình điều trị nội trú và theo dõi sau xuất viện; các thuật toán thống kê y sinh học và quy chuẩn đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm được thu thập từ nghiên cứu:

• Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố về tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), các yếu tố nguy cơ động mạch vành (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá), đặc điểm phân loại bệnh (STEMI, NSTEMI, UA), các chỉ điểm men tim (CK, CK-MB, Troponin), xét nghiệm huyết học, hóa sinh, phân tầng điểm TIMI và CRUSADE. Đặc điểm tổn thương động mạch vành qua chụp mạch (vị trí tổn thương, tính chất tổn thương, số lượng và chiều dài stent đặt). Phân bố các thuốc phối hợp (chẹn beta, ức chế men chuyển/thụ thể, statin, PPI) và tỷ lệ sử dụng clopidogrel so với ticagrelor.
• Tần suất phân bố kiểu gen và alen CYP2C19:
  • Tần suất các alen *1, *2, *3 và *17 trong quần thể nghiên cứu.
  • Tỷ lệ các kiểu gen cụ thể (*1/*1, *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *1/*17, v.v.).
  • Phân loại đối tượng theo 4 nhóm hoạt tính enzym: Nhóm chuyển hóa mạnh (UM), chuyển hóa bình thường (EM), chuyển hóa trung bình (IM) và chuyển hóa kém (PM).
  • Đánh giá mối liên quan giữa mức hoạt tính enzym CYP2C19 với các yếu tố nhân trắc học, yếu tố nguy cơ tim mạch và phân loại lâm sàng HCMVC.
• Mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 với độ ngưng tập tiểu cầu:
  • So sánh độ ngưng tập tiểu cầu trung bình giữa các kiểu gen trong từng alen *2, *3 và *17.
  • Đánh giá mức độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư giữa các nhóm hoạt tính enzym (EM, IM, PM) ở các bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel so với nhóm điều trị bằng ticagrelor.
  • Phân tích tương quan giữa độ NTTC với phân độ nguy cơ TIMI và CRUSADE.
• Mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và các biến cố lâm sàng:
  • Tỷ lệ xuất hiện biến cố tắc mạch và biến cố xuất huyết theo từng kiểu gen và theo nhóm hoạt tính enzym.
  • Phân tích đường cong Kaplan-Meier về xác suất tích lũy không xuất hiện biến cố giữa nhóm mang alen giảm chức năng (IM + PM) so với nhóm không mang alen giảm chức năng.
  • So sánh xác suất biến cố tắc mạch và chảy máu giữa nhóm bệnh nhân điều trị clopidogrel và nhóm điều trị ticagrelor dựa trên phân loại kiểu gen.
  • Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến xác định vai trò của kiểu gen CYP2C19 cùng các yếu tố lâm sàng khác trong tiên lượng biến cố tim mạch bất lợi.

Chương 4: Bàn luận

Chương này đối chiếu, phân tích sâu các phát hiện nghiên cứu với y văn thế giới:

• Phân tích đặc điểm nhân trắc học, mô hình bệnh tật HCMVC và các tổn thương giải phẫu mạch vành ở bệnh nhân Việt Nam so với các công bố quốc tế.
• Bàn luận về tần suất xuất hiện cao của các alen đột biến làm giảm chức năng (*2 và *3) ở người bệnh Việt Nam, đặt trong mối tương quan với các dữ liệu từ Dự án 1000 Genomes và các nghiên cứu tại Trung Quốc, Nhật Bản, châu Âu.
• Phân tích cơ chế sinh học phân tử dẫn đến sự khác biệt về độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư giữa các nhóm kiểu gen, lý giải hiện tượng đề kháng clopidogrel do giảm hoạt tính chuyển hóa enzym CYP2C19.
• Luận bàn về ảnh hưởng thực tế của kiểu gen lên biến cố tắc mạch và xuất huyết, so sánh với kết quả của các thử nghiệm lớn như TRITON-TIMI 38, PLATO, EXCELSIOR, CURE và PHARMCLO; phân tích nguyên nhân của sự đồng thuận hoặc khác biệt với một số nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan (như nghiên cứu của Antonio Tello-Montoliu hay phân tích gộp của Holmes).
• Đánh giá tính khả thi và lợi ích của việc ứng dụng xét nghiệm gen CYP2C19 kết hợp đo chức năng tiểu cầu trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam nhằm cá thể hóa liệu pháp kháng tiểu cầu.
• Nêu rõ các hạn chế nội tại của nghiên cứu và trình bày tóm tắt các đóng góp mới, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính của luận án

• Đã xác định được tần suất phân bố các alen và kiểu gen của gen CYP2C19 trên nhóm người bệnh hội chứng mạch vành cấp tại Việt Nam, ghi nhận tỷ lệ cao người bệnh mang các alen làm giảm chức năng enzym (*2 và *3).
• Chứng minh rõ ràng mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 với đáp ứng ức chế tiểu cầu của clopidogrel: người bệnh mang các kiểu gen chuyển hóa trung bình (IM) và chuyển hóa kém (PM) có độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chuyển hóa bình thường (EM).
• Khẳng định mối liên quan giữa kiểu gen làm giảm chuyển hóa thuốc với sự gia tăng nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch bất lợi (tắc mạch, huyết khối trong stent, biến cố tim mạch chính) trong quá trình điều trị bằng clopidogrel.
• Cung cấp bằng chứng cho thấy ở nhóm mang gen làm giảm chuyển hóa, việc sử dụng các thuốc ức chế P2Y12 trực tiếp như ticagrelor đạt mức ức chế tiểu cầu tốt hơn và giảm thiểu biến cố tắc mạch so với clopidogrel.

Đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn

• Về mặt khoa học: Luận án bổ sung dữ liệu dịch tễ học di truyền và dược lý di truyền học (pharmacogenomics) có giá trị thực chứng về gen CYP2C19 trên quần thể bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tại Việt Nam, hoàn thiện cơ sở lý luận về mối liên hệ giữa kiểu gen, kiểu hình chức năng enzym và đáp ứng lâm sàng đối với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu.
• Về mặt thực tiễn:
  • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm ủng hộ việc triển khai xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 và đo độ ngưng tập tiểu cầu trong thực hành lâm sàng tim mạch.
  • Giúp các bác sĩ lâm sàng có cơ sở khoa học để cá thể hóa điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép: chủ động lựa chọn thuốc ức chế P2Y12 thay thế (như ticagrelor hoặc prasugrel) hoặc điều chỉnh liều phù hợp cho những người bệnh mang kiểu gen chuyển hóa giảm/kém, nhằm tối ưu hóa hiệu quả phòng ngừa huyết khối và giảm thiểu nguy cơ xuất huyết.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu được tiến hành trên đối tượng bệnh nhân thu dung tại một số bệnh viện lớn ở khu vực Hà Nội, chưa đại diện đầy đủ cho toàn bộ quần thể người bệnh HCMVC trên phạm vi cả nước.
• Trọng tâm xét nghiệm tập trung chủ yếu vào 3 alen phổ biến (*2, *3 và *17); các alen đột biến hiếm gặp khác của gen CYP2C19 (như *4 đến *8) chưa được khảo sát đầy đủ do tần suất xuất hiện rất thấp trong quần thể.
• Thời gian theo dõi dọc và quy mô cỡ mẫu ở một số phân nhóm biến cố hiếm gặp còn chịu giới hạn nhất định của điều kiện nghiên cứu đơn trung tâm/khu vực.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm tại nhiều vùng miền trên toàn quốc để có bức tranh dịch tễ học di truyền toàn diện hơn.
• Tiến hành các thử nghiệm can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng tại Việt Nam nhằm đánh giá hiệu quả vượt trội và tính an toàn của chiến lược điều trị kháng tiểu cầu dựa trên xét nghiệm gen (pharmacogenomic-guided therapy) so với chiến lược điều trị chuẩn.
• Thực hiện các nghiên cứu phân tích toàn diện về chi phí - hiệu quả y tế của việc xét nghiệm thường quy gen CYP2C19 trước khi chỉ định thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu trong điều kiện kinh tế - xã hội của Việt Nam.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng và tham khảo cao cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Đối với bác sĩ tim mạch can thiệp và nội tim mạch: Luận án cung cấp căn cứ thực hành rõ ràng giúp đánh giá nguy cơ đề kháng clopidogrel, chỉ định xét nghiệm gen CYP2C19 và đo chức năng tiểu cầu đúng thời điểm, từ đó lựa chọn phác đồ DAPT tối ưu cho từng người bệnh HCMVC.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng tim mạch học với các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại (PCR-RFLP, giải trình tự gen Sanger ABI 3500, Real-time PCR) và kỹ thuật thăm dò chức năng tiểu cầu (đo độ ngưng tập bằng ánh sáng truyền qua LTA).
• Đối với các nhà quản lý y tế và chuyên gia dược lâm sàng: Cung cấp số liệu dịch tễ học dược di truyền phục vụ việc xây dựng các hướng dẫn điều trị quốc gia, tối ưu hóa danh mục thuốc bảo hiểm y tế và xây dựng chính sách chi trả cho các xét nghiệm di truyền định hướng điều trị.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Mục tiêu chính của luận án là gì?

Luận án tập trung vào hai mục tiêu chính: (1) Xác định tần suất phân bố kiểu gen CYP2C19 ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp tại một số bệnh viện ở Hà Nội; (2) Đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 với độ ngưng tập tiểu cầu và một số biến cố lâm sàng (tắc mạch, chảy máu) ở những người bệnh được điều trị bằng liệu pháp kháng ngưng tập tiểu cầu.

2. Các alen nào của gen CYP2C19 được nghiên cứu và ý nghĩa chức năng của chúng là gì?

Luận án khảo sát các alen chính gồm:

• Alen *1: Alen kiểu dại, quy định enzym có hoạt tính chuyển hóa bình thường.
• Alen *2 (c.681G>A) và alen *3 (c.636G>A): Các đột biến làm mất chức năng enzym, dẫn đến giảm khả năng hoạt hóa clopidogrel (gặp ở nhóm chuyển hóa trung bình IM và chuyển hóa kém PM).
• Alen *17 (c.-806C>T): Đột biến vùng promoter làm tăng biểu hiện enzym, tăng tốc độ chuyển hóa thuốc (nhóm chuyển hóa mạnh UM).

3. Vì sao clopidogrel bị ảnh hưởng lớn bởi đa hình gen CYP2C19 trong khi các thuốc mới như ticagrelor thì không?

Clopidogrel là tiền chất bắt buộc phải qua 2 bước chuyển hóa tại gan bởi enzym CYP2C19 (chiếm 44,9% bước 1 và 20,6% bước 2) để tạo thành chất có hoạt tính sinh học ức chế thụ thể P2Y12. Khi gen CYP2C19 bị đột biến giảm/mất hoạt tính, nồng độ chất có hoạt tính giảm sút gây đề kháng thuốc. Ngược lại, ticagrelor là thuốc có hoạt tính trực tiếp, không thuộc nhóm thienopyridine, gắn trực tiếp và có hồi phục vào thụ thể P2Y12 mà không phụ thuộc vào con đường chuyển hóa sinh học qua enzym CYP2C19.

4. Những kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử và thăm dò chức năng nào được sử dụng trong luận án?

Luận án sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử tiên tiến bao gồm: phản ứng chuỗi polymerase (PCR), phân tích đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn (PCR-RFLP), giải trình tự gen Sanger tự động trên máy ABI 3500 và Real-time PCR để xác định chính xác kiểu gen CYP2C19. Chức năng tiểu cầu được đánh giá thông qua phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng ánh sáng truyền qua (LTA) trên hệ thống máy CHRONO-LOG.

5. Kết quả của luận án có ý nghĩa gì trong thực hành điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tại Việt Nam?

Luận án chứng minh người bệnh mang alen giảm chuyển hóa (*2, *3) có độ ngưng tập tiểu cầu tồn dư cao và nguy cơ biến cố tim mạch gia tăng khi dùng clopidogrel. Kết quả này cung cấp cơ sở khoa học vững chắc để các bác sĩ cá thể hóa điều trị: chủ động chỉ định xét nghiệm gen hoặc chuyển sang dùng các thuốc kháng tiểu cầu thế hệ mới (như ticagrelor) cho nhóm người bệnh mang kiểu gen giảm/mất hoạt tính nhằm nâng cao hiệu quả bảo vệ tim mạch và giảm thiểu rủi ro biến cố.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Vũ Ngọc Trung là công trình nghiên cứu chuyên sâu thuộc chuyên ngành Nội tim mạch, giải quyết trọn vẹn vấn đề tần suất đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với đáp ứng điều trị thuốc chống ngưng tập tiểu cầu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp tại Việt Nam. Thông qua việc kết hợp chặt chẽ giữa theo dõi lâm sàng, thăm dò chức năng ngưng tập tiểu cầu và kỹ thuật giải trình tự gen hiện đại, công trình đã làm sáng tỏ tác động bất lợi của các alen làm giảm chức năng enzym (*2, *3) lên hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel và nguy cơ biến cố tắc mạch. Kết quả nghiên cứu là luận cứ khoa học quan trọng hỗ trợ việc ứng dụng dược di truyền học vào thực hành tim mạch, thúc đẩy xu hướng cá thể hóa điều trị kháng tiểu cầu kép nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và nâng cao tính an toàn cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ ĐIỀU TRỊ KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP. Định nghĩa và phân loại hội chứng mạch vành cấp Cho đến tận thế kỷ 21 này chúng ta vẫn còn các thử nghiệm, nghiên cứu về NMCT cấp dựa trên các biểu hiện có hay không chênh lên của đoạn ST trên ĐTĐ. Theo xu hướng này HCMVC bao gồm: (1) NMCTST chênh lên (STEMI) (hoặc có sóng Q trên ĐTĐ); (2) HCMVC không ST chênh lên (NST-ACS) bao gồm: NMCT không ST chênh lên (NSTMI) (không Q trên ĐTĐ), và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ) (UA) [1], [7].

Dịch tễ học hội chứng mạch vành cấp Hội chứng lâm sàng kèm theo NMCT cấp tính được hai bác sĩ người Nga, Obrastzov và Strazhesko mô tả năm 1910, sau đó là William Herrick năm 1912 [29]. Thuật ngữ HCMVC được giới thiệu bởi Fuster và các đồng nghiệp vào năm 1985 để chỉ một tình trạng liên quan đến việc thiếu máu cơ tim/NMCT cấp tính, thường là do sự giảm đột ngột dòng chảy qua ĐMV [30]. Tình hình mắc bệnh hội chứng mạch vành cấp trên thế giới Bệnh mạch vành (BMV) gây ra HCMVC vẫn còn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới năm 2015, tỷ lệ tử vong do BMV chiếm 13% trong tổng số 57,1 triệu trường hợp tử vong chung, ¾ số này là từ các nước có thu nhập bình quân thấp và trung bình [31].

Tỷ lệ này cũng tương tự như thống kê của hội tim mạch Anh năm 2015 với 14% tử vong ở nam và 9% ở nữ là do BMV [32]. 4 Nhờ sự cải thiện độ nhạy kết quả của các xét nghiệm troponin mà tỷ lệ các bệnh lý ĐTNKÔĐ giảm xuống ngược lại NMCT lại tăng lên. Năm 2012, một thống kê ở Áo đã báo cáo có 68.200 trường hợp HCMVC [33].000 bệnh nhân đau ngực nhập viện các khoa cấp cứu hàng năm ở Áo, hơn 80% không phải là HCMVC. Tỷ lệ UA là 5-10%, STEMI là 2-5%, 5- 10% NSTEMI, 15-20% là các bệnh lý tim mạch khác, và 50-70% là các nguyên nhân khác không phải do tim mạch [33],[34].

Ở Mỹ, tuổi trung bình mắc HCMVC là 68 (56-79), Nam:Nữ xấp xỉ 3:2 [35], ước tính mỗi năm trung bình có trên 780.000 người bệnh bị HCMVC, trong đó khoảng 70% là HCMVC không ST chênh (NSTE-ACS) [36]. Trong ba thập kỷ gần đây, tỷ lệ tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) ở châu Âu có xu hướng giảm [37]. Hàng năm, có khoảng 1,8 triệu tử vong do BTTMCB, chiếm 20% tử vong chung trong toàn bộ châu Âu [38]. Tỷ lệ STEMI có xu hướng giảm ngược lại NSTEMI có xu hướng tăng lên.

Theo thống kê tại Thuỵ Điển, năm 2015 tỷ lệ STEMI là 58/100.000, còn ở các nước khác trong châu Âu là từ 43 đến 144/100. Tỷ lệ STEMI ở Mỹ giảm từ 133/100.000 năm 2008, trong khi tỷ lệ NSTEMI vẫn còn duy trì hoặc tăng nhẹ [39]. Tỷ lệ STEMI ở nam cao hơn ở nữ, và tuổi trẻ cao hơn người già [40]. Tỷ lệ tử vong trong bệnh viện của STEMI vào khoảng 4 đến 12%, tử vong sau thời gian 1 năm ở nhóm bệnh nhân được chụp ĐMV khoảng 10% [4].

Tỷ lệ HCMVC ở nam cao gấp 3 đến 4 lần so với ở nữ ở lứa tuổi dưới 60 tuổi, tuy nhiên ở lứa tuổi từ 75 nữ chiếm tỷ lệ phổ biến[41]. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nữ bị HCMVC thường không điển hình, và nguy cơ chảy máu khi can thiệp cũng cao hơn [41], [42]. Tình hình mắc bệnh hội chứng mạch vành cấp ở Việt Nam Ở Việt Nam, theo tài liệu báo cáo cho biết có 2 trường hợp NMCT lần đầu tiên được phát hiện trước năm 1960 [43],[44]. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia Việt nam từ 1980 đến 1990 có 108 trường hợp NMCT vào viện, nhưng chỉ trong vòng 5 năm (từ 1/91 đến 10/ 95) đã có 82 trường hợp vào viện vì NMCT cấp[45].

Theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự (Viện Tim mạch quốc gia Việt Nam), tỷ lệ NMCT so với tổng số bệnh nhân nằm tại viện lần lượt là: 1%; 2,74% và 2,53%; tương ứng với các năm 1991; 1992 và 1993, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4% [46]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Tiến cho thấy NMCT ở Việt Nam gặp chủ yếu ở nam giới với 87,2%; trong đó có 49,3% bệnh nhân dưới 60 tuổi và tỷ lệ tử vong chiếm 24,9% [44]. Theo tác giả Phạm Việt Tuân nghiên cứu tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt nam từ năm 2003 – 2007 cho kết quả tỷ lệ bệnh nhân bị BTTMCB chiếm 18,3% số bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tăng dần từ 11,2% (2003) lên 24% (2007); trong đó có 3662 bệnh nhân bị NMCT chiếm 37,9% [47]. Ở bệnh viện Chợ Rẫy, năm 2010 có tới 7421 trường hợp nhập viện vì đau thắt ngực, 1538 ca phải nhập viện và điều trị vì HCMVC, 267 trường hợp tử vong [48].

Nguyên nhân cơ chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp Cơ chế chủ yếu của NMCT cấp là do sự không ổn định và nứt vỡ của mảng xơ vữa, từ đó hình thành huyết khối gây lấp toàn bộ lòng mạch làm dừng đột ngột dòng máu đến nuôi dưỡng vùng cơ tim phía sau và khá nhanh chóng dẫn đến hoại tử. Quá trình hoại tử này có thể diễn ra nhanh hay chậm tuỳ thuộc vào tình trạng bệnh nhân có tuần hoàn bàng hệ trước đó có nhiều hay không (đã có hẹp nhiều lòng ĐMV trước đó). Tuy vậy có tới 50% số 6 bệnh nhân bị NMCT cấp là lần đầu tiên bị đau ngực và cũng trên 50% số trường hợp bị NMCT cấp xẩy ra trên tổn thương xơ vữa trước đó chỉ gây hẹp nhẹ và vừa lòng ĐMV. Trong thực tế, NMCT cấp còn được mở rộng khái niệm khi có sự hoại tử vùng cơ tim liên quan đến giảm dòng máu tưới đột ngột do những nguyên nhân khác hoặc sau những thủ thuật khác như sau phẫu thuật cầu nối ĐMV(CABG), sau can thiệp ĐMV qua da (PCI) mà có những biến cố gây tắc hoặc giảm dòng máu tưới đột ngột dẫn tới hoại tử cơ tim [49].

Cơ chế của NST-ACS là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra, cục máu đông hình thành chưa dẫn đến tắc hoàn toàn ĐMV. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Tuy nhiên, NST-ACS có thể diễn biến nặng và biến thành NMCT thực sự[50]. Hậu quả là lòng mạch bị hẹp đi nhanh chóng và làm giảm nghiêm trọng dòng máu tới vùng cơ tim do ĐMV đó nuôi dưỡng, biểu hiện trên lâm sàng là cơn đau thắt ngực mới xuất hiện, kéo dài trên 20 phút, trên ĐTĐ có thể là hình ảnh thiếu máu cơ tim cấp với ST chênh xuống hoặc T âm nhọn, các chất chỉ điểm sinh học cơ tim như Troponin có thể tăng khi có thiếu máu cơ tim nhiều gây hoại tử vùng cơ tim phía xa và không phải là xuyên thành.

Với xét nghiệm troponin siêu nhạy, cho phép phát hiện được các hoại tử nhỏ của cơ tim [50]. Biểu hiện lâm sàng đột ngột của HCMVC nói lên sự mất cân bằng giữa tình trạng diễn biến tự nhiên của mảng xơ vữa. Trong khi tiến triển của bệnh lý xơ vữa là tình trạng không triệu chứng lâm sàng trong hàng năm, chục năm thậm chí cả đời. Ngược lại, các bệnh nhân xuất hiện HCMVC có thể xảy ra ở bất cứ thời điểm nào sau một tình trạng bệnh lý xơ vữa ổn định.

Điều này cho 7 ta thấy có nhiều cơ chế khác nhau cho việc chuyển từ tình trạng ổn định thành không ổn định của mảng xơ vữa. Cơ chế đơn thuần là việc mất ổn định mảng xơ vữa ở ĐMV thủ phạm không còn phù hợp sau một số nghiên cứu giải phẫu bệnh [51]. Hơn nữa, sự nứt vỡ mảng xơ vữa thường xảy ra từng bước và không gây ra triệu chứng hơn là xảy ra đột ngột gây tắc cấp tính ĐMV, ngược lại thì khoảng 30-50% các bệnh nhân HCMVC không có hiện tượng nứt vỡ mảng xơ vữa [52]. Cho đến nay, khái niệm hoạt hoá tế bào viêm đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC được nhiều người ủng hộ, trong đó sự hoạt hoá tế bào viêm ở vị trí động mạch thủ phạm được cho là nguyên nhân của bệnh ĐMV không ổn định ở tất cả các trường hợp.

Tuy nhiên, lại có tới khoảng 40% bệnh nhân HCMVC có mức CRP một chỉ điểm rất nhạy với các tình trạng viêm thấp hoặc rất thấp. Ngoài ra khoảng 1/3 các trường hợp HCMVC chụp ĐMV không tìm thấy tổn thương tắc nghẽn do xơ vữa gợi cho chúng ta nghĩ tới vai trò bệnh sinh do hệ thống vi mạch vành hoặc co thắt mạch vành [53]. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp của Tổ chức y tế thế giới 1971 Chẩn đoán xác định NMCT cấp khi có ít nhất hai trong ba tiêu chuẩn sau [54], [55],[49]: Ø Cơn đau thắt ngực điển hình của NMCT cấp.

Ø Điện tâm đồ biến đổi điển hình. Ø Các chỉ điểm sinh học đặc hiệu cơ tim hoại tử biến đổi điển hình. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim theo định nghĩa toàn cầu lần thứ tư Theo định nghĩa toàn cầu lần thứ tư [56]: thuật ngữ NMCT được sử dụng khi có tình trạng tổn thương cơ tim cấp với bằng chứng lâm sàng của 8 thiếu máu cơ tim cục bộ cấp và sự tăng troponin với ít nhất một giá trị trên bách phân vị thứ 99, kèm theo ít nhất một trong các yếu tố sau: Ø Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cơ tim cục bộ. Ø Thay đổi ĐTĐ kiểu thiếu máu cục bộ mới.

Ø Có bằng chứng hình ảnh mới của cơ tim mất chức năng sống hoặc rối loạn vận động vùng trong bệnh cảnh phù hợp với thiếu máu cục bộ. Ø Ghi nhận có huyết khối ĐMV khi chụp mạch vành hoặc khi mổ tử thi. Phác đồ 3 giờ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp không ST chênh Hình 1. Phác đồ tiếp cận NSTE-ACS dựa trên sự thay đổi chất chỉ điểm sinh học cơ tim.Daman Neth Heart J (2017) 25:181–185) Tiếp cận này lần đầu tiên được đề cập trong hướng dẫn xử trí NSTE-ACS năm 2011 của Hội Tim Châu Âu (phác đồ 0h-3h) và được sử dụng nhiều trong thực hành lâm sàng [69].

Phác đồ 1 giờ chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp Phác đồ 1 giờ chẩn được đưa ra trong hướng dẫn xử trí NSTE-ACS năm 2015 của Hội Tim Châu Âu (phác đồ 0h-1h) [1].