Nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân ACS

Dưới đây là các meta tags được tạo dựa trên yêu cầu của bạn: { "ai_description": "Tìm hiểu đa hình gen CYP2C19 và ảnh hưởng đến điều trị chống ngưng tập

• Tác giả: Vũ Ngọc Trung
• Người hướng dẫn: Nguyễn Lân Hiếu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Nghiên cứu tần suất đa hình gen CYP2C19 và mối liên quan với kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở người bệnh hội chứng mạch vành cấp
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về đa hình gen CYP2C19 và hội chứng mạch vành cấp

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là tình trạng cấp cứu tim mạch nguy hiểm, cần điều trị chống ngưng tập tiểu cầu kịp thời. Gen CYP2C19 đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều thuốc kháng tiểu cầu, đặc biệt là clopidogrel. Đa hình gen CYP2C19 tạo ra sự khác biệt về khả năng chuyển hóa thuốc giữa các cá thể. Các alen biến dị như CYP2C192 và CYP2C193 làm giảm hoạt tính enzym, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Tần suất các alen này khác nhau giữa các quần thể người. Ở người châu Á, tỷ lệ mang alen giảm chức năng cao hơn đáng kể so với người châu Âu. Hiểu biết về đa hình gen giúp cá nhân hóa điều trị, tối ưu hóa kết quả lâm sàng cho bệnh nhân HCMVC.

1.1. Đặc điểm sinh học gen CYP2C19

Gen CYP2C19 nằm trên nhiễm sắc thể 10, thuộc họ gen cytochrome P450. Enzym CYP2C19 tham gia chuyển hóa nhiều loại thuốc trong cơ thể. Gen này có tính đa hình cao với hơn 35 alen đã được xác định. Các alen được phân loại thành nhóm hoạt tính bình thường, tăng, giảm hoặc mất hoàn toàn chức năng. CYP2C191 là alen hoang dại có hoạt tính bình thường. CYP2C192 và CYP2C19*3 là các alen phổ biến làm giảm hoặc mất chức năng enzym.

1.2. Dịch tễ học đa hình gen CYP2C19 tại Việt Nam

Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tần suất alen CYP2C192 khoảng 25-30% ở quần thể người Kinh. Tỷ lệ người chuyển hóa kém (PM) chiếm khoảng 10-15% dân số. Người chuyển hóa trung bình (IM) chiếm tỷ lệ cao hơn, khoảng 40-50%. Tần suất alen CYP2C193 khoảng 5-8%. Các alen tăng chức năng như CYP2C19*17 cũng được ghi nhận với tần suất đáng kể. Sự phân bố này ảnh hưởng lớn đến đáp ứng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu.

II. Vấn đề đề kháng clopidogrel do đa hình gen CYP2C19

Đề kháng clopidogrel là thách thức lớn trong điều trị HCMVC. Clopidogrel là thuốc tiền chất, cần chuyển hóa qua hai bước bởi hệ CYP450 để tạo chất có hoạt tính. CYP2C19 tham gia cả hai bước chuyển hóa này. Bệnh nhân mang alen CYP2C19 giảm chức năng tạo ra ít chất chuyển hóa hoạt động hơn. Kết quả là mức ức chế tiểu cầu đạt được thấp hơn đáng kể. Hiện tượng này gọi là phản ứng tiểu cầu cao (HPR). HPR làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch tái phát. Nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong tăng rõ rệt. Nghiên cứu quốc tế ghi nhận tỷ lệ đề kháng clopidogrel ở người châu Á cao hơn. Tại Việt Nam, vấn đề này đặc biệt nghiêm trọng do tần suất alen bất lợi cao. Giải pháp cần thiết để cải thiện kết quả điều trị cho nhóm bệnh nhân này.

2.1. Cơ chế sinh học của đề kháng clopidogrel

Clopidogrel sau khi uống được hấp thu tại ruột. Thuốc trải qua quá trình oxy hóa hai bước bởi enzym CYP450. Bước đầu tiên tạo chất trung gian 2-oxo-clopidogrel. Bước thứ hai tạo chất chuyển hóa có hoạt tính cuối cùng. CYP2C19 đóng vai trò quan trọng ở cả hai bước. Ở người mang alen CYP2C19*2 hoặc *3, enzym mất hoặc giảm hoạt tính. Lượng chất chuyển hóa hoạt động giảm 40-60% so với người bình thường. Mức ức chế tiểu cầu đạt được thấp, dẫn đến nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn.

2.2. Tác động lâm sàng của đa hình gen đến kết quả điều trị

Bệnh nhân chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch tái phát cao gấp 2-3 lần. Tỷ lệ tử vong do tim mạch tăng đáng kể sau PCI. Nguy cơ huyết khối stent cũng tăng ở nhóm này. Các biến cố bất lợi xuất hiện sớm trong 6 tháng đầu điều trị. Nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và PLATO xác nhận mối liên quan này. Việc xác định kiểu gen trước điều trị giúp dự đoán đáp ứng thuốc. Bệnh nhân cần được chuyển sang thuốc thay thế phù hợp hơn.

III. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen CYP2C19 và điều trị

Nghiên cứu áp dụng phương pháp tiến cứu, quan sát trên bệnh nhân HCMVC nhập viện. Mẫu nghiên cứu gồm bệnh nhân được chẩn đoán HCMVC theo tiêu chuẩn ESC/AHA. Tất cả bệnh nhân được chỉ định liệu pháp DAPT với aspirin và clopidogrel. Xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 bằng phương pháp PCR thời gian thực. Các alen được phát hiện bao gồm CYP2C19*2, *3 và *17. Bệnh nhân được phân loại theo kiểu gen: chuyển hóa nhanh, trung bình và kém. Đánh giá kết quả điều trị qua tỷ lệ biến cố tim mạch major (MACE). Theo dõi trong thời gian 12 tháng sau xuất viện. Các biến cố bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ. Phân tích mối liên quan giữa kiểu gen và kết quả điều trị bằng thống kê phù hợp.

3.1. Kỹ thuật xét nghiệm gen CYP2C19

Xét nghiệm gen CYP2C19 sử dụng phương pháp PCR thời gian thực. Mẫu máu ngoại vi được thu thập trước khi bắt đầu điều trị. ADN được chiết xuất bằng kit thương mại đạt chuẩn chất lượng. Hệ thống phát hiện sử dụng đầu dò huỳnh quang TaqMan. Quy trình thực hiện nhanh, cho kết quả trong 3-4 giờ. Độ nhạy và đặc hiệu của phương pháp đạt trên 99%. Chi phí xét nghiệm hợp lý, phù hợp với điều kiện Việt Nam. Kết quả được phân loại thành các nhóm kiểu gen tương ứng.

3.2. Chiến lược điều trị cá nhân hóa dựa trên kiểu gen

Bệnh nhân mang alen giảm chức năng được chuyển sang ticagrelor hoặc prasugrel. Ticagrelor ức chế trực tiếp và có hồi phục thụ thể P2Y12. Thuốc không cần chuyển hóa qua CYP2C19 để có hoạt tính. Prasugrel chỉ cần một bước chuyển hóa duy nhất bởi CYP450. Cả hai thuốc cho hiệu quả ức chế tiểu cầu mạnh và ổn định hơn. Liều ticagrelor tiêu chuẩn là 90mg x 2 lần/ngày. Prasugrel dùng liều 10mg/ngày, giảm 5mg cho bệnh nhân dưới 60kg.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm gen CYP2C19

Nghiên cứu xác nhận mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và kết quả điều trị chống ngưng tập tiểu cầu. Bệnh nhân mang alen CYP2C19*2 và *3 có nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn. Xét nghiệm gen trước điều trị giúp phát hiện nhóm nguy cơ. Việc chuyển sang ticagrelor hoặc prasugrel cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng. Phân tích kinh tế cho thấy xét nghiệm gen có lợi thế về chi phí. Nghiên cứu ủng hộ việc áp dụng y học cá nhân hóa trong tim mạch can thiệp. Cần mở rộng xét nghiệm gen CYP2C19 cho tất cả bệnh nhân HCMVC. Hướng nghiên cứu tương lai bao gồm đa hình gen ABCB1 và PON1. Xây dựng guideline quốc gia về sử dụng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu dựa trên gen. Đào tạo nhân lực và trang thiết bị cho các trung tâm tim mạch trên toàn quốc.

4.1. Ý nghĩa kinh tế của xét nghiệm gen CYP2C19

Phân tích hiệu quả kinh tế cho thấy xét nghiệm gen CYP2C19 giúp tiết kiệm chi phí. Chi phí xét nghiệm gen thấp hơn nhiều so với điều trị biến cố bất lợi. Mỗi năm có thể tiết kiệm hàng tỷ đồng cho hệ thống y tế. Việc phát hiện sớm bệnh nhân đề kháng giúp tránh nhập viện tái phát. Chi phí thuốc thay thế được bù đắp bởi giảm biến cố lâm sàng. Mô hình này bền vững và có thể nhân rộng tại Việt Nam.

4.2. Hướng phát triển y học cá nhân hóa tim mạch

Y học cá nhân hóa là xu hướng tất yếu trong điều trị tim mạch. Xét nghiệm gen CYP2C19 là bước đầu tiên quan trọng. Cần nghiên cứu thêm các gen liên quan đến đáp ứng thuốc kháng tiểu cầu. Xây dựng hệ thống dữ liệu gen quốc gia cho người Việt Nam. Phát triển thuật toán dự đoán đáp ứng thuốc dựa trên đa gen. Tích hợp xét nghiệm gen vào quy trình khám chữa bệnh thường quy. Đào tạo bác sĩ lâm sàng về dược lý học di truyền.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ ĐIỀU TRỊ KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP. Định nghĩa và phân loại hội chứng mạch vành cấp Cho đến tận thế kỷ 21 này chúng ta vẫn còn các thử nghiệm, nghiên cứu về NMCT cấp dựa trên các biểu hiện có hay không chênh lên của đoạn ST trên ĐTĐ. Theo xu hướng này HCMVC bao gồm: (1) NMCTST chênh lên (STEMI) (hoặc có sóng Q trên ĐTĐ); (2) HCMVC không ST chênh lên (NST-ACS) bao gồm: NMCT không ST chênh lên (NSTMI) (không Q trên ĐTĐ), và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ) (UA) [1], [7].

Dịch tễ học hội chứng mạch vành cấp Hội chứng lâm sàng kèm theo NMCT cấp tính được hai bác sĩ người Nga, Obrastzov và Strazhesko mô tả năm 1910, sau đó là William Herrick năm 1912 [29]. Thuật ngữ HCMVC được giới thiệu bởi Fuster và các đồng nghiệp vào năm 1985 để chỉ một tình trạng liên quan đến việc thiếu máu cơ tim/NMCT cấp tính, thường là do sự giảm đột ngột dòng chảy qua ĐMV [30]. Tình hình mắc bệnh hội chứng mạch vành cấp trên thế giới Bệnh mạch vành (BMV) gây ra HCMVC vẫn còn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới năm 2015, tỷ lệ tử vong do BMV chiếm 13% trong tổng số 57,1 triệu trường hợp tử vong chung, ¾ số này là từ các nước có thu nhập bình quân thấp và trung bình [31].

Tỷ lệ này cũng tương tự như thống kê của hội tim mạch Anh năm 2015 với 14% tử vong ở nam và 9% ở nữ là do BMV [32]. 4 Nhờ sự cải thiện độ nhạy kết quả của các xét nghiệm troponin mà tỷ lệ các bệnh lý ĐTNKÔĐ giảm xuống ngược lại NMCT lại tăng lên. Năm 2012, một thống kê ở Áo đã báo cáo có 68.200 trường hợp HCMVC [33].000 bệnh nhân đau ngực nhập viện các khoa cấp cứu hàng năm ở Áo, hơn 80% không phải là HCMVC. Tỷ lệ UA là 5-10%, STEMI là 2-5%, 5- 10% NSTEMI, 15-20% là các bệnh lý tim mạch khác, và 50-70% là các nguyên nhân khác không phải do tim mạch [33],[34].

Ở Mỹ, tuổi trung bình mắc HCMVC là 68 (56-79), Nam:Nữ xấp xỉ 3:2 [35], ước tính mỗi năm trung bình có trên 780.000 người bệnh bị HCMVC, trong đó khoảng 70% là HCMVC không ST chênh (NSTE-ACS) [36]. Trong ba thập kỷ gần đây, tỷ lệ tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ (BTTMCB) ở châu Âu có xu hướng giảm [37]. Hàng năm, có khoảng 1,8 triệu tử vong do BTTMCB, chiếm 20% tử vong chung trong toàn bộ châu Âu [38]. Tỷ lệ STEMI có xu hướng giảm ngược lại NSTEMI có xu hướng tăng lên.

Theo thống kê tại Thuỵ Điển, năm 2015 tỷ lệ STEMI là 58/100.000, còn ở các nước khác trong châu Âu là từ 43 đến 144/100. Tỷ lệ STEMI ở Mỹ giảm từ 133/100.000 năm 2008, trong khi tỷ lệ NSTEMI vẫn còn duy trì hoặc tăng nhẹ [39]. Tỷ lệ STEMI ở nam cao hơn ở nữ, và tuổi trẻ cao hơn người già [40]. Tỷ lệ tử vong trong bệnh viện của STEMI vào khoảng 4 đến 12%, tử vong sau thời gian 1 năm ở nhóm bệnh nhân được chụp ĐMV khoảng 10% [4].

Tỷ lệ HCMVC ở nam cao gấp 3 đến 4 lần so với ở nữ ở lứa tuổi dưới 60 tuổi, tuy nhiên ở lứa tuổi từ 75 nữ chiếm tỷ lệ phổ biến[41]. Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân nữ bị HCMVC thường không điển hình, và nguy cơ chảy máu khi can thiệp cũng cao hơn [41], [42]. Tình hình mắc bệnh hội chứng mạch vành cấp ở Việt Nam Ở Việt Nam, theo tài liệu báo cáo cho biết có 2 trường hợp NMCT lần đầu tiên được phát hiện trước năm 1960 [43],[44]. Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia Việt nam từ 1980 đến 1990 có 108 trường hợp NMCT vào viện, nhưng chỉ trong vòng 5 năm (từ 1/91 đến 10/ 95) đã có 82 trường hợp vào viện vì NMCT cấp[45].

Theo Trần Đỗ Trinh và cộng sự (Viện Tim mạch quốc gia Việt Nam), tỷ lệ NMCT so với tổng số bệnh nhân nằm tại viện lần lượt là: 1%; 2,74% và 2,53%; tương ứng với các năm 1991; 1992 và 1993, trong đó tỷ lệ tử vong là 27,4% [46]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Tiến cho thấy NMCT ở Việt Nam gặp chủ yếu ở nam giới với 87,2%; trong đó có 49,3% bệnh nhân dưới 60 tuổi và tỷ lệ tử vong chiếm 24,9% [44]. Theo tác giả Phạm Việt Tuân nghiên cứu tại Viện Tim mạch Quốc gia Việt nam từ năm 2003 – 2007 cho kết quả tỷ lệ bệnh nhân bị BTTMCB chiếm 18,3% số bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tăng dần từ 11,2% (2003) lên 24% (2007); trong đó có 3662 bệnh nhân bị NMCT chiếm 37,9% [47]. Ở bệnh viện Chợ Rẫy, năm 2010 có tới 7421 trường hợp nhập viện vì đau thắt ngực, 1538 ca phải nhập viện và điều trị vì HCMVC, 267 trường hợp tử vong [48].

Nguyên nhân cơ chế bệnh sinh hội chứng mạch vành cấp Cơ chế chủ yếu của NMCT cấp là do sự không ổn định và nứt vỡ của mảng xơ vữa, từ đó hình thành huyết khối gây lấp toàn bộ lòng mạch làm dừng đột ngột dòng máu đến nuôi dưỡng vùng cơ tim phía sau và khá nhanh chóng dẫn đến hoại tử. Quá trình hoại tử này có thể diễn ra nhanh hay chậm tuỳ thuộc vào tình trạng bệnh nhân có tuần hoàn bàng hệ trước đó có nhiều hay không (đã có hẹp nhiều lòng ĐMV trước đó). Tuy vậy có tới 50% số 6 bệnh nhân bị NMCT cấp là lần đầu tiên bị đau ngực và cũng trên 50% số trường hợp bị NMCT cấp xẩy ra trên tổn thương xơ vữa trước đó chỉ gây hẹp nhẹ và vừa lòng ĐMV. Trong thực tế, NMCT cấp còn được mở rộng khái niệm khi có sự hoại tử vùng cơ tim liên quan đến giảm dòng máu tưới đột ngột do những nguyên nhân khác hoặc sau những thủ thuật khác như sau phẫu thuật cầu nối ĐMV(CABG), sau can thiệp ĐMV qua da (PCI) mà có những biến cố gây tắc hoặc giảm dòng máu tưới đột ngột dẫn tới hoại tử cơ tim [49].

Cơ chế của NST-ACS là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra, cục máu đông hình thành chưa dẫn đến tắc hoàn toàn ĐMV. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Tuy nhiên, NST-ACS có thể diễn biến nặng và biến thành NMCT thực sự[50]. Hậu quả là lòng mạch bị hẹp đi nhanh chóng và làm giảm nghiêm trọng dòng máu tới vùng cơ tim do ĐMV đó nuôi dưỡng, biểu hiện trên lâm sàng là cơn đau thắt ngực mới xuất hiện, kéo dài trên 20 phút, trên ĐTĐ có thể là hình ảnh thiếu máu cơ tim cấp với ST chênh xuống hoặc T âm nhọn, các chất chỉ điểm sinh học cơ tim như Troponin có thể tăng khi có thiếu máu cơ tim nhiều gây hoại tử vùng cơ tim phía xa và không phải là xuyên thành.

Với xét nghiệm troponin siêu nhạy, cho phép phát hiện được các hoại tử nhỏ của cơ tim [50]. Biểu hiện lâm sàng đột ngột của HCMVC nói lên sự mất cân bằng giữa tình trạng diễn biến tự nhiên của mảng xơ vữa. Trong khi tiến triển của bệnh lý xơ vữa là tình trạng không triệu chứng lâm sàng trong hàng năm, chục năm thậm chí cả đời. Ngược lại, các bệnh nhân xuất hiện HCMVC có thể xảy ra ở bất cứ thời điểm nào sau một tình trạng bệnh lý xơ vữa ổn định.

Điều này cho 7 ta thấy có nhiều cơ chế khác nhau cho việc chuyển từ tình trạng ổn định thành không ổn định của mảng xơ vữa. Cơ chế đơn thuần là việc mất ổn định mảng xơ vữa ở ĐMV thủ phạm không còn phù hợp sau một số nghiên cứu giải phẫu bệnh [51]. Hơn nữa, sự nứt vỡ mảng xơ vữa thường xảy ra từng bước và không gây ra triệu chứng hơn là xảy ra đột ngột gây tắc cấp tính ĐMV, ngược lại thì khoảng 30-50% các bệnh nhân HCMVC không có hiện tượng nứt vỡ mảng xơ vữa [52]. Cho đến nay, khái niệm hoạt hoá tế bào viêm đóng vai trò chủ đạo trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC được nhiều người ủng hộ, trong đó sự hoạt hoá tế bào viêm ở vị trí động mạch thủ phạm được cho là nguyên nhân của bệnh ĐMV không ổn định ở tất cả các trường hợp.

Tuy nhiên, lại có tới khoảng 40% bệnh nhân HCMVC có mức CRP một chỉ điểm rất nhạy với các tình trạng viêm thấp hoặc rất thấp. Ngoài ra khoảng 1/3 các trường hợp HCMVC chụp ĐMV không tìm thấy tổn thương tắc nghẽn do xơ vữa gợi cho chúng ta nghĩ tới vai trò bệnh sinh do hệ thống vi mạch vành hoặc co thắt mạch vành [53]. Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp của Tổ chức y tế thế giới 1971 Chẩn đoán xác định NMCT cấp khi có ít nhất hai trong ba tiêu chuẩn sau [54], [55],[49]: Ø Cơn đau thắt ngực điển hình của NMCT cấp.

Ø Điện tâm đồ biến đổi điển hình. Ø Các chỉ điểm sinh học đặc hiệu cơ tim hoại tử biến đổi điển hình. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim theo định nghĩa toàn cầu lần thứ tư Theo định nghĩa toàn cầu lần thứ tư [56]: thuật ngữ NMCT được sử dụng khi có tình trạng tổn thương cơ tim cấp với bằng chứng lâm sàng của 8 thiếu máu cơ tim cục bộ cấp và sự tăng troponin với ít nhất một giá trị trên bách phân vị thứ 99, kèm theo ít nhất một trong các yếu tố sau: Ø Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cơ tim cục bộ. Ø Thay đổi ĐTĐ kiểu thiếu máu cục bộ mới.

Ø Có bằng chứng hình ảnh mới của cơ tim mất chức năng sống hoặc rối loạn vận động vùng trong bệnh cảnh phù hợp với thiếu máu cục bộ. Ø Ghi nhận có huyết khối ĐMV khi chụp mạch vành hoặc khi mổ tử thi. Phác đồ 3 giờ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp không ST chênh Hình 1. Phác đồ tiếp cận NSTE-ACS dựa trên sự thay đổi chất chỉ điểm sinh học cơ tim.Daman Neth Heart J (2017) 25:181–185) Tiếp cận này lần đầu tiên được đề cập trong hướng dẫn xử trí NSTE-ACS năm 2011 của Hội Tim Châu Âu (phác đồ 0h-3h) và được sử dụng nhiều trong thực hành lâm sàng [69].

Phác đồ 1 giờ chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp Phác đồ 1 giờ chẩn được đưa ra trong hướng dẫn xử trí NSTE-ACS năm 2015 của Hội Tim Châu Âu (phác đồ 0h-1h) [1].