CHƯƠNG 1. Công thức hoá học - Công thức phân tử: C18H11N503 - Khối lượng phân tử: 225,2 - Tên khoa học: 2-amino-9[(2-hydroxy ethoxy)-methyl]-1,9-dihydro-6H- purin-6-on [1]. Tính chất lý hóa Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [1], [3]: - Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do trong các dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25 oC và 2,5 mg/ml ở 37 oC và phụ thuộc vào pH môi trường (bảng 1.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid. - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230 oC, sau đó bị phân hủy. - Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1 = 2,41 ± 0,27; pKa2 = 9,06 ± 0,88. - Theo phân loại sinh dược học, ACV thuộc nhóm 3 có tính thấm kém [3].
luan an 4 Bảng 1. Độ tan của acyclovir ở 37 oC trong các môi trường pH khác nhau STT pH Độ tan (mg/ml) 1 1,2 > 3,5 2 4,5 ~ 2,6 3 5,8 ~ 2,3 4 6,8 ~ 2,4 5 7,4 ~ 2,5 * Nguồn Arnal J và cộng sự (2008) [3] Bảng 1. Hệ số thấm biểu kiến của acyclovir qua màng tế bào Caco-2 STT pH Hệ số thấm biểu kiến (Papp, 10-6 cm/s) 1 7,4 0,12 2 7,4 0,25 3 7,4 0,43 4 - 1,08 5 6,8 1,26 6 6,5 và 7,4 2,00 * Nguồn Arnal J và cộng sự (2008) [3] 1. Dược động học - SKD theo đường uống thấp và không ổn định, khoảng 20%.
Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [1], [2], [7]. ACV được hấp thu chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động, hấp thu chậm và không hoàn toàn [3]. -Thời gian đạt Cmax sau khi uống là 1,5 – 2 giờ [1]. - Phân bố: ACV phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy tinh dịch, dịch não tủy.
Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương. Liên kết protein thấp, khoảng 20% (9 - 33%). Thuốc qua được nhau thai và phân bố trong sữa mẹ. Hấp thu ACV qua da sau khi bôi thường rất ít, tuy nhiên khả năng hấp thu dược chất có thể tăng lên khi thay đổi thành phần công thức thuốc [1], [2].
-Chuyển hóa và thải trừ: luan an 5 +Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi. 9- carboxy methoxy methyl guanin là chất chuyển hóa đáng kể của ACV, chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [1]. + Thời gian bán thải: Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của ACV khoảng 2-3 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận mạn T1/2 = 19,5 giờ [1], [2]. Tác dụng dược lý - ACV là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes.
ACV có tác dụng kháng lại HSV typ 1 và typ 2, VZV, EBV, Cytomegalo [1, 2]. ACV có nồng độ ức chế tối đa 50% đối với các HSV (IC50) < 1 mg/ml [8], [9]. - Để có tác dụng, acyclovir phải được phosphoryl hóa, lần 1 do thymidin kynase đặc hiệu của HSV tạo thành dẫn xuất monophosphat, lần thứ 2 và thứ 3 do các enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn xuất diphosphat và triphosphat. Ái lực của thymidin kynase ở HSV mạnh khoảng hơn 20 lần so với enzym của tế bào vật chủ nên ACV được hoạt hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV.
Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình thường [1], [2]. Chỉ định ACV được chỉ định điều trị trong các trường hợp s au: - Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm HSV typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc, thần kinh và sinh dục, viêm não do HSV [1], [2], [10]. - Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh [1],[2], [11]. - Điều trị khởi đầu và tái phát herpes sinh dục [1], [2].
luan an 6 - Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ quan, bệnh thủy đậu [1], [2]. Chống chỉ định, thận trọng - Chống chỉ định cho những bệnh nhân mẫn cảm với thuốc [1], [2]. - Thận trọng với bệnh nhân suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú [1], [2]. - Tiêm truyền tĩnh mạch chậm để tránh kết tủa của acyclovir trong thận [1], [2].
Tác dụng không mong muốn ACV có thể gây ra một số tác dụng phụ sau: - Có thể gặp buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, nổi ban, các phản ứng về thần kinh như chóng mặt, ảo giác, buồn ngủ [1], [2]. - Đường tiêm truyền tĩnh mạch có thể gặp các phản ứng như: viêm, viêm tĩnh mạch ở vị trí tiêm [1], [2]. - Kem bôi: Có khi gặp cảm giác nóng bỏng hay nhói nhẹ ở vị trí bôi kèm theo ban đỏ nhẹ [1], [2]. Đường dùng ACV được dùng trong điều trị các trường hợp bệnh do HSV qua các đường khác nhau như tra mắt, bôi tại chỗ, uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong cả phòng và điều trị bệnh herpes.
Dạng thuốc tiêm tĩnh mạch được sử dụng để điều trị viêm não do HSV ở cả người bình thường và những người suy giảm miễn dịch, các trường hợp nhiễm HSV hoặc VZV ở thần kinh trung ương, nội tạng hoặc bệnh herpes nặng ở các niêm mạc [1]. Tuy nhiên, sử dụng ACV trong điều trị gặp một số hạn chế như hấp thu ACV qua đường tiêu hóa chậm, phụ thuộc vào liều, không ổn định và hoàn toàn. Khoảng 80% liều uống bị thải trừ qua phân [3]. Mặc dù vậy đường uống vẫn được chỉ định nhiều hơn đường tiêm do ngăn ngừa được nguy cơ gây viêm, viêm tĩnh mạch ở vị trí tiêm, tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây ra kết tủa ACV ở thận.
Trường hợp bôi tại chỗ, hấp thu thuốc rất chậm. Một số nghiên luan an 7 cứu cho thấy các thuốc bôi ngoài da chứa ACV cần kết hợp thêm chất tăng thấm [12]. Không đường dùng nào ở trên có hiệu quả trong giảm nguy cơ tái phát herpes sinh dục. Trường hợp mắc herpes sinh dục thường phải điều trị bằng ACV trong một thời gian dài [13].
Một số biệt dược chứa acyclovir Các dạng bào chế của ACV khá đa dạng nhưng có mặt trên thị trường cả trong nước cũng như trên thế giới hầu hết vẫn là các dạng bào chế qui ước. Một số biệt dược chứa acyclovir STT Biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất 1 Herpevir Viên nén 200 mg SanofiSynthelabo VN 2 Vitrazolin LL Kem 5%, tuýp 5g Công ty DPTW Huế Viên nén 200, 400 và 800 mg Viên phân tán 200, 400 và 800 mg Hỗn dịch 250 mg/5ml, chai Glaxo SmithKline 3 Zovirax Kem 5%, tuýp 125ml ml2 g Mỡ tra mắt 3%, tuýp 4,5 g Bột pha tiêm 200 mg/5ml Viên nén 200, 400 và 800 mg Valor Pharmaceuticals 4 Zoraxin Kem 5%, tuýp 2g và 10g Acyclovir Viên nén 200 và 800 mg Stada –VN 5 Stada Kem 5%, tuýp 2g, 5g Viên nén 200 mg Samchully Pharm 6 Vacrax Kem 5%, tuýp 5g 7 Hutevir Viên nén 200 mg Hutecs Korea 8 Acyclovir Viên nén 200 mg Sinil Pharmaceuticals Pharmaceutical 9 Nockwoo Herpex Viên nén 200 mg Torrent Pharmaceuticals Như vậy, cho đến nay trên thị trường vẫn chưa có các dạng bào chế hiện đại chứa acyclovir. HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG THUỐC TẠI DẠ DÀY 1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms - GRDF) là dạng bào chế có thể lưu giữ thuốc tại dạ dày trong một khoảng thời gian dài với nhiều cơ chế khác nhau, giải phóng dược chất một cách có kiểm soát, và thuận lợi cho quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ thể.
Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 1. Ưu điểm Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có những ưu điểm sau [14], [15]: - GRDF là dạng bào chế được thiết kế với mục đích kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày do đó tăng sự hấp thu dược chất ở phần trên của đường tiêu hóa nhằm nâng cao SKD của thuốc. Ví dụ: Furosemid được bào chế dưới dạng hệ nổi có SKD tăng đáng kể (42,9%) so với dạng viên nén quy ước (Lasix® (33,4%)). - Dược chất được giải phóng kéo dài tại đường tiêu hóa, vì vậy duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm thiểu tác dụng phụ.
- Giảm số lần dùng thuốc trong ngày và bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp điều trị. - Dạng bào chế này đặc biệt có hiệu quả với các dược chất không tan hoặc ít tan vì với các hoạt chất này, khi kéo dài thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp thu thuốc. - Thông qua giải phóng thuốc tại đúng vị trí mong muốn có tác dụng, GRDF làm tăng hiệu quả điều trị các bệnh như ung thư dạ dày, viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm thực quản; giảm tác dụng không mong muốn so với các dạng bào chế thông thường. luan an 9 - GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm.
Nhược điểm Khó khăn trong việc đảm bảo viên thuốc nằm tại vị trí mong muốn ở đường tiêu hóa dưới tác động của nhiều yếu tố khó kiểm soát như sự luân chuyển màng nhầy, tốc độ tháo rỗng dạ dày. Mức độ hấp thu thuốc liên quan đến thời gian dược chất tiếp xúc với niêm mạc ruột [14, 16] … 1. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có thể được ứng dụng bào chế với một số dược chất sau [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24, 25]: - Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misroprostol, thuốc kháng acid). - Dược chất hấp thu chủ yếu ở dạ dày.
- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid, verapamil) [26]. - Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ L - DOPA, acid p -aminobenzoic, riboflavin, furosemid, acyclovir) [27], [28]. - Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ captopril, ranitidin, metronidazol) [25], [29], [29]. - Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ các thuốc kháng sinh diệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori như clarithromycin, amoxicillin) [30], [31], [32], [33], [34].