CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL 1. Công thức và tính chất Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên khoa học: 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol. Công thức phân tử là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3].
Công thức cấu tạo của LPZ * Nguồn: theo Jain K. (2007) [4] LPZ ở dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, không mùi. Thực tế không tan trong nước, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan, dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu cơ như aceton, isopropyl alcol, n-propanol, isobutyl acetat, n-butanol tăng lên khi nhiệt độ tăng [5].
Nhiệt độ nóng chảy từ 178 - 182ºC [6]. LPZ là một chất lưỡng tính với pKa= 4,15 (do nguyên tố N của nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (do nhóm N-H của nhân benzimidazol) [7]. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Môi trường Độ tan (μg/ml) (%) ± SD Nước (250C ) 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (370C) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) * Nguồn: theo Pasic M. thì độ tan của LPZ tăng khi pH môi trường tăng.
LPZ bị phân ly ở pH 9,0 và không bị phân ly ở các pH trung tính dưới 9,0 [9]. Thử nghiệm của Wu C. và cộng sự cũng cho kết luận tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ tan của LPZ cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên, ở pH 11,0 thì độ tan LPZ lại giảm đi chỉ còn 33,5 µg/ml [10].
Độ ổn định của lansoprazol Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm cả LPZ) có cấu trúc benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính base (do nitơ trong nhân pyridin). Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở pH thấp như môi trường acid dạ dày và cũng chịu ảnh hưởng dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao. LPZ rất không bền dưới tác động của độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Vì vậy Dược điển Mỹ 35 quy định bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.
Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất không quá 0,6 % [11]. Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm - đây là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn nên việc bào chế pellet LPZ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế. Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ là chất có tính ổn định rất thấp [2]. Dạng hỗn dịch ở 220C, OPZ ổn định trong 14 ngày trong khi LPZ chỉ ổn định được 8 giờ.
Ở nhiệt độ 4 0C thì LPZ cũng ổn định được trong 14 ngày trong khi của OPZ là 45 ngày [12]. Trong môi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy ở pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 - 8,0 thì thời gian bán hủy tăng lên là 18 giờ, ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13]. Thời gian 7 bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ ổn định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 nhận thấy độ ổn định của các chất này được xếp theo thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nước, trong đó PPZ có độ ổn định cao hơn OPZ và LPZ [14].
Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C cho thấy LPZ là chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, sau đó là OPZ, còn PPZ có thời gian phân hủy dài nhất ở pH 2,0 và 7,0 [15]. Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C Môi trường Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol nước pH 2,0 85 giây 105 giây 195 giây pH 7,0 13 giờ 23 giờ 39 giờ * Nguồn: theo Pilbrant Å. (1993) [15] Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thì thời gian phân hủy của LPZ là 4 phút. Ở nhiệt độ 25 0C thì thời gian phân hủy của LPZ ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0.
Trong môi trường nước thì trên 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhưng nếu để trong bóng tối thì lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống còn 40 %, nếu ở môi trường kiềm pH 7,0 và 9,0 trong bóng tối thì LPZ ổn định sau 72 giờ [8]. Ở điều kiện pH 4,0 trong bóng tối thì LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16]. sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định của LPZ trong môi trường có pH thay đổi từ 2,0 đến 8,0. Kết quả nghiên cứu nhận thấy ở pH 2,0 thì LPZ phân hủy chỉ sau 15 phút.
Thời gian này tăng lên là 24 phút ở pH 3,0; 86 phút ở pH 4,0; 18 giờ ở pH 6,0 và 34 giờ ở pH 8,0 [17]. và cộng sự, LPZ không ổn định ở nhiệt độ và độ ẩm cao khi ở trạng thái rắn. Sự biến đổi được mô tả như sau: Ở thời điểm ban đầu thì LPZ có màu trắng hơi vàng với hàm lượng là 100 %, sau 4 phút ở nhiệt độ 400C ở điều kiện độ ẩm thông thường và độ ẩm 75 % thì LPZ chuyển màu nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng chỉ còn lần lượt là 99,1 % và 94,7 %, sau 3 phút ở 300C thì hàm lượng chỉ còn 95,2 % (LPZ chuyển màu nâu vàng), thử nghiệm tiếp tục ở nhiệt độ 60 0C sau 3 phút thì dược chất ngả màu nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm rất mạnh (chỉ còn 65,5 %) [18]. Các phản ứng phân hủy dược chất (như LPZ) thường được xúc tác bởi ánh sáng.
Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước sóng đặc trưng và làm cho tốc độ phân hủy tăng lên. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ thuộc vào độ dài và cường độ của sóng ánh sáng cùng với phản ứng oxy hóa khử làm biến đổi màu sắc của dược chất (là biểu hiện rõ rệt của sự phân hủy). Để tăng độ ổn định của LPZ, bảo vệ dược chất tránh bị phân hủy bởi các tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) và đảm bảo hiệu quả điều trị, các chế phẩm của LPZ thường được bào chế dưới dạng hạt hoặc pellet được bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập viên. Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao, các tá dược tương hợp với dược chất trong đó đáng chú ý là vai trò của tá dược kiềm giúp LPZ ổn định hơn khi tiếp xúc với môi trường acid, dung môi bào chế cũng cần tương hợp với dược chất nếu được sử dụng theo từng phương pháp bào chế cụ thể (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương pháp phun sấy.
Phương pháp và quy trình bào chế hạt hoặc pellet LPZ cần hạn chế sự tiếp xúc giữa dược chất với nhiệt độ, độ ẩm cao và môi trường acid. Bên cạnh đó, cần phải sử dụng các màng bao bảo vệ cũng như màng bao tan ở ruột để hạn chế sự tiếp xúc của LPZ với các tác nhân gây mất ổn định. Việc đóng nang hay sử dụng những vật liệu bao gói phù hợp (như nang cứng ép vỉ nhôm - nhôm) cũng cần thiết để tăng độ ổn định của dạng bào chế chứa LPZ. Dược động học LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong khoảng 1,2 - 2,1 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80 % [19], [20].
Cả nồng độ thuốc tối đa và diện tích dưới đường cong (AUC) đều giảm khoảng 50 % nếu dùng thuốc sau khi ăn 30 phút nhưng không bị ảnh hưởng nếu dùng thuốc trước khi ăn [3], [21]. Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton dùng theo đường uống Thông số Esome Lanso Ome Panto Rabe prazol prazol prazol prazol prazol Sinh khả dụng 50 - 80 80 - 90 25 - 40 77 52 tuyệt đối (%) Thời gian đạt Cmax (giờ) 1 - 3,5 1,2 - 2,1 1-6 2-4 3-5 T1/2 (giờ) 0,8 - 1,3 0,9 - 2,1 0,5 - 1,2 0,8 - 2 0,6 - 1,4 Liên kết protein (%) 95 97 95 98 96 Chuyển hóa qua gan Có Có Có Có Có Thải trừ qua nước tiểu Không Không Không Không Không đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể * Nguồn: theo Shi S. (2008) [20] LPZ liên kết với protein huyết tương khoảng 97 %. LPZ được chuyển hóa nhiều ở gan nhờ hệ enzym CYP (CYP3A4 và CYP2C19) để thành 2 chất chuyển hóa chính là sulfon LPZ và hydroxy LPZ [3], [22].
Các chất chuyển hóa không có hoặc có rất ít tác dụng chống tiết acid. Khoảng 20 % thuốc được bài tiết qua mật và nước tiểu. Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0) giờ. Thải trừ LPZ bị kéo dài ở người suy gan nặng nhưng không thay đổi ở người bị suy thận nặng.
Do đó phải giảm liều đối với người bị bệnh gan nặng [3]. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế 1. Tác dụng dược lý - Cơ chế tác dụng: LPZ liên kết không thuận nghịch với H +/K+ ATPase trên bề mặt tế bào thành dạ dày, do đó ức chế sự vận chuyển cuối cùng các ion hydrogen vào trong dạ dày. LPZ ức chế bài tiết acid dạ dày do bất kì nguyên nhân nào [3].
- Liều lượng và chỉ định: + Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét ở người bị trào ngược dạ dày - thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần, có thể thêm 8 tuần nữa nếu chưa khỏi. Điều trị duy trì để giảm tái phát: người lớn 15 mg/ngày. + Điều trị loét dạ dày tá tràng cấp: 15 - 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần hoặc đến khi khỏi. Dùng phối hợp với amoxicilin và clarithromycin trong điều trị nhiễm Helicobater pylori ở người loét dạ dày tá tràng thể hoạt động [3], [23].
Có thể sử dụng LPZ để dự phòng loét dạ dày tá tràng do các thuốc chống viêm không steroid gây ra [24], [25].