CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. DƯỢC CHẤT METFORMIN HYDROCLORID 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức hoá học của metformin hydroclorid - Tên khoa học: 1,1 - Dimethylbiguanid monohydrochlorid [4].
- Công thức phân tử: C4H11N5.HCl - Khối lượng phân tử: 165,63 [24]. Tính chất lý, hoá - MH tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, ít tan trong ethanol 96% (EtOH 96%), không tan trong ether, cloroform, aceton và methylen clorid [4]. - pKa của MH là 12,4. Dung dịch 1% trong nước có pH là 6,68 [24].
- Độ tan trong môi trường có pH từ 1,2 đến 6,8 là 300 mg/ml [24]. - MH được xếp vào nhóm III (tan tốt, thấm kém) trong hệ thống phân loại sinh dược học BCS [24]. Độ ổn định Ở trạng thái thái rắn, MH là dược chất rất ổn định và chỉ phân huỷ ở nhiệt độ cao hơn 230°C. Còn khi tiếp xúc với dung dịch kiềm, dược chất có thể phân huỷ tạo thành amoniac và dimethylamin [24].
Dung dịch MH 0,1 mg/mL trong môi trường có pH 2,5 đến 8,2 ổn định trong 6 ngày ở nhiệt độ phòng. Tuy nhiên ở pH 10, hàm lượng MH giảm xuống còn 95% trong cùng thời gian [24]. Tác dụng dược lý và chỉ định Tác dụng: MH là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure. Thuốc không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy.
Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường; làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết. Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường týp II [3]. Chỉ định: Điều trị ĐTĐ týp II: đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể phối hợp MH với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng đơn độc MH hoặc sulfunylure đơn thuần không có hiệu quả trong kiểm soát glucose huyết.
Dược động học - Hấp thu: thuốc hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng tuyệt đối của MH khi uống lúc đói là 50 – 60% [3]. Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc. - Phân bố: thuốc liên kết với protein huyết tương với mức độ không đáng kể, phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu [3]. - Chuyển hóa: thuốc không bị chuyển hóa ở gan [3].
- Thải trừ: chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải trừ qua mật [3]. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn Chống chỉ định với các đối tượng: phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp; nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết; quá mẫn với MH hoặc các thành phần khác; hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng; suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính; bệnh phổi thiếu oxy mạn tính. Các tác dụng không mong muốn có thể gặp của MH: trên tiêu hóa thường gặp như chán ăn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng…; trên da xuất hiện vết ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng.; gây nhiễm acid lactic trên chuyển hoá; thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu… 1. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Một số chế phẩm viên nén MH trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.
Một số chế phẩm metformin hydroclorid lưu hành trên thị trường [39] Dạng Thành phần- Nhà sản Tên thuốc Tá dược bào chế Hàm lượng xuất Metformin Merck Glucophage NaCMC,HPMC, cellulose hydrochlorid Export ® XR 500 mg vi tinh thể, magnesi stearat. 500 mg GmbH Pháp Công ty cổ Metformin HPMC 2208, NaCMC, Glumeform phần dược hydroclorid 750 magnesi stearat, colloidal 750 XR Hậu Giang mg silicon dioxyd. Việt Nam HPMC K100M, NaCMC Inventia Viên nén Panfor SR- Metformin Eudragit L 30 D, PEG Healthcare giải hydrochlorid 500 6000, povidone K 90, Limited- Ấn 500 mg phóng MgSt. Độ kéo dài Povidon K30, MgSt, Công ty cổ Metformin Glucofine colloidal silicon dioxid, phần xuất hydroclorid 1000 mg HPMC 15cP, HPMC 6 cP, nhập khẩu y 1000 mg PEG 6000 tế Domesc Saxagliptin Viên nhân: NaCMC, AstraZeneca Komboglyze hydroclorid 5,58 HPMC 2208, magnesi Singapore XR 5 mg/500 mg-metformin stearat, cellulose vi tinh thể Pte., Ltd Hoa mg hydroclorid 500 và HPMC 2910 Kỳ mg 3 Màng bao: PVA, polyethylen glycol 3350, titan dioxid, talc, sắt oxid Metformin Metformin HPMC, macrogol 4000, hydroclorid 500 500 magnesi stearat, povidon Lek S.A, Ba mg Viên nén K90, titan dioxyd Lan giải Tinh bột ngô, PVP K30, Công Ty Cổ phóng Metformin Metformine natri starch glycolat, Phần ngay hydroclorid EG 1000 mg magnesi stearat, HPMC, Pymepharco 1000 mg PEG 6000, talc, titan dioxid Việt Nam Metformin Metformin Kollidon K30, magnesi Boston Boston 850 hydroclorid 850 stearat, HPMC Pharma mg Từ các thống kê trong bảng 1.1, nhận thấy hầu hết các dạng viên nén MH GPKD lưu hành trên thị trường được bào chế theo hệ cốt thân nước với các các polyme là HPMC và NaCMC.
Viên nén kết hợp Komboglyze®XR hiện độc quyền bởi AstraZeneca được dự đoán gồm: viên nhân GPKD chứa MH theo cơ chế cốt thân nước và SAXA dạng giải phóng ngay. DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC 1. Khái niệm dạng thuốc giải phóng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều trị một thời gian dài. Thuốc tác dụng kéo dài có thể chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard,.); thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release); thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release); thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release); thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side-specific release) với các cơ chế KSGP chính: cơ chế khuếch tán bào gồm hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán; cơ chế tạo áp suất thẩm thấu; cơ chế trao đổi ion; cơ chế hoà tan sử dụng màng bao hoặc tạo cốt [2].
Thuốc GPKD là những chế phẩm thuốc trong đó thuốc ban đầu được đưa vào cơ thể với liều đáp ứng được tác dụng dược lý của thuốc một cách nhanh chóng đồng thời cung cấp khả năng duy trì nồng độ tác dụng của thuốc trong một số giờ mong muốn [25]. Mục tiêu của nghiên cứu này là tiến hành bào chế viên nén GPKD metformin hydroclorid hệ cốt thân nước, do đó sẽ tập trung làm rõ thành phần và cấu trúc của hệ này. Cấu trúc dạng thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước Cốt thân nước là một dạng GPKD trong đó dược chất được phối hợp với các polyme thân nước cùng với các tá dược khác rồi nén thành viên. Trong thành phần của hệ cốt, polyme đóng vai trò chính trong cơ chế KSGP dược chất.
Các polyme này khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở thành một lớp gel nhớt trên bề mặt viên có tác dụng làm chậm 4 ĐHT của dược chất. Cốt thân nước là một trong những dạng GPKD được sử dụng phổ biến do các ưu điểm như linh hoạt trong thiết kế mô hình KSGP, chi phí thấp và thuận lợi để nâng quy mô sản xuất công nghiệp. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Cơ chế KSGP của cốt thân nước có thể giải thích như sau: khi viên tiếp xúc với môi trường (thường là nước), lớp dược chất ở trên bề mặt ngay lập tức bị hoà tan đồng thời các polyme bắt đầu quá trình hydrat hoá. Các polyme này hút nước và trương nở thành lớp gel bao phủ xung quanh viên.
Lớp gel này làm tăng kích thước viên, đồng thời có độ nhớt cao nên làm chậm cả tốc độ nước ngấm vào và tốc độ thuốc khuếch tán ra. Viên tăng dần kích thước do các polyme trương nở. Lúc này, các lớp ở mặt ngoài cùng hệ cốt là nơi bị hydrat hoá mạnh nhất và diễn ra quá trình xói mòn cốt ra môi trường [31]. Nước tiếp tục thấm vào sâu làm hydrat hoá dẫn tới cốt bị xói mòn hoàn toàn.
Mô hình trương nở của cốt thân nước [37] Trong hầu hết các trường hợp, quá trình khuếch tán thuốc ra ngoài gel và quá trình ăn mòn cốt thường diễn ra đồng thời. Các dược chất tan tốt trong nước giải phóng theo cơ chế khuếch tán là chính, trong khi với các dược chất ít tan thì cơ chế mài mòn sẽ đóng vài trò quan trọng hơn. Cả 2 cơ chế chịu ảnh hưởng bởi tính tan của dược chất và đặc tính lý hoá của lớp gel hình thành xung quanh viên. Trong quá trình hoà tan polyme và dược chất, có 3 quá trình diễn ra đồng thời [37]: ➢ Quá trình xói mòn (hoặc hoà tan) xảy ra trên bề mặt của cốt với môi trường.
➢ Quá trình khuếch tán giữa dược chất được hoà tan và dược chất không hoà tan bên trong pha gel. ➢ Quá trình trương nở của pha gel với pha tinh thể (hoặc bán tinh thể) của cốt. Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào sự hoà tan cốt và sự khuếch tán của dược chất quá lớp gel ra ngoài môi trường. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes – Whitney: 𝑑𝐶 𝐷.
(𝐶𝑠 − 𝐶) = 𝑑𝑡 ℎ 5 Trong đó: dC/dt là tốc độ khuếch tán dược chất; D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày lớp khuếch tán; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan; Cs và C lần lượt là nồng độ bão hòa và nồng độ trong môi trường hòa tan của dược chất. Trong quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước, các thông số cơ bản của quá trình khuếch tán thay đổi liên tục: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần còn bề dày khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong. Các thông số biến đổi này làm cho sự GPDC phụ thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định như động học bậc 0 [2]. Một số polyme thường sử dụng trong hệ cốt thân nước 1.
Phân loại các polyme sử dụng trong hệ cốt thân nước Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng dược chất từ viên. Bên cạnh loại và lượng polyme thì kích thước hạt, môi trường hoà tan, tương tác giữa polyme-dược chất hay polyme-tá dược khác cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. Một số polyme được sử dụng trong viên nén giải phóng kéo dài [10]. methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxy Polyme ưa propylcellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), ethylhydroxy nước ethylcellulose (E-HEC), natri carboxymethylcellulose (NaCMC)… Polyme bán natri alginat, gôm Xanthan, carrageenan, chitosan, guar gôm, pectin, tổng hợp PEO… Polyme kỵ ethylcellulose, hypromellose acetat succinate, cellulose acetat, nước cellulose acetat propionat… 1.