ĐẶT VẤN ĐỀ Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch, mù mắt, suy thận, v. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422 triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120]. Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đƣờng tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài tiết ra insulin.
Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đƣờng huyết trầm trọng. Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hƣớng nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết. Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài đã đƣợc sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu nhƣ Glucotrol XL, Glipizid XL, Ozidia.
nhƣng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và thiết bị chuyên biệt nhƣ máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer. Gần đây các nghiên cứu hƣớng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo dài có cấu trúc đơn giản hơn nhƣ cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng cốt thân nƣớc hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng nhƣ bao tan ở ruột (Glipizid ER.), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán. Hệ cấu trúc cốt có ƣu điểm là kỹ thuật bào chế đơn giản nhƣng khó đạt đƣợc động học bậc 0 do trong quá trình giải phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh 2 do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành). Đặc biệt các cốt chứa dƣợc chất ít tan (nhƣ glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin,.), thƣờng sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nƣớc có độ nhớt thấp, dẫn đến giải phóng dƣợc chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút).
Điều này có thể dẫn tới sự khác nhau trong giải phóng dƣợc chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no (fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [14], [58], [78], [79], [94], [108], [117], [125]. Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng) bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000 viên/lô tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so sánh với viên đối chiếu. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2]. Đồ thị giải phóng dƣợc chất (DC) của các dạng thuốc trên đƣợc biểu diễn ở hình 1.
C 1 2 Nồng độ dƣợc chất trong máu 3 4 (µg/ml) MTC MEC Thời gian Hình 1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian của một số dạng thuốc uống [2]. Dạng quy ƣớc 2. Dạng giải phóng nhắc lại 3.
Dạng giải phóng có kiểm soát 4. Dạng giải phóng kéo dài - MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng - MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc 1. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc 1. Cấu tạo Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nƣớc đƣợc ứng dụng khá phổ biến.
Cốt thân nƣớc thƣờng đƣợc bào chế dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt, trong đó dƣợc chất đƣợc phối hợp với một hoặc vài polyme thân nƣớc đóng vai trò là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ đƣợc hòa tan từ từ trong đƣờng tiêu hóa để kéo dài giải phóng dƣợc chất [2]. 4 Khi bào chế cốt thân nƣớc dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong polyme tạo cốt. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme có phân tử lƣợng lớn, trƣơng nở và hòa tan chậm trong nƣớc nhƣ natri alginat, gôm xanthan, gôm adragant, Carbopol, dẫn chất của cellulose (MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC.
Ngoài ra giống nhƣ viên nén và viên nang thông thƣờng, hệ cốt thân nƣớc GPKD còn có các thành phần khác nhƣ tá dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc trơn. Hệ cốt thân nƣớc GPKD có thể đƣợc bào chế bằng các phƣơng pháp nhƣ dập thẳng, tạo hạt ƣớt hoặc tạo hạt bằng phƣơng pháp đùn nóng chảy [35], [87]. Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi [21], [108]. Nguyên tắc cơ bản: Môi trƣờng hòa tan thấm vào hệ cốt phụ thuộc vào tá dƣợc tạo cốt và dƣợc chất.
Với các dƣợc chất dễ tan có thể đƣợc giải phóng từ hệ cốt bằng sự kết hợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn. Nhƣng với dƣợc chất ít tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn b. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đƣợc mô tả ở hình 1. Dƣợc chất phân tán trong cốt Thời điểm ban đầu Thời điểm t Hình 1.
Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc [2]. Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, dƣợc chất trong cốt đƣợc giải phóng qua các bƣớc sau [2]: Cốt thấm nƣớc và hòa tan dƣợc chất ở bề mặt cốt, giải phóng lƣợng dƣợc chất ban đầu. Polyme hút nƣớc, trƣơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dƣợc chất. Môi trƣờng hòa tan tiếp tục khuếch tán qua lớp gel thấm vào bên trong cốt hòa tan dƣợc chất và cốt.
Dung dịch dƣợc chất khuếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch gradient nồng độ. Dƣợc chất 5 đƣợc giải phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần trong môi trƣờng. Nhƣ vậy, quá trình giải phóng của hệ cốt thân nƣớc không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dƣợc chất qua lớp gel. Sự khuếch tán dƣợc chất đƣợc biểu thị theo phƣơng trình Noyes - Whitney: dC D .(Cs-C) dt = h Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dƣợc chất.
h là bề dày lớp khuếch tán. A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trƣờng hòa tan. Cs là nồng độ bão hòa dƣợc chất. C là nồng độ dƣợc chất trong môi trƣờng hòa tan.
Vì A và h luôn luôn thay đổi trong quá trình giải phóng dƣợc chất, do vậy hệ cốt khó đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc 0. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc phụ thuộc vào thành phần hệ cốt nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá dƣợc và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi nhƣ pH, hệ enzym trong đƣờng tiêu hóa. Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hƣởng đến tốc độ giải phóng dƣợc chất vì với cốt thân nƣớc, sự hút nƣớc do bản chất polyme [2]. Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dƣợc chất hòa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nƣớc.
Do đó giải phóng thuốc ban đầu chủ yếu xảy ra thông qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy để thu đƣợc sự giải phóng hằng định trong đƣờng tiêu hóa, cần phải kiểm soát giải phóng dƣợc chất dựa trên sự ăn mòn cốt. Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp thƣờng đƣợc sử dụng phối hợp vào trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mòn phù hợp (ví dụ nhƣ METHOCEL K100LV CR và E50LV) [108]. Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel (thậm chí chỉ với một lƣợng nƣớc nhỏ).
Do đó để kiểm soát giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [108].Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài * Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc sử dụng với vai trò tá dƣợc KSGP trong các hệ cốt thân nƣớc, do có đặc tính hóa lý phù hợp và an toàn, ổn định, sẵn có. HPMC chịu nén tốt và có thể kết hợp với số lƣợng lớn dƣợc chất trong cốt và cho đồ thị giải phóng tái lặp cao. HPMC là một polyme không ion hóa, giải phóng dƣợc chất độc lập với pH và có thể bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng và tạo hạt [108].
HPMC tan và trƣơng nở trong nƣớc tạo thành dung dịch keo, nhớt; không tan trong cloroform, ethanol 95% và ether. HPMC đƣợc sử dụng trong các dạng thuốc uống và bôi tại chỗ. Với dạng thuốc GPKD, HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc dùng với tỷ lệ 10- 80% kl/kl [8], [62], [84].