Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Metformin Giải Phóng Kéo Dài Dựa Trên Tiếp Cận Chất Lượng

Nghiên cứu bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài theo tiếp cận chất lượng, mang lại hiệu quả điều trị cao hơn cho bệnh nhân.

• Tác giả: Trịnh Hồng Đạo
• Người hướng dẫn: Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Metformin Giải Phóng Kéo Dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. DƯỢC CHẤT METFORMIN HYDROCLORID
• 1.1.1. Công thức cấu tạo
• 1.1.2. Tính chất lý, hoá
• 1.1.3. Tác dụng dược lý và chỉ định
• 1.1.4. Dược động học
• 1.1.5. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn
• 1.1.6. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường
• 1.2. DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC
• 1.2.1. Khái niệm dạng thuốc giải phóng kéo dài
• 1.2.2. Cấu trúc dạng thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước
• 1.2.3. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước
• 1.2.4. Một số polyme thường sử dụng trong hệ cốt thân nước
• 1.2.5. Dược chất và tá dược khác trong dạng thuốc giải phóng kéo dài
• 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 1.3.1. Nghiên cứu trong nước
• 1.3.2. Nghiên cứu nước ngoài
• 1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ
• 1.4.1. Các yếu tố của QbD
• 1.4.2. QbD trong nghiên cứu bào chế dược phẩm
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Nguyên liệu hoá chất
• 2.1.2. Thuốc đối chiếu
• 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3.1. Phương pháp tiếp cận chất lượng theo thiết kế (QbD)
• 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài
• 2.3.3. Phương pháp đánh giá
• 2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu và trình bày kết quả
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC
• 3.1.1. Kết quả xây dựng và thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng metformin hydroclorid
• 3.1.2. Kết quả phân tích thuốc đối chiếu
• 3.1.3. Kết quả nghiên cứu một số đặc tính nguyên liệu
• 3.2. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID 500 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 3.2.1. Khái quát chỉ tiêu chất lượng mong muốn cho viên nén metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài
• 3.2.2. Xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu
• 3.2.3. Đánh giá các rủi ro tá dược trong công thức
• 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của lượng và tỷ lệ polyme đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược PVP K30 đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.7. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược trơn đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.8. Đánh giá ảnh hưởng hình dạng và kích thước viên tới khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.9. Bước đầu đánh giá ảnh hưởng của màng bao đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
• 3.2.10. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• 2. DANH MỤC BẢNG BIỂU
• 3. DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Metformin

Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin giải phóng kéo dài tại Trường Đại Học Dược Hà Nội nhằm mục tiêu phát triển một chế phẩm dược phẩm hiệu quả cho bệnh nhân đái tháo đường. Metformin là một trong những thuốc phổ biến nhất trong điều trị đái tháo đường týp II, nhưng có nhược điểm về sinh khả dụng thấp và thời gian bán thải ngắn. Việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

1.1. Tầm Quan Trọng Của Metformin Trong Điều Trị Đái Tháo Đường

Metformin được sử dụng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường týp II nhờ vào khả năng giảm đường huyết hiệu quả. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày gây khó khăn cho bệnh nhân trong việc tuân thủ điều trị.

1.2. Lợi Ích Của Dạng Viên Nén Giải Phóng Kéo Dài

Dạng viên nén giải phóng kéo dài giúp giảm số lần dùng thuốc trong ngày, từ đó cải thiện sự tuân thủ điều trị và giảm thiểu các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

II. Vấn Đề Trong Việc Sử Dụng Metformin Hiện Nay

Mặc dù Metformin có nhiều ưu điểm, nhưng vẫn tồn tại một số vấn đề trong việc sử dụng thuốc này. Sinh khả dụng thấp và thời gian bán thải ngắn là những yếu tố chính khiến bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ gây bất tiện mà còn làm giảm hiệu quả điều trị.

2.1. Sinh Khả Dụng Thấp Của Metformin

Sinh khả dụng của Metformin chỉ đạt khoảng 50-60%, điều này có nghĩa là một phần lớn thuốc không được hấp thu vào cơ thể, làm giảm hiệu quả điều trị.

2.2. Thời Gian Bán Thải Ngắn

Thời gian bán thải của Metformin chỉ từ 1,5 đến 4,5 giờ, buộc bệnh nhân phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu.

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Nén Metformin Giải Phóng Kéo Dài

Phương pháp bào chế viên nén Metformin giải phóng kéo dài được thực hiện theo tiếp cận chất lượng theo thiết kế (QbD). Phương pháp này giúp tối ưu hóa quy trình bào chế và đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

3.1. Tiếp Cận Chất Lượng Theo Thiết Kế QbD

QbD là một phương pháp tiếp cận có hệ thống, giúp đánh giá và kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nén Metformin.

3.2. Quy Trình Bào Chế Viên Nén

Quy trình bào chế viên nén Metformin giải phóng kéo dài bao gồm các bước như chuẩn bị nguyên liệu, trộn, nén và đóng gói sản phẩm.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Viên Nén Metformin

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén Metformin giải phóng kéo dài đạt tiêu chuẩn chất lượng mong muốn. Các chỉ tiêu như độ hòa tan và độ ổn định của viên nén đều được kiểm tra và đánh giá.

4.1. Đánh Giá Chất Lượng Viên Nén

Các chỉ tiêu chất lượng như độ hòa tan, độ đồng nhất và độ ổn định của viên nén Metformin được đánh giá theo tiêu chuẩn dược phẩm.

4.2. Kết Quả Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị

Viên nén Metformin giải phóng kéo dài cho thấy hiệu quả điều trị tốt hơn so với dạng viên nén thông thường, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Metformin

Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin giải phóng kéo dài tại Trường Đại Học Dược Hà Nội đã đạt được những kết quả khả quan. Việc áp dụng phương pháp QbD trong bào chế giúp nâng cao chất lượng sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị của bệnh nhân.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu sẽ tiếp tục mở rộng để phát triển các chế phẩm khác kết hợp với Metformin, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

5.2. Đề Xuất Các Nghiên Cứu Tiếp Theo

Cần thực hiện thêm các nghiên cứu lâm sàng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của viên nén Metformin giải phóng kéo dài trong điều trị đái tháo đường.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Metformin hydroclorid (MH) là hoạt chất chống đái tháo đường nhóm biguanid được sử dụng phổ biến hàng đầu trong điều trị đái tháo đường týp II (ĐTĐ týp II) nhờ hiệu quả hạ glucose huyết, tính an toàn, giảm các biến cố tim mạch và giảm tỷ lệ tử vong mà không gây hạ đường huyết quá mức ở người bình thường. Tuy nhiên, phân tử MH có sinh khả dụng đường uống tương đối thấp (khoảng 50 – 60%) và thời gian bán thải ngắn (1,5 – 4,5 giờ). Do đó, người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến nguy cơ cao gặp các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa (như buồn nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị) và làm giảm mức độ tuân thủ điều trị.

Trong phác đồ điều trị ĐTĐ týp II, MH thường được phối hợp với một hoạt chất ức chế enzyme DPP-4 là saxagliptin hydroclorid (SAXA). Dạng bào chế kết hợp cố định liều gồm MH giải phóng kéo dài (GPKD) và SAXA giải phóng ngay hiện đang lưu hành độc quyền dưới tên thương mại Komboglyze® XR (hãng sản xuất AstraZeneca Phamaceuticals LP). Theo cấu trúc sản phẩm và các nghiên cứu tổng quan, quy trình sản xuất viên nén phối hợp này gồm hai giai đoạn độc lập: bào chế viên nhân GPKD chứa 500 mg MH và bao bồi lớp dược chất SAXA (5 mg) lên bề mặt viên nhân. Nhằm hướng tới việc bào chế chế phẩm generic đạt tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu, đề tài thực hiện giai đoạn một là nghiên cứu công thức và kiểm soát chất lượng viên nhân MH 500 mg GPKD.

Việc ứng dụng phương pháp Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design – QbD) theo hướng dẫn của ICH Q8 và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) giúp xây dựng công thức và quy trình một cách có hệ thống, nhận diện sớm các đặc tính trọng yếu của nguyên liệu (CMA) và quản lý rủi ro ảnh hưởng đến các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu (CQA) của thành phẩm.

Mục tiêu cụ thể của khóa luận bao gồm:

1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm, đạt tương đương độ hòa tan in vitro với viên nhân chứa metformin hydroclorid trong viên đối chiếu Komboglyze® XR 5 mg/500 mg theo hướng tiếp cận chất lượng theo thiết kế.

Nhiệm vụ nghiên cứu được phân định thành hai nội dung:

1. Nghiên cứu tiền công thức: Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng MH bằng quang phổ hấp thụ UV-VIS; phân tích các đặc tính lý hóa, cấu trúc và độ hòa tan của thuốc đối chiếu Komboglyze® XR 5 mg/500 mg; đánh giá đặc tính nguyên liệu MH và tương tác dược chất – tá dược.
2. Nghiên cứu xây dựng công thức: Khái quát mục tiêu chất lượng mong muốn (QTPP), xác định các CQA; đánh giá rủi ro tá dược; khảo sát ảnh hưởng của các thành phần công thức (loại và tỷ lệ polyme, tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn, kích thước và hình dạng viên, màng bao) đến khả năng giải phóng dược chất; đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho viên nén nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Dược chất Metformin hydroclorid (tiêu chuẩn USP 2023), thuốc đối chiếu Komboglyze® XR 5 mg/500 mg (lô sản xuất NP0205, hạn dùng 03/01/2025 của AstraZeneca) và các tá dược tạo cốt thân nước, tá dược độn, dính, trơn, bao phim.
• Phạm vi không gian và thời gian: Đề tài được thực hiện tại Bộ môn Công nghiệp Dược, Khoa Bào chế và Công nghệ Dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội; hoàn thành vào tháng 06/2024; quy mô thực nghiệm ở mức phòng thí nghiệm (từ 20 viên/mẻ đến 200 viên/mẻ).

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình ứng dụng:

• Dược chất Metformin hydroclorid: Tên khoa học là 1,1-Dimethylbiguanid monohydrochlorid ($C_4H_{11}N_5.HCl$, phân tử lượng 165,63). MH thuộc nhóm III trong hệ thống phân loại sinh dược học BCS (độ tan cao, tính thấm kém), có pKa là 12,4, độ tan bão hòa trong nước và các môi trường đệm pH 1,2 – 6,8 đạt 300 mg/mL. Dược chất dạng tinh thể ổn định ở trạng thái rắn dưới 230°C.
• Hệ cốt thân nước (Hydrophilic Matrix): Cơ chế kiểm soát giải phóng dựa trên quá trình hydrat hóa của polyme khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, hình thành lớp gel nhớt bao quanh viên. Dược chất giải phóng đồng thời qua hai hiện tượng: khuếch tán qua lớp gel (tuân theo phương trình Noyes-Whitney) và xói mòn bề mặt cốt. Hệ cốt sử dụng phối hợp giữa polyme không ion hóa Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC - Methocel K100M CR) và polyme anion hóa Natri carboxymethylcellulose (NaCMC). Sự kết hợp này hình thành các liên kết hydro liên chuỗi và tương tác ion giữa cation MH với anion carboxyl của NaCMC tạo phức làm chậm tốc độ hòa tan.
• Tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (QbD): Dựa trên hướng dẫn ICH Q8 và tài liệu FDA "Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms". Quy trình gồm: Thiết lập hồ sơ chất lượng sản phẩm mong muốn (QTPP) $\rightarrow$ Xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu (CQA) $\rightarrow$ Đánh giá rủi ro các đặc tính nguyên liệu (CMA) và tá dược $\rightarrow$ Thiết kế thí nghiệm sàng lọc tối ưu hóa $\rightarrow$ Đề xuất chiến lược kiểm soát.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:

• Phương pháp bào chế: Viên nhân MH 500 mg được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt. Bột kép (MH, HPMC K100M, NaCMC, Avicel PH-101) được nhào ẩm với dung dịch tá dược dính PVP K30 10% trong ethanol 96%, xát hạt qua rây 500 µm, sấy ở 45°C đến độ ẩm 3,0 – 5,0%, sửa hạt qua rây 500 µm, trộn trơn với magnesi stearat (MgSt) qua rây 125 µm và dập viên trên máy dập quay tròn 8 chày SHAKTI (Ấn Độ) với lực gây vỡ 10 – 15 kP. Màng bao bảo vệ chứa PVA, PEG 4000, TiO2 và talc được bao trên máy bao phim mini Caleva (Anh).
• Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa: Đo độ trơn chảy và tỷ trọng biểu kiến (chỉ số nén Carr - CI) trên thiết bị ERWEKA SVM (Đức); đo độ cứng trên máy Pharmatest PTB 511B (Đức); đo độ mài mòn trên máy ERWEKA TA 10; chụp ảnh hình thái bề mặt và mặt cắt viên trên kính hiển vi điện tử quét (SEM); đánh giá tương tác tương kỵ hóa học bằng đo quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trên máy FTIR Affinity-1S trong dải số sóng 4000 – 400 cm⁻¹.
• Phương pháp định lượng và thử độ hòa tan in vitro:
  • Định lượng MH: Đo quang phổ hấp thụ UV-VIS (máy Hitachi U-1900, Nhật Bản) tại bước sóng 232 nm.
  • Thử độ hòa tan: Thiết bị giỏ quay (USP Apparatus 1, máy Labindia DS8000), tốc độ khuấy 100 vòng/phút, thể tích môi trường 1000 mL, thực hiện trong 3 môi trường: đệm pH 1,2 (đo quang tại 219 nm), đệm pH 4,5 (đo quang tại 232 nm) và đệm pH 6,8 (đo quang tại 232 nm). Thời điểm lấy mẫu: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 giờ.
• Xử lý số liệu: Đánh giá độ tương đồng đường cong hòa tan qua hệ số tương đồng ($f_2$). Mô hình hóa động học giải phóng dược chất (mô hình bậc 0, bậc 1, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Weibull, Baker-Lonsdale) bằng phần mềm DDSolver 1.0 trên nền Excel 2016 dựa trên tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC) nhỏ nhất và hệ số hồi quy hiệu chỉnh ($R^2_{adj}$) lớn nhất.

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

Chương này hệ thống hóa các cơ sở lý luận về dược chất, dạng bào chế và phương pháp luận thiết kế công thức:

• Dược chất Metformin hydroclorid: Trình bày cấu trúc phân tử, tính chất lý hóa, tác dụng hạ đường huyết không gây hạ đường huyết đột ngột ở người bình thường, đặc tính hấp thu chậm ở ruột non (sinh khả dụng 50 – 60%), phân bố rộng không liên kết protein huyết tương, không bị chuyển hóa qua gan và thải trừ 90% dưới dạng không biến đổi qua thận. Khảo sát 8 biệt dược lưu hành trên thị trường (như Glucophage XR, Glumeform 750 XR, Panfor SR-500, Komboglyze XR) cho thấy đa số viên nén GPKD đều ứng dụng hệ cốt thân nước chứa HPMC và NaCMC.
• Dạng thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước: Phân tích cơ chế trương nở tạo gel, khuếch tán theo phương trình Noyes-Whitney và xói mòn cốt. Nêu rõ tính chất của các dẫn chất cellulose, đặc biệt là cơ chế tương tác ion giữa dược chất cation (MH) và tá dược anion (NaCMC) giúp làm giảm tốc độ hòa tan dược chất trong môi trường nước.
• Tổng quan nghiên cứu liên quan: Tổng hợp các công trình trong nước (Lê Duy Hưng 2009, Bùi Tuyết Mai 2012, Lê Xuân Đình 2015, Đỗ Thị Lan 2022) và nước ngoài (bằng sáng chế Peter Timmins 2002, Uttam Mandal 2007, Deepak Gupta 2011, Chandan Garg 2013, Gaware Ravi U 2019). Các nghiên cứu đều chỉ ra rằng HPMC kết hợp NaCMC mang lại khả năng kiểm soát giải phóng tốt hơn khi dùng đơn độc, trong khi tá dược dính PVP K30 và tá dược độn MCC hỗ trợ cải thiện độ bền cơ học của viên.
• Phương pháp luận Chất lượng theo thiết kế (QbD): Khái niệm theo ICH Q8, sự chuyển dịch từ kiểm tra chất lượng sản phẩm (QbT) sang thiết kế chất lượng ngay từ đầu; phân tích mối quan hệ giữa CMA, CPP đến CQA nhằm giảm biến thiên giữa các lô sản xuất.

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết điều kiện thực nghiệm, quy trình thao tác chuẩn và các tiêu chuẩn kiểm nghiệm:

• Liệt kê 19 hóa chất/nguyên liệu (gồm MH chuẩn USP 2023, Methocel K100M Premium CR, NaCMC, Avicel PH-101, Lactose monohydrat, TBS, PVP K30, MgSt, Talc, TiO2, PVA, PEG 4000...) và 17 trang thiết bị nghiên cứu.
• Trình bày thuốc đối chiếu: Viên nén Komboglyze® XR 5 mg/500 mg (AstraZeneca Pharmaceuticals LP, số lô NP0205, NSX: 04/01/2022, HSD: 03/01/2025).
• Thiết lập quy trình bào chế viên nhân MH 500 mg bằng phương pháp tạo hạt ướt qua 6 bước (chuẩn bị nguyên liệu, trộn bột kép, tạo khối ẩm với dung dịch PVP K30 10%, xát hạt và sấy hạt ở 45°C đạt độ ẩm 3 – 5%, trộn trơn với MgSt, dập viên). Thiết lập quy trình bao phim màng bảo vệ PVA trên máy bao mini Caleva với các thông số: lắc 40%, quạt gió 90%, nhiệt độ gió vào 45°C, tốc độ bơm dịch 1,5 vòng/phút, áp suất khí nén 0,9 – 1,1 atm.
• Mô tả phương pháp thẩm định quy trình định lượng UV-VIS theo hướng dẫn của Dược điển và phương pháp thử độ hòa tan in vitro theo Test 25 của chuyên luận Metformin Extended-Release Tablets trong USP 46.

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm tiền công thức, sàng lọc công thức và tối ưu hóa viên nén:

• Nghiên cứu tiền công thức:
  • Thẩm định phương pháp định lượng UV-VIS: Tính đặc hiệu đạt yêu cầu (độ hấp thụ của mẫu tá dược tại 232 nm chỉ chiếm 0,31% so với mẫu thử); khoảng tuyến tính xác lập từ 1 đến 8 µg/mL với phương trình hồi quy $y = 0,0767x - 0,0137$ ($R^2 = 0,9997$); độ lặp lại có RSD = 0,81%; độ chính xác trung gian giữa 2 ngày phân tích có $p = 0,411 > 0,05$ (RSD lần lượt là 0,81% và 0,91%).
  • Phân tích viên đối chiếu Komboglyze® XR: Khối lượng viên bao là $1194,4 \pm 24,3$ mg, khối lượng viên nhân là $974,5 \pm 27,1$ mg; lực gây vỡ viên nhân đạt $19,3 \pm 2,01$ kP; hàm lượng MH trong viên nhân đạt $50,1 \pm 0,93%$ (kl/kl), phân bố đồng nhất tại các vị trí khác nhau trong viên với RSD = 1,4%. Hình ảnh SEM cho thấy màng bao có độ dày từ 183 đến 265 nm. Saxagliptin ở màng bao giải phóng trong 1 giờ đầu không gây ảnh hưởng đến phép đo quang MH (độ hấp thụ của SAXA 0,1 ppm tại 232 nm chỉ là 0,002 so với 0,199 của mẫu thử). Độ hòa tan viên nhân đối chiếu đạt yêu cầu Test 25 USP 46; động học giải phóng tuân theo tốt nhất mô hình Baker-Lonsdale ($R^2_{adj} = 0,984 - 0,996$), Weibull và Korsmeyer-Peppas.
  • Đặc tính nguyên liệu MH: Dạng tinh thể đa giác kích thước không đồng đều (10 – 180 µm), chỉ số nén Carr CI = 34,9% (độ trơn chảy rất kém) và dễ hút ẩm, do đó bắt buộc phải chọn phương pháp tạo hạt ướt. Phổ FT-IR và định lượng sau 4 tháng bảo quản hỗn hợp vật lý ở 30°C/75% RH cho thấy MH hoàn toàn tương thích, không xảy ra tương kỵ với HPMC, NaCMC, Avicel PH-101, PVP K30 và MgSt.
• Xây dựng và sàng lọc công thức viên nén:
  • Xác lập QTPP và nhận diện CQA: Xác định 3 CQA trọng yếu là tính chất cảm quan, hàm lượng hoạt chất (90 – 110%) và độ hòa tan in vitro.
  • Khảo sát polyme tạo cốt (M1 – M9): Đánh giá 3 mức tổng lượng polyme (200 mg, 300 mg, 400 mg) và 3 tỷ lệ HPMC K100M : NaCMC (1:1, 7:1, 1:7). Tổng lượng polyme 400 mg kiểm soát giải phóng tốt hơn các mức thấp. Ở mức 400 mg, công thức M3 (tỷ lệ HPMC : NaCMC = 1:7, tương ứng 50 mg : 350 mg) cho độ hòa tan tương đồng cao nhất với viên nhân đối chiếu trên cả 3 môi trường (pH 1,2; 4,5; 6,8) và là công thức duy nhất có tỷ lệ giải phóng tại 8 giờ < 85%.
  • Khảo sát tá dược độn (M10, M11 so với M3): Sử dụng 25,3 mg tinh bột sắn, lactose monohydrat hoặc Avicel PH-101 không làm thay đổi đường cong hòa tan do tỷ lệ tá dược độn thấp (~2,6% khối lượng viên); Avicel PH-101 được chọn để tương đồng với viên đối chiếu.
  • Khảo sát tá dược dính PVP K30 (M12 – M14 so với M1 – M3): Lượng PVP K30 (0 mg so với 40 mg) không ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan nhưng giúp hạt chắc hơn, viên đạt độ cứng cao (10 – 15 kP), hạn chế tối đa nguy cơ mẻ vỡ khi bao phim.
  • Khảo sát tá dược trơn MgSt (0,5%; 1,5%; 3,0%): Lượng MgSt 1,5% (14,7 mg) đảm bảo khả năng trơn chảy khi dập viên và không gây cản trở thấm ướt quá mức ở các giờ đầu.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã phát triển thành công công thức viên nén Metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài (công thức M3) với các thông số thành phần và chỉ tiêu chất lượng được tối ưu hóa:

Thành phần trong viên nhân	Khối lượng (mg/viên)	Vai trò chức năng
Metformin hydroclorid	500,0	Dược chất chính (BCS nhóm III)
HPMC K100M Premium CR	50,0	Polyme tạo cốt thân nước không ion hóa
Natri carboxymethylcellulose (NaCMC)	350,0	Polyme tạo cốt anion hóa, kiểm soát giải phóng
PVP K30	40,0	Tá dược dính tạo hạt
Avicel PH-101	25,3	Tá dược độn
Magnesi stearat (MgSt)	14,7	Tá dược trơn (1,5% khối lượng viên)
Tổng khối lượng viên nhân	980,0	Lực gây vỡ viên: 10 – 15 kP

Dữ liệu so sánh độ hòa tan in vitro của viên nhân đối chiếu Komboglyze® XR và các mốc kiểm nghiệm theo Dược điển Mỹ (USP 46, Test 25):

Thời điểm (giờ)	Yêu cầu Test 25 (USP 46)	Viên nhân đối chiếu (pH 6,8, % ± SD)	Viên bao đối chiếu (pH 6,8, % ± SD)
1	23 – 43%	$32,34 \pm 0,59$	$24,92 \pm 0,69$
3	50 – 70%	$54,52 \pm 0,49$	$50,11 \pm 0,71$
10	$\ge 80%$	$87,55 \pm 0,56$	$85,21 \pm 0,96$

Đóng góp của khóa luận:

• Ứng dụng thành công khung quản lý rủi ro và phát triển công thức theo tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (QbD), giúp rút ngắn số lượng thử nghiệm nhưng vẫn kiểm soát chặt chẽ các thông số ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
• Chứng minh trên thực nghiệm cơ chế kiểm soát giải phóng tối ưu khi kết hợp giữa HPMC K100M và NaCMC theo tỷ lệ 1:7 đối với hoạt chất có độ tan rất cao (300 mg/mL) như Metformin hydroclorid.
• Xây dựng hoàn chỉnh quy trình bào chế viên nhân MH 500 mg GPKD ổn định, đạt độ tương đồng giải phóng ($f_2 > 50$) trên cả 3 môi trường pH so với viên đối chiếu Komboglyze® XR, tạo cơ sở thực nghiệm vững chắc để thực hiện tiếp giai đoạn bao bồi dược chất Saxagliptin.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thử nghiệm mới chỉ dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm (mẻ dập viên 20 viên và mẻ lặp lại 200 viên), chưa tiến hành nâng quy mô lên mức pilot hoặc công nghiệp.
• Do giới hạn thời gian, đề tài mới giải quyết giai đoạn một (viên nhân MH GPKD), chưa thực hiện công đoạn bao bồi hoạt chất Saxagliptin hydroclorid lên viên nhân để tạo thành viên nén phối hợp 2 thành phần hoàn chỉnh.
• Chỉ tiêu kiểm tra tạp chất liên quan (như 1-Cyanoguanidine, tổng tạp theo tiêu chuẩn USP 2023) chưa được thẩm định thực nghiệm do chưa chuẩn bị được chất chuẩn tạp đối chiếu.
• Chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá độ ổn định dài hạn đầy đủ và đánh giá sinh khả dụng, tương đương sinh học in vivo trên động vật hoặc người tình nguyện.

Hướng phát triển tiếp theo:

• Triển khai nghiên cứu giai đoạn hai: Xây dựng công thức dịch bao chứa Saxagliptin hydroclorid và tối ưu hóa các thông số quy trình bao bồi lên viên nhân MH 500 mg đã phát triển.
• Khảo sát nâng quy mô sản xuất (Scale-up) và thẩm định các thông số quy trình trọng yếu (CPP) trên thiết bị công nghiệp.
• Mua sắm chất chuẩn tạp và thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để kiểm soát tạp chất liên quan theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ.
• Đánh giá độ ổn định của chế phẩm trong điều kiện lão hóa cấp tốc (40°C/75% RH) và dài hạn (30°C/75% RH), tiến tới thử nghiệm tương đương sinh học in vivo.

---

Giá trị tham khảo

Đối tượng tham khảo:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Dược học (chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm, Công nghiệp Dược, Kiểm nghiệm thuốc).
• Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D), kỹ thuật viên tại các nhà máy sản xuất dược phẩm đang nghiên cứu phát triển các dạng thuốc giải phóng biến đổi (Modified Release) hoặc các thuốc generic phối hợp liều cố định.

Các nội dung có giá trị tham khảo chuyên môn cao:

• Phương pháp luận QbD ứng dụng thực tế trong phát triển viên nén giải phóng kéo dài: từ phân tích ngược viên đối chiếu (reverse engineering), thiết lập QTPP, xác định CQA đến lập ma trận đánh giá rủi ro nguyên liệu và tá dược.
• Quy trình thẩm định phương pháp định lượng quang phổ UV-VIS và phương pháp xử lý dữ liệu động học hòa tan bằng phần mềm DDSolver để xác định cơ chế giải phóng của hệ cốt polyme.
• Dữ liệu thực nghiệm về tỷ lệ phối hợp hiệp đồng giữa HPMC K100M và NaCMC trong việc kìm hãm hiện tượng giải phóng ồ ạt (burst release) đối với các dược chất thuộc nhóm III theo phân loại sinh dược học BCS.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao Metformin hydroclorid thuộc nhóm III (BCS) lại gây khó khăn trong việc bào chế viên nén giải phóng kéo dài? Metformin hydroclorid có độ tan rất lớn trong nước (khoảng 300 mg/mL ở khoảng pH 1,2 – 6,8) và hàm lượng trong một đơn vị phân liều cao (500 mg). Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, dược chất có xu hướng hòa tan ồ ạt ngay ở giai đoạn đầu trước khi các polyme kịp hydrat hóa hoàn toàn để tạo lớp gel bảo vệ. Ngoài ra, bột nguyên liệu MH có độ trơn chảy rất kém (chỉ số Carr CI = 34,9%) và dễ hút ẩm, gây khó khăn cho việc phân liều đồng đều nếu dập thẳng.

2. Thuốc đối chiếu Komboglyze® XR 5 mg/500 mg có cấu trúc phân bố hoạt chất như thế nào? Thuốc đối chiếu gồm hai phần riêng biệt: viên nhân chứa MH được bào chế theo cơ chế cốt thân nước đồng nhất ($50,1 \pm 0,93%$ kl/kl, độ đồng đều phân bố trong cấu trúc có RSD = 1,4%) và màng bao phim bên ngoài chứa SAXA (dày khoảng 183 – 265 nm). Lớp màng bao bảo vệ chứa PVA tan nhanh và giải phóng toàn bộ SAXA trong vòng 1 giờ đầu, sau đó viên nhân trương nở kiểm soát giải phóng MH kéo dài trong 12 giờ.

3. Vì sao công thức M3 với tỷ lệ HPMC K100M : NaCMC là 1:7 lại cho hiệu quả kiểm soát giải phóng tốt nhất? HPMC là polyme không ion hóa tạo khung gel vật lý khi trương nở, còn NaCMC là polyme anion có khả năng tạo liên kết hydro chéo với HPMC làm tăng độ nhớt lớp gel. Đặc biệt, các nhóm carboxyl mang điện âm của NaCMC tương tác ion với nhóm amin mang điện dương của cation metformin, hình thành phức hợp kém tan tạm thời trong lớp cốt. Tỷ lệ 50 mg HPMC và 350 mg NaCMC (tổng 400 mg) tạo ra lớp gel có độ bền cao, ngăn cản nước thấm sâu và kiểm soát tốc độ khuếch tán ổn định nhất ở cả 3 môi trường pH.

4. Dược chất Saxagliptin hydroclorid ở màng bao có gây ảnh hưởng đến phép định lượng độ hòa tan của Metformin hydroclorid không? Không. Khảo sát thực nghiệm cho thấy tại nồng độ lý thuyết tối đa của SAXA giải phóng ra ở thời điểm 1 giờ (0,1 ppm), độ hấp thụ quang của SAXA tại bước sóng 232 nm chỉ là 0,002. Giá trị này chỉ chiếm khoảng 1,0% so với độ hấp thụ của MH (0,199), do đó sự có mặt của SAXA không gây nhiễu đáng kể đến kết quả định lượng độ hòa tan của MH bằng phương pháp quang phổ UV-VIS.

5. Động học giải phóng dược chất từ viên nhân của thuốc đối chiếu tuân theo mô hình nào? Khi xử lý dữ liệu hòa tan trên phần mềm DDSolver, quá trình giải phóng MH từ viên nhân thuốc đối chiếu trong cả 3 môi trường pH (1,2; 4,5; 6,8) phù hợp nhất với mô hình Baker-Lonsdale với hệ số hồi quy hiệu chỉnh $R^2_{adj}$ từ 0,984 đến 0,996 và tiêu chuẩn thông tin AIC nhỏ nhất (22,31 – 33,64). Bên cạnh đó, các mô hình Weibull và Korsmeyer-Peppas cũng mô tả rất chính xác bản chất giải phóng hỗn hợp giữa khuếch tán qua gel và xói mòn cốt thân nước.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Trịnh Hồng Đạo đã áp dụng thành công phương pháp tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (QbD) để nghiên cứu và xây dựng công thức viên nén Metformin hydroclorid 500 mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước ở quy mô phòng thí nghiệm. Bằng sự kết hợp tối ưu giữa 50 mg HPMC K100M và 350 mg NaCMC cùng các tá dược phù hợp, chế phẩm viên nhân thu được đạt độ tương đồng giải phóng in vitro cao ($f_2 > 50$) so với viên nhân của biệt dược gốc Komboglyze® XR 5 mg/500 mg trên cả ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8. Đề tài đã giải quyết hiệu quả các rủi ro về độ trơn chảy kém của nguyên liệu và hiện tượng giải phóng ồ ạt của hoạt chất có độ tan cao thuộc nhóm BCS III. Đây là tiền đề khoa học và thực nghiệm quan trọng phục vụ cho việc triển khai công đoạn bao bồi Saxagliptin nhằm hoàn thiện chế phẩm generic kết hợp cố định liều đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. DƯỢC CHẤT METFORMIN HYDROCLORID 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức hoá học của metformin hydroclorid - Tên khoa học: 1,1 - Dimethylbiguanid monohydrochlorid [4].

- Công thức phân tử: C4H11N5.HCl - Khối lượng phân tử: 165,63 [24]. Tính chất lý, hoá - MH tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, ít tan trong ethanol 96% (EtOH 96%), không tan trong ether, cloroform, aceton và methylen clorid [4]. - pKa của MH là 12,4. Dung dịch 1% trong nước có pH là 6,68 [24].

- Độ tan trong môi trường có pH từ 1,2 đến 6,8 là 300 mg/ml [24]. - MH được xếp vào nhóm III (tan tốt, thấm kém) trong hệ thống phân loại sinh dược học BCS [24]. Độ ổn định Ở trạng thái thái rắn, MH là dược chất rất ổn định và chỉ phân huỷ ở nhiệt độ cao hơn 230°C. Còn khi tiếp xúc với dung dịch kiềm, dược chất có thể phân huỷ tạo thành amoniac và dimethylamin [24].

Dung dịch MH 0,1 mg/mL trong môi trường có pH 2,5 đến 8,2 ổn định trong 6 ngày ở nhiệt độ phòng. Tuy nhiên ở pH 10, hàm lượng MH giảm xuống còn 95% trong cùng thời gian [24]. Tác dụng dược lý và chỉ định Tác dụng: MH là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure. Thuốc không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy.

Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường; làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết. Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường týp II [3]. Chỉ định: Điều trị ĐTĐ týp II: đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể phối hợp MH với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng đơn độc MH hoặc sulfunylure đơn thuần không có hiệu quả trong kiểm soát glucose huyết.

Dược động học - Hấp thu: thuốc hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng tuyệt đối của MH khi uống lúc đói là 50 – 60% [3]. Thức ăn làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc. - Phân bố: thuốc liên kết với protein huyết tương với mức độ không đáng kể, phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu [3]. - Chuyển hóa: thuốc không bị chuyển hóa ở gan [3].

- Thải trừ: chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải trừ qua mật [3]. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn Chống chỉ định với các đối tượng: phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp; nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết; quá mẫn với MH hoặc các thành phần khác; hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng; suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính; bệnh phổi thiếu oxy mạn tính. Các tác dụng không mong muốn có thể gặp của MH: trên tiêu hóa thường gặp như chán ăn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng…; trên da xuất hiện vết ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng.; gây nhiễm acid lactic trên chuyển hoá; thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu… 1. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Một số chế phẩm viên nén MH trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.

Một số chế phẩm metformin hydroclorid lưu hành trên thị trường [39] Dạng Thành phần- Nhà sản Tên thuốc Tá dược bào chế Hàm lượng xuất Metformin Merck Glucophage NaCMC,HPMC, cellulose hydrochlorid Export ® XR 500 mg vi tinh thể, magnesi stearat. 500 mg GmbH Pháp Công ty cổ Metformin HPMC 2208, NaCMC, Glumeform phần dược hydroclorid 750 magnesi stearat, colloidal 750 XR Hậu Giang mg silicon dioxyd. Việt Nam HPMC K100M, NaCMC Inventia Viên nén Panfor SR- Metformin Eudragit L 30 D, PEG Healthcare giải hydrochlorid 500 6000, povidone K 90, Limited- Ấn 500 mg phóng MgSt. Độ kéo dài Povidon K30, MgSt, Công ty cổ Metformin Glucofine colloidal silicon dioxid, phần xuất hydroclorid 1000 mg HPMC 15cP, HPMC 6 cP, nhập khẩu y 1000 mg PEG 6000 tế Domesc Saxagliptin Viên nhân: NaCMC, AstraZeneca Komboglyze hydroclorid 5,58 HPMC 2208, magnesi Singapore XR 5 mg/500 mg-metformin stearat, cellulose vi tinh thể Pte., Ltd Hoa mg hydroclorid 500 và HPMC 2910 Kỳ mg 3 Màng bao: PVA, polyethylen glycol 3350, titan dioxid, talc, sắt oxid Metformin Metformin HPMC, macrogol 4000, hydroclorid 500 500 magnesi stearat, povidon Lek S.A, Ba mg Viên nén K90, titan dioxyd Lan giải Tinh bột ngô, PVP K30, Công Ty Cổ phóng Metformin Metformine natri starch glycolat, Phần ngay hydroclorid EG 1000 mg magnesi stearat, HPMC, Pymepharco 1000 mg PEG 6000, talc, titan dioxid Việt Nam Metformin Metformin Kollidon K30, magnesi Boston Boston 850 hydroclorid 850 stearat, HPMC Pharma mg Từ các thống kê trong bảng 1.1, nhận thấy hầu hết các dạng viên nén MH GPKD lưu hành trên thị trường được bào chế theo hệ cốt thân nước với các các polyme là HPMC và NaCMC.

Viên nén kết hợp Komboglyze®XR hiện độc quyền bởi AstraZeneca được dự đoán gồm: viên nhân GPKD chứa MH theo cơ chế cốt thân nước và SAXA dạng giải phóng ngay. DẠNG THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC 1. Khái niệm dạng thuốc giải phóng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu ở vùng điều trị một thời gian dài. Thuốc tác dụng kéo dài có thể chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard,.); thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release); thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release); thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release); thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side-specific release) với các cơ chế KSGP chính: cơ chế khuếch tán bào gồm hệ màng bao khuếch tán và hệ cốt trơ khuếch tán; cơ chế tạo áp suất thẩm thấu; cơ chế trao đổi ion; cơ chế hoà tan sử dụng màng bao hoặc tạo cốt [2].

Thuốc GPKD là những chế phẩm thuốc trong đó thuốc ban đầu được đưa vào cơ thể với liều đáp ứng được tác dụng dược lý của thuốc một cách nhanh chóng đồng thời cung cấp khả năng duy trì nồng độ tác dụng của thuốc trong một số giờ mong muốn [25]. Mục tiêu của nghiên cứu này là tiến hành bào chế viên nén GPKD metformin hydroclorid hệ cốt thân nước, do đó sẽ tập trung làm rõ thành phần và cấu trúc của hệ này. Cấu trúc dạng thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước Cốt thân nước là một dạng GPKD trong đó dược chất được phối hợp với các polyme thân nước cùng với các tá dược khác rồi nén thành viên. Trong thành phần của hệ cốt, polyme đóng vai trò chính trong cơ chế KSGP dược chất.

Các polyme này khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở thành một lớp gel nhớt trên bề mặt viên có tác dụng làm chậm 4 ĐHT của dược chất. Cốt thân nước là một trong những dạng GPKD được sử dụng phổ biến do các ưu điểm như linh hoạt trong thiết kế mô hình KSGP, chi phí thấp và thuận lợi để nâng quy mô sản xuất công nghiệp. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Cơ chế KSGP của cốt thân nước có thể giải thích như sau: khi viên tiếp xúc với môi trường (thường là nước), lớp dược chất ở trên bề mặt ngay lập tức bị hoà tan đồng thời các polyme bắt đầu quá trình hydrat hoá. Các polyme này hút nước và trương nở thành lớp gel bao phủ xung quanh viên.

Lớp gel này làm tăng kích thước viên, đồng thời có độ nhớt cao nên làm chậm cả tốc độ nước ngấm vào và tốc độ thuốc khuếch tán ra. Viên tăng dần kích thước do các polyme trương nở. Lúc này, các lớp ở mặt ngoài cùng hệ cốt là nơi bị hydrat hoá mạnh nhất và diễn ra quá trình xói mòn cốt ra môi trường [31]. Nước tiếp tục thấm vào sâu làm hydrat hoá dẫn tới cốt bị xói mòn hoàn toàn.

Mô hình trương nở của cốt thân nước [37] Trong hầu hết các trường hợp, quá trình khuếch tán thuốc ra ngoài gel và quá trình ăn mòn cốt thường diễn ra đồng thời. Các dược chất tan tốt trong nước giải phóng theo cơ chế khuếch tán là chính, trong khi với các dược chất ít tan thì cơ chế mài mòn sẽ đóng vài trò quan trọng hơn. Cả 2 cơ chế chịu ảnh hưởng bởi tính tan của dược chất và đặc tính lý hoá của lớp gel hình thành xung quanh viên. Trong quá trình hoà tan polyme và dược chất, có 3 quá trình diễn ra đồng thời [37]: ➢ Quá trình xói mòn (hoặc hoà tan) xảy ra trên bề mặt của cốt với môi trường.

➢ Quá trình khuếch tán giữa dược chất được hoà tan và dược chất không hoà tan bên trong pha gel. ➢ Quá trình trương nở của pha gel với pha tinh thể (hoặc bán tinh thể) của cốt. Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào sự hoà tan cốt và sự khuếch tán của dược chất quá lớp gel ra ngoài môi trường. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes – Whitney: 𝑑𝐶 𝐷.

(𝐶𝑠 − 𝐶) = 𝑑𝑡 ℎ 5 Trong đó: dC/dt là tốc độ khuếch tán dược chất; D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày lớp khuếch tán; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan; Cs và C lần lượt là nồng độ bão hòa và nồng độ trong môi trường hòa tan của dược chất. Trong quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước, các thông số cơ bản của quá trình khuếch tán thay đổi liên tục: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần còn bề dày khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong. Các thông số biến đổi này làm cho sự GPDC phụ thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định như động học bậc 0 [2]. Một số polyme thường sử dụng trong hệ cốt thân nước 1.

Phân loại các polyme sử dụng trong hệ cốt thân nước Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng dược chất từ viên. Bên cạnh loại và lượng polyme thì kích thước hạt, môi trường hoà tan, tương tác giữa polyme-dược chất hay polyme-tá dược khác cũng ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. Một số polyme được sử dụng trong viên nén giải phóng kéo dài [10]. methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxy Polyme ưa propylcellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), ethylhydroxy nước ethylcellulose (E-HEC), natri carboxymethylcellulose (NaCMC)… Polyme bán natri alginat, gôm Xanthan, carrageenan, chitosan, guar gôm, pectin, tổng hợp PEO… Polyme kỵ ethylcellulose, hypromellose acetat succinate, cellulose acetat, nước cellulose acetat propionat… 1.