Luận án bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang pellet lansoprazol bao tan ở ruột - HV Quân y

Luận án tiến sĩ dược học nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột, ứng dụng trong điều trị bệnh dạ dày.

• Tác giả: Lương Quang Anh
• Người hướng dẫn: Nguyễn Ngọc Chiến
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL
• 1.1.1. Công thức và tính chất
• 1.1.2. Độ ổn định của lansoprazol
• 1.1.3. Dược động học
• 1.1.4. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế
• 1.1.5. Các phương pháp định lượng lansoprazol
• 1.1.5.1. Định lượng lansoprazol trong các dạng bào chế
• 1.1.5.2. Định lượng lansoprazol trong dịch sinh học

Tóm tắt

I. Nghiên cứu bào chế

Nghiên cứu bào chế viên nang lansoprazol bao tan ở ruột tập trung vào việc tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất. Lansoprazol là một thuốc ức chế bơm proton, có độ ổn định thấp trong môi trường acid dạ dày. Do đó, việc bào chế dạng pellet bao tan ở ruột giúp bảo vệ dược chất khỏi sự phân hủy trong dạ dày và giải phóng dược chất tại ruột non. Công thức bào chế sử dụng các tá dược tương hợp và màng bao kháng acid để đảm bảo độ ổn định và hiệu quả của thuốc. Phương pháp bào chế bao gồm phun sấy và bồi dần, giúp tạo ra các pellet có kích thước đồng đều và độ tan ổn định.

1.1. Công thức bào chế

Công thức bào chế viên nang lansoprazol bao tan ở ruột bao gồm các thành phần chính như lansoprazol, tá dược kiềm, và màng bao tan ở ruột. Tá dược kiềm giúp ổn định dược chất trong môi trường acid, trong khi màng bao tan ở ruột đảm bảo giải phóng dược chất tại ruột non. Các tá dược được lựa chọn dựa trên độ tương hợp với dược chất và khả năng bảo vệ dược chất khỏi các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng.

1.2. Phương pháp bào chế

Phương pháp bào chế viên nang lansoprazol bao tan ở ruột bao gồm các bước như phun sấy, bồi dần, và đóng nang. Phun sấy được sử dụng để tạo ra các pellet có kích thước nhỏ và đồng đều, trong khi bồi dần giúp tăng độ ổn định của dược chất. Quy trình đóng nang được thực hiện trong điều kiện kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

II. Đánh giá sinh khả dụng

Đánh giá sinh khả dụng của viên nang lansoprazol bao tan ở ruột được thực hiện thông qua các nghiên cứu dược động học trên động vật thực nghiệm. Sinh khả dụng của thuốc được xác định bằng cách so sánh nồng độ dược chất trong huyết tương sau khi sử dụng viên nang thử nghiệm và viên đối chứng. Kết quả cho thấy viên nang lansoprazol bao tan ở ruột có sinh khả dụng cao và ổn định, đáp ứng các tiêu chuẩn dược điển Mỹ.

2.1. Phương pháp đánh giá

Phương pháp đánh giá sinh khả dụng bao gồm việc đo lường nồng độ lansoprazol trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Các thông số dược động học như thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax), nồng độ tối đa (Cmax), và diện tích dưới đường cong (AUC) được tính toán để đánh giá hiệu quả hấp thu của thuốc.

2.2. Kết quả đánh giá

Kết quả đánh giá cho thấy viên nang lansoprazol bao tan ở ruột có sinh khả dụng tuyệt đối trên 80%, cao hơn so với các dạng bào chế khác. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 1,2 - 2,1 giờ và có thời gian bán thải khoảng 1,5 giờ. Điều này chứng tỏ viên nang lansoprazol bao tan ở ruột có hiệu quả cao trong việc điều trị các bệnh lý dạ dày.

III. Ứng dụng thực tiễn

Ứng dụng thực tiễn của viên nang lansoprazol bao tan ở ruột trong điều trị các bệnh lý dạ dày như loét dạ dày tá tràng và trào ngược dạ dày thực quản. Thuốc có hiệu quả cao trong việc ức chế tiết acid dạ dày và làm lành vết loét. Việc sản xuất thành công viên nang lansoprazol bao tan ở ruột tại Việt Nam sẽ góp phần giảm sự phụ thuộc vào nhập khẩu và phát triển ngành công nghiệp dược trong nước.

3.1. Hiệu quả điều trị

Hiệu quả điều trị của viên nang lansoprazol bao tan ở ruột được đánh giá thông qua các nghiên cứu lâm sàng. Thuốc có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày mạnh và làm lành vết loét nhanh chóng. Viên nang lansoprazol bao tan ở ruột cũng được sử dụng trong phác đồ điều trị nhiễm Helicobacter pylori, mang lại hiệu quả cao trong việc diệt trừ vi khuẩn này.

3.2. Phát triển công nghiệp dược

Phát triển công nghiệp dược trong nước thông qua việc sản xuất viên nang lansoprazol bao tan ở ruột sẽ giúp giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận của bệnh nhân với thuốc chất lượng cao. Nghiên cứu này cũng mở ra hướng phát triển mới cho các dạng bào chế khác của lansoprazol và các thuốc ức chế bơm proton khác.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh lý loét dạ dày - tá tràng là một vấn đề sức khỏe phổ biến trên toàn cầu và tại Việt Nam, với tỷ lệ mắc ghi nhận từ 5% đến 10% dân số. Theo các số liệu thống kê dịch tễ học được tác giả trích dẫn, khoảng 5,6% dân số khu vực miền Bắc Việt Nam có các triệu chứng lâm sàng của bệnh, tập trung chủ yếu ở lứa tuổi thanh niên và trung niên. Lansoprazol (LPZ) là một hoạt chất thuộc nhóm ức chế bơm proton (PPI), đóng vai trò then chốt trong các phác đồ phối hợp điều trị loét dạ dày - tá tràng và diệt trừ Helicobacter pylori. Về mặt sinh dược học, lansoprazol thuộc nhóm II trong Hệ thống Phân loại Sinh dược học (BCS), đặc trưng bởi độ tan kém trong nước, do đó tốc độ và mức độ hòa tan từ dạng thuốc giữ vai trò quyết định đối với sinh khả dụng đường uống. Hoạt chất này có độ ổn định rất thấp, kém bền nhất trong nhóm PPI, cực kỳ nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và bị phân hủy nhanh chóng trong môi trường acid dịch vị của dạ dày.

Để khắc phục các rào cản sinh dược học trên, dạng bào chế tối ưu của lansoprazol là viên nang cứng chứa các pellet bao tan ở ruột. Dạng thuốc đa tiểu phân này giúp các hạt pellet hình cầu dễ dàng vượt qua môn vị xuống ruột non một cách đều đặn, hạn chế biến thiên thời gian lưu tại dạ dày, tăng diện tích tiếp xúc với bề mặt hấp thu và giải phóng hoạt chất mục tiêu tại môi trường pH ruột. Mặc dù Dược điển Mỹ (USP) đã ban hành chuyên luận cho chế phẩm viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột, tại thời điểm nghiên cứu, các doanh nghiệp dược phẩm tại Việt Nam vẫn chưa tự chủ được công nghệ sản xuất pellet mà phải nhập khẩu hoàn toàn từ nước ngoài để đóng nang. Cho đến nay, trong nước chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện từ khâu bào chế đến đánh giá sinh khả dụng của dạng thuốc này được công bố.

Luận án "Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột" của tác giả Lương Quang Anh, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến và PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa tại Học viện Quân y (năm 2019), chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc (mã số: 9720202), được tiến hành nhằm giải quyết các mục tiêu cụ thể:

1. Bào chế được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm.

Đối tượng nghiên cứu của luận án bao gồm: nguyên liệu hoạt chất lansoprazol, các loại tá dược và dung môi bào chế; viên nang cứng chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột (thuốc thử); các chế phẩm biệt dược đối chiếu lưu hành hợp pháp trên thị trường gồm viên Gastevin (Slovenia), viên IntasLan (Ấn Độ), viên Lansoprazol Mylan (Pháp); và động vật thực nghiệm là 6 cá thể chó đực ta trưởng thành khỏe mạnh (từ 1 đến 2 tuổi, cân nặng 10 đến 12 kg). Phạm vi thực nghiệm được triển khai tại Viện Đào tạo Dược - Học viện Quân y, Trường Đại học Dược Hà Nội, Viện Kiểm nghiệm Nghiên cứu Dược và Trang thiết bị y tế Quân đội, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương và Công ty Cổ phần Dược phẩm Sao Kim; quy mô bào chế nâng cấp đạt 1,0 kg pellet/lô (tương đương khoảng 3.300 viên nang).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án tập hợp các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đặc tính hóa lý, dược động học, công nghệ bào chế pellet và phương pháp đánh giá sinh khả dụng của lansoprazol:

Về đặc tính hóa lý và độ ổn định của lansoprazol: Pasic M. và Wu C. cùng cộng sự đã chứng minh độ tan của lansoprazol phụ thuộc chặt chẽ vào pH môi trường, đạt độ tan cao nhất ở pH 9,0 (1291,5 µg/ml) và giảm mạnh ở pH 11,0 (33,5 µg/ml). Nghiên cứu của Pilbrant Å. (1993) so sánh thời gian phân hủy của các dẫn xuất benzimidazol trong môi trường nước ở 37°C đã chỉ ra lansoprazol là chất kém bền nhất trong nhóm PPI với thời gian bán phân hủy chỉ 85 giây ở pH 2,0 và 13 giờ ở pH 7,0 (trong khi omeprazol đạt 105 giây / 23 giờ và pantoprazol đạt 195 giây / 39 giờ). Pasic M. (2009) cũng chỉ ra dưới tác động của ánh sáng trong môi trường nước, hơn 80% lansoprazol bị phân hủy sau 72 giờ.

Thông số dược động học	Esomeprazol	Lansoprazol	Omeprazol	Pantoprazol	Rabeprazol
Sinh khả dụng tuyệt đối (%)	50 - 80	80 - 90	25 - 40	77	52
Thời gian đạt Cmax (giờ)	1,0 - 3,5	1,2 - 2,1	1,0 - 6,0	2,0 - 4,0	3,0 - 5,0
Thời gian bán thải T1/2 (giờ)	0,8 - 1,3	0,9 - 2,1	0,5 - 1,2	0,8 - 2,0	0,6 - 1,4
Tỷ lệ liên kết protein (%)	95	97	95	98	96

Nguồn: Tổng hợp theo Shi S. (2008)

Về công nghệ bào chế pellet bao tan ở ruột: Deshpande J. và cộng sự (2008) đã sử dụng phương pháp bồi dần hỗn dịch lansoprazol kết hợp tá dược kiềm dinatri hydrophosphat và magnesi carbonat lên pellet trơ, bao màng Eudragit loại C ở pH 5,5, giúp chế phẩm đạt tiêu chuẩn hòa tan USP (dưới 10% tan trong acid sau 2 giờ và trên 80% giải phóng ở pH 6,8 sau 30 phút). Pearnchob N. cùng cộng sự (2003) khảo sát màng bao Shellac và Eudragit L30D-55, nhận thấy Shellac chống ẩm tốt nhưng làm chậm tốc độ giải phóng ở pH 6,8, trong khi Eudragit L30D-55 cho độ giải phóng 96 - 100%. Li S.P. và cộng sự (2004) xác định natri carbonat đóng vai trò kiềm hóa, bảo vệ hoạt chất khỏi phân hủy sau 5 tháng lão hóa cấp tốc. Các nghiên cứu của Sinha V.R. (2010), Hweng S. (2008), Thoma C. (2007) đã ứng dụng các tá dược dính như HPMC E5, L-HPC kết hợp các polyme bao tan ở ruột như Kollicoat MAE30DP và Acryl EZE. Tại Việt Nam, Nguyễn Hùng Minh (2007) từng khảo sát màng bao Eudragit L100 cho pellet lansoprazol bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu nhưng độ giải phóng ở pH 6,8 chỉ đạt tối đa 77,7% (chưa đạt yêu cầu USP).

Về phân tích và sinh khả dụng: Vũ Ngọc Thắng và Nguyễn Ngọc Chiến (2012) đã phát triển quy trình sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) định lượng lansoprazol trong huyết tương chó sau khi chiết lỏng - lỏng bằng tert-butyl methyl ether, sử dụng chuẩn nội pantoprazol. Các tác giả quốc tế như Flouvat B., Chun A., Delhotal-Landes B., Sostek M. đã công bố các dữ liệu dược động học của viên nang lansoprazol trên người tình nguyện với giá trị Cmax dao động từ 700 đến 1200 ng/ml.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là: Thiết lập quy trình công nghệ đồng bộ từ việc lựa chọn tá dược kiềm hóa, kỹ thuật bồi dần hoạt chất trên thiết bị tầng sôi, cấu trúc màng bao kép (bao cách ly bảo vệ bằng PVA và bao tan ở ruột bằng Eudragit L100) nhằm đảm bảo hoạt chất không bị phân hủy trong acid nhưng giải phóng nhanh và hoàn toàn ở dịch ruột; nâng cấp quy trình lên quy mô 1,0 kg/lô; xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá sinh khả dụng in vivo trên động vật thực nghiệm tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết về động học giải phóng thuốc từ dạng đa tiểu phân (pellet), nguyên lý bảo vệ hoạt chất kém bền trong môi trường acid bằng màng bao polyme tan phụ thuộc pH (Eudragit L100 hòa tan ở pH ≥ 6,0), cơ chế kiềm hóa bảo vệ của các muối base vô cơ, và lý thuyết dược động học - sinh khả dụng xác định qua các thông số Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞ theo mô hình thử nghiệm chéo đôi.

Nhóm nội dung	Phương pháp và điều kiện thực nghiệm	Thiết bị / Công cụ phân tích
Thử tương hợp	- Khảo sát dược chất - tá dược (tỷ lệ 1:1,5 hoặc 1:0,25) ở 40°C, RH 75% trong 4 tuần. - Khảo sát tương hợp dung môi trong 72 giờ qua siêu âm và quan sát cảm quan.	- Tủ vi khí hậu Contherm. - Bể rửa siêu âm.
Bào chế pellet nhân	- Phương pháp đùn - tạo cầu: mắt sàng 1 mm, tốc độ đùn 25 vòng/phút, tốc độ vo 400 vòng/phút, thời gian vo 15 phút. - Phương pháp bồi dần: phun dịch hỗn dịch chứa LPZ lên pellet trơ Suglets (710 - 850 µm) ở 50°C.	- Máy đùn tạo cầu QZJ-350. - Máy bao tầng sôi Diosna minilab.
Bao màng tầng sôi	- Bao cách ly: dùng màng PVA, nhiệt độ khí vào 42°C, tốc độ phun 0,7 ml/phút, áp suất khí 1,0 bar. - Bao tan ở ruột: dùng Eudragit L100 kết hợp TEC, nhiệt độ khí vào 43°C, áp suất khí 1,2 bar. - Nâng cấp quy mô 1,0 kg pellet/lô; đóng nang cứng số 1 và ép vỉ nhôm - nhôm.	- Máy bao tầng sôi mini Caleva. - Máy bao tầng sôi Diosna minilab. - Máy đóng nang HanYang HFC45. - Máy ép vỉ Uhlmann CP250. - Phần mềm Modde 5.0, Inform 3.1.
Đặc tính lý hóa	- Xác định độ mài mòn, tỷ trọng biểu kiến, tốc độ chảy (phễu 10 mm), độ ẩm (sấy ở 105°C). - Phân tích nhiệt vi sai (DSC) từ 30 - 220°C (10°C/phút). - Phân tích nhiễu xạ tia X (XRD) góc 2θ từ 2 - 30°. - Quan sát hình thái bề mặt và cấu trúc lớp bao cắt ngang.	- Máy Erweka TAR120, SVM223, GTL. - Cân xác định độ ẩm Precisa XM60. - Máy Mettler Toledo DSC10. - Máy XRD Siemens D5000. - Kính hiển vi điện tử quét FESEM S4800.
Định lượng và Độ hòa tan	- Định lượng pellet mới bằng đo quang phổ UV ở bước sóng 283 nm. - Định lượng độ ổn định và tạp chất bằng HPLC: cột RP18 (150 x 4,6 mm, 5 µm), pha động ACN:nước:TEA (600:400:2,5) pH 7,0, detector UV 285 nm, tốc độ dòng 1,0 ml/phút. - Thử độ hòa tan: thiết bị cánh khuấy (75 vòng/phút, 37°C) trong 500 ml HCl 0,1 N pH 1,2 (2 giờ) và 900 ml đệm phosphat pH 6,8 (60 phút).	- Máy quang phổ UV-VIS Hitachi. - Hệ thống HPLC Shimadzu. - Hệ thống thử hòa tan Erweka DT600.
Đánh giá sinh khả dụng	- Thử nghiệm in vivo trên 6 chó đực thực nghiệm (10 - 12 kg) theo thiết kế chéo đôi ngẫu nhiên. - Lấy mẫu máu, chiết lỏng - lỏng huyết tương bằng tert-butyl methyl ether, chuẩn nội pantoprazol.	- Máy sắc ký lỏng HPLC Shimadzu. - Máy ly tâm lạnh Eppendorf 5804R.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này trình bày chi tiết cơ sở lý thuyết về hoạt chất lansoprazol, công nghệ sản xuất pellet và sinh dược học của thuốc ức chế bơm proton. Lansoprazol có công thức phân tử C16H14F3N3O2S, khối lượng phân tử 369,36, nhiệt độ nóng chảy 178 - 182°C, có tính chất lưỡng tính với 3 giá trị pKa lần lượt là 4,15 (nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (nhóm N-H nhân benzimidazol). Dược chất liên kết 97% với protein huyết tương, chuyển hóa mạnh qua gan bởi enzym CYP3A4 và CYP2C19 thành sulfon LPZ và hydroxy LPZ, có thời gian bán thải ngắn (1,5 ± 1,0 giờ).

Chương tổng quan phân tích sâu tính chất kém ổn định của lansoprazol dưới tác động của nhiệt, ẩm và môi trường acid dạ dày, đồng thời so sánh với các PPI khác. Dữ liệu thực nghiệm của Pilbrant Å. (1993) cho thấy tốc độ phân hủy của lansoprazol trong môi trường nước ở pH 2,0 là 85 giây, nhanh hơn đáng kể so với omeprazol (105 giây) và pantoprazol (195 giây).

Hoạt chất PPI	Thời gian phân hủy ở pH 2,0 (37°C)	Thời gian phân hủy ở pH 7,0 (37°C)
Lansoprazol	85 giây	13 giờ
Omeprazol	105 giây	23 giờ
Pantoprazol	195 giây	39 giờ

Nguồn: Trích dẫn theo Pilbrant Å. (1993)

Từ các dữ liệu độ ổn định, chương 1 khẳng định sự cần thiết phải thiết kế dạng thuốc pellet bao tan ở ruột với màng bao kháng acid và bổ sung tá dược kiềm hóa để ngăn ngừa hiện tượng phân hủy hoạt chất trước khi thuốc tới vị trí hấp thu tại ruột non. Đồng thời, tác giả tổng kết các công nghệ sản xuất pellet (đùn tạo cầu, bồi dần tầng sôi, đùn nóng chảy, phun sấy, phun đông tụ), đặc tính của các polyme bao phụ thuộc pH (Eudragit L100, S100, L100-55, HPMCP, CAP, Shellac) và tổng quan các phương pháp định lượng HPLC trong dịch sinh học.

Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả toàn bộ 35 loại nguyên liệu, hóa chất đạt tiêu chuẩn USP 32, BP 2009, DĐVN IV hoặc tinh khiết hóa học, bao gồm hoạt chất lansoprazol (Ấn Độ), lansoprazol chuẩn (hàm lượng 99,50% và 98,53%), pantoprazol chuẩn (dùng làm chuẩn nội), pellet trơ Suglets (kích thước 710 - 850 µm), tá dược polyme bao (Eudragit L100, PVA, HPMC E15), chất hóa dẻo (TEC, PEG 6000), tá dược kiềm (natri carbonat, magnesi carbonat, dinatri hydrophosphat) và các dung môi hữu cơ tinh khiết sắc ký.

Chương này quy định chi tiết các công thức toán học dùng để tính toán các chỉ tiêu chất lượng của pellet:

• Hiệu suất bào chế pellet bồi dần: $$H = \frac{a \times M}{m} \times 100%$$ (Trong đó: $H$ là hiệu suất bào chế (%); $a$ là hàm lượng dược chất trong pellet (%); $M$ là khối lượng pellet thu được (g); $m$ là khối lượng dược chất ban đầu (g)).

• Hiệu suất bao pellet: $$H = \frac{m}{M} \times 100%$$ (Trong đó: $m$ là khối lượng pellet tăng lên sau khi bao (g); $M$ là khối lượng chất rắn trong dịch bao đã dùng (g)).

• Tỷ lệ màng bao: $$D = \left(\frac{a}{b} - 1\right) \times 100%$$ (Trong đó: $D$ là tỷ lệ màng bao (%); $a$ là khối lượng pellet sau khi bao (mg); $b$ là khối lượng pellet trước khi bao (mg)).

• Độ mài mòn của pellet: $$X = \frac{a - b}{a} \times 100%$$ (Trong đó: $X$ là độ mài mòn (%); $a$ là khối lượng pellet trước khi thử (g); $b$ là khối lượng pellet sau khi thử (g)).

• Công thức tính lượng lansoprazol hòa tan: $$\text{LPZ hòa tan (%)} = \frac{(C_c \times V_t) \times (D_t / D_c) \times 100}{m_t}$$ (Trong đó: $C_c$ là nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml); $D_c, D_t$ là độ hấp thụ của mẫu chuẩn và mẫu thử; $m_t$ là khối lượng LPZ trong mẫu thử (mg); $V_t$ là thể tích môi trường thử (ml)).

Chương này cũng thiết lập toàn bộ quy trình công nghệ từng bước cho việc nâng cấp quy mô lên 1,0 kg/lô trên hệ thống thiết bị tầng sôi Diosna minilab, quy trình đóng nang trên máy HanYang HFC45 và ép vỉ nhôm - nhôm trên máy Uhlmann CP250.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm về bào chế và tối ưu hóa công thức:

• Khảo sát tương hợp và lựa chọn phương pháp bào chế pellet nhân: Kết quả thử tương hợp xác định các tá dược kiềm vô cơ giúp duy trì độ ổn định màu sắc của bột lansoprazol sau 4 tuần ở điều kiện lão hóa cấp tốc. Thử nghiệm so sánh cho thấy phương pháp bồi dần dịch treo hoạt chất lên pellet trơ Suglets trên thiết bị tầng sôi tạo ra pellet có độ cầu đồng đều, bề mặt nhẵn bóng, phân bố kích thước hẹp (0,71 - 1,0 mm) và tốc độ giải phóng hoạt chất vượt trội so với phương pháp đùn tạo cầu.
• Nghiên cứu lớp bao cách ly (sub-coating): Lớp màng bao cách ly sử dụng polyvinyl alcol (PVA) kết hợp chất hóa dẻo và tá dược kiềm được xác định là rào cản ngăn chặn sự tương tác trực tiếp giữa lõi hoạt chất kiềm tính với lớp màng bao tan ở ruột có tính acid, hạn chế sự thấm ẩm từ môi trường.
• Tối ưu hóa lớp màng bao tan ở ruột: Tác giả ứng dụng phần mềm Modde 5.0 và Inform 3.1 để thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa tỷ lệ polyme Eudragit L100, tỷ lệ chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC) và tá dược chống dính talc. Công thức tối ưu đảm bảo pellet kháng hoàn toàn môi trường acid dịch vị (giải phóng dưới 1% sau 2 giờ trong HCl 0,1 N) và hòa tan giải phóng nhanh trên 80% hoạt chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 chỉ sau 30 - 45 phút, đáp ứng đầy đủ chỉ tiêu của Dược điển Mỹ.
• Đặc tính hóa lý và cấu trúc hạt: Phân tích phổ nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD) xác nhận trạng thái phân tán của lansoprazol trong cốt tá dược; ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) cho thấy các lớp màng bao cách ly và màng bao tan ở ruột bám dính đồng nhất, liên tục và không có vết nứt vỡ.
• Nâng cấp quy trình lên quy mô 1,0 kg pellet/lô: Quy trình vận hành trên máy tầng sôi Diosna minilab được chuẩn hóa với các thông số: nhiệt độ khí vào 50 - 52,5°C, nhiệt độ khí ra 37 - 42°C, độ mở cửa gió 95%, áp suất phun 2,4 - 2,5 bar, tốc độ phun dịch 4 - 9 ml/phút. Pellet thu được được đóng tự động vào nang cứng số 1 (tốc độ 65 nhịp/phút) và ép vỉ nhôm - nhôm (nhiệt dán 170°C, nhiệt định hình 40°C), tạo ra thành phẩm đạt độ đồng đều cao.

Chương 4: Tiêu chuẩn cơ sở, độ ổn định và đánh giá sinh khả dụng

Chương 4 hoàn thiện các nội dung kiểm tra chất lượng và đánh giá tiền lâm sàng:

• Xây dựng dự thảo Tiêu chuẩn cơ sở: Đề xuất bộ tiêu chuẩn chất lượng toàn diện cho viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột với các chỉ tiêu: mô tả cảm quan, độ đồng đều khối lượng, độ ẩm (dưới 3,0%), độ hòa tan (giai đoạn acid: không quá 10% hoạt chất giải phóng sau 2 giờ; giai đoạn đệm pH 6,8: không dưới 80% giải phóng sau 60 phút), định lượng hoạt chất (90,0% - 110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn) và giới hạn tổng tạp chất phân hủy dưới 1,0%.
• Thẩm định phương pháp định lượng HPLC: Quy trình phân tích sắc ký HPLC sử dụng cột RP18 và detector UV 285 nm được thẩm định đầy đủ về độ đặc hiệu (tách biệt rõ pic lansoprazol và các pic tạp chất phân hủy), khoảng tuyến tính, độ đúng (tỷ lệ thu hồi đạt 98 - 102%) và độ lặp lại (RSD < 2%).
• Đánh giá độ ổn định: Chế phẩm đóng trong bao bì vỉ nhôm - nhôm được theo dõi độ ổn định dài hạn ở điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc (40°C ± 2°C, RH 75% ± 5%). Kết quả kiểm tra định kỳ khẳng định các chỉ tiêu cảm quan, độ ẩm, giới hạn tạp chất và độ hòa tan của viên nang thử nghiệm đều nằm trong giới hạn tiêu chuẩn cơ sở đề xuất.
• Đánh giá sinh khả dụng in vivo: Thử nghiệm so sánh sinh khả dụng giữa viên nang nghiên cứu và viên đối chiếu trên 6 cá thể chó đực thực nghiệm theo thiết kế chéo đôi ngẫu nhiên. Mẫu huyết tương được xử lý bằng phương pháp chiết lỏng - lỏng với dung môi tert-butyl methyl ether và định lượng bằng HPLC. Các thông số dược động học thu được (Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞) chứng minh viên nang nghiên cứu có khả năng giải phóng và hấp thu tương đương với các chế phẩm biệt dược đối chiếu nhập ngoại.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được các kết quả khoa học và thực tiễn chính như sau:

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học:

• Làm sáng tỏ các yếu tố ảnh hưởng của công nghệ bao màng tầng sôi (nhiệt độ dòng khí, áp suất phun dịch, tốc độ phun) và vai trò của cấu trúc màng bao hai lớp (lớp bao cách ly PVA và lớp bao tan ở ruột Eudragit L100) kết hợp tá dược kiềm hóa đối với việc bảo vệ hoạt chất lansoprazol vốn có độ bền rất thấp trước tác động của môi trường acid và ẩm.
• Ứng dụng thành công phương pháp thiết kế thực nghiệm và phần mềm tối ưu hóa (Modde 5.0, Inform 3.1) trong việc xây dựng công thức bao phim pellet cho dược chất nhạy cảm, thiết lập mối tương quan giữa tỷ lệ màng bao polyme và động học giải phóng in vitro theo tiêu chuẩn Dược điển Mỹ.

Đóng góp về mặt thực tiễn và công nghệ:

• Xây dựng thành công quy trình công nghệ bào chế viên nang cứng chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột hoàn chỉnh và nâng cấp ổn định lên quy mô pilot 1,0 kg pellet/lô (tương đương 3.300 viên/lô) trên hệ thống thiết bị tầng sôi, đóng nang tự động và ép vỉ nhôm - nhôm.
• Góp phần từng bước giúp ngành công nghiệp dược trong nước làm chủ công nghệ sản xuất pellet bao tan ở ruột, giảm sự phụ thuộc vào nguồn pellet nhập khẩu từ nước ngoài.
• Xây dựng và thẩm định bộ Tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm với phương pháp định lượng HPLC có độ tin cậy cao, xác lập giới hạn tạp chất dưới 1% và hồ sơ độ hòa tan đạt chuẩn USP.
• Thiết lập quy trình chiết tách và định lượng lansoprazol trong huyết tương động vật thực nghiệm (chó) bằng HPLC, chứng minh được sinh khả dụng của chế phẩm nghiên cứu so với biệt dược đối chiếu.

Kiến nghị của tác giả: Tiếp tục nghiên cứu nâng cấp quy trình sản xuất lên quy mô công nghiệp tại các nhà máy sản xuất thuốc đạt tiêu chuẩn GMP-WHO và triển khai thử nghiệm tương đương sinh học giai đoạn lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm phục vụ công tác đăng ký lưu hành thuốc generic trong nước.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thử nghiệm sinh khả dụng mới dừng lại ở quy mô thực nghiệm in vivo trên động vật thí nghiệm (mẫu gồm 6 cá thể chó đực) mà chưa tiến hành thử nghiệm lâm sàng trực tiếp trên người tình nguyện do giới hạn phạm vi nghiên cứu của luận án.
• Quy mô bào chế mới được kiểm chứng ở mức pilot phòng thí nghiệm 1,0 kg pellet/lô (khoảng 3.300 viên), cần tiếp tục được đánh giá tính tương thích và độ lặp lại trên các dây chuyền sản xuất công nghiệp công suất lớn.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Hoàn thiện hồ sơ công nghệ để chuyển giao và thẩm định quy trình sản xuất ở quy mô công nghiệp (mẻ từ hàng chục đến hàng trăm kilôgam pellet).
• Thiết kế và thực hiện nghiên cứu tương đương sinh học (bioequivalence) in vivo trên người tình nguyện khỏe mạnh theo đúng các hướng dẫn hiện hành của Bộ Y tế và Cục Quản lý Dược để phục vụ đăng ký cấp phép lưu hành chế phẩm.

Giá trị tham khảo

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên ngành Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo có giá trị cao về mặt phương pháp luận trong công nghệ bào chế dạng thuốc đa tiểu phân (pellet), kỹ thuật bao tầng sôi nhiều lớp, phương pháp tối ưu hóa công thức bằng phần mềm chuyên dụng (Modde, Inform), cũng như các kỹ thuật phân tích hiện đại (DSC, XRD, SEM) và thẩm định phương pháp phân tích dịch sinh học theo tiêu chuẩn quốc tế.
• Đối với các viện nghiên cứu và doanh nghiệp sản xuất dược phẩm: Cung cấp các thông số kỹ thuật thực nghiệm chi tiết (tỷ lệ tá dược, nhiệt độ, áp suất khí, tốc độ phun dịch tầng sôi) và quy trình đóng gói vỉ nhôm - nhôm đạt độ ổn định cao, làm cơ sở khoa học để triển khai nghiên cứu phát triển các dạng thuốc chứa pellet bao tan ở ruột cho các hoạt chất kém bền khác thuộc nhóm ức chế bơm proton (như omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol).
• Đối với cơ quan kiểm nghiệm và quản lý chất lượng: Cung cấp phương pháp phân tích HPLC định lượng đồng thời hoạt chất và kiểm soát tạp chất phân hủy trong chế phẩm viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao lansoprazol bắt buộc phải bào chế dưới dạng pellet bao tan ở ruột và đóng trong nang cứng? Lansoprazol là dược chất thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (ít tan, hấp thu phụ thuộc tốc độ hòa tan), rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và phân hủy rất nhanh trong môi trường acid dịch vị (thời gian phân hủy chỉ 85 giây ở pH 2,0). Dạng pellet hình cầu đa tiểu phân giúp thuốc dễ dàng di chuyển qua môn vị dạ dày xuống ruột non một cách đều đặn, tăng diện tích tiếp xúc hấp thu, trong khi lớp màng bao tan ở ruột bảo vệ hoạt chất không bị phá hủy ở dạ dày và chỉ giải phóng tại môi trường ruột non (pH ≥ 6,0). Nang cứng gelatin giữ vai trò bảo vệ cơ học và hòa tan nhanh ở dạ dày để giải phóng các pellet.

2. Luận án đã lựa chọn phương pháp nào để tạo pellet nhân chứa lansoprazol và các thông số vận hành chính là gì? Tác giả đã so sánh hai phương pháp là đùn - tạo cầu và bồi dần trên tầng sôi, từ đó lựa chọn phương pháp bồi dần dịch treo lansoprazol lên pellet trơ Suglets (kích thước 710 - 850 µm) vì cho pellet có độ cầu đồng đều, bề mặt nhẵn và độ giải phóng hoạt chất cao hơn. Thông số vận hành bồi dần trên máy Diosna minilab gồm: khối lượng pellet trơ ban đầu 150 g (hoặc 500 g ở mẻ nâng cấp), nhiệt độ khí vào 50 - 52,5°C, nhiệt độ khí ra 36 - 38°C, độ mở cửa gió 90 - 95%, áp suất phun 1,5 - 2,5 bar và tốc độ phun dịch 4,8 - 9,0 ml/phút.

3. Cấu trúc các lớp của pellet lansoprazol hoàn chỉnh gồm những thành phần nào? Pellet hoàn chỉnh có cấu trúc gồm 3 lớp liên tiếp tính từ trong ra ngoài:

1. Lõi pellet: pellet trơ Suglets được bồi dần lớp hoạt chất lansoprazol kết hợp tá dược dính (HPMC E15) và tá dược kiềm hóa.
2. Lớp bao cách ly (sub-coating): màng bảo vệ sử dụng polyme polyvinyl alcol (PVA), chất hóa dẻo và tá dược chống dính nhằm ngăn ngừa tương tác giữa hoạt chất kiềm tính với màng bao acid bên ngoài.
3. Lớp bao tan ở ruột (enteric coating): màng polyme Eudragit L100 kết hợp chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC), bột talc và titan dioxyd, có đặc tính chỉ hòa tan ở môi trường pH ≥ 6,0.

4. Quy trình định lượng lansoprazol trong huyết tương động vật thực nghiệm được tiến hành như thế nào? Quy trình định lượng sử dụng phương pháp HPLC pha đảo với cột RP18 (150 x 4,6 mm, 5 µm), detector UV ở bước sóng 285 nm. Mẫu huyết tương chó được xử lý bằng kỹ thuật chiết lỏng - lỏng với dung môi tert-butyl methyl ether, sử dụng pantoprazol (PPZ) làm chất chuẩn nội. Pha động là hỗn hợp dung dịch đệm kali dihydrophosphat (KH2PO4) 0,01 M (điều chỉnh pH 8,0 bằng triethylamin) và acetonitril theo tỷ lệ 65:35 (tt/tt), tốc độ dòng 1,0 ml/phút và thể tích tiêm mẫu 50 µl.

5. Luận án đã nâng cấp quy trình bào chế lên quy mô nào và sử dụng bao bì gì để đảm bảo độ ổn định? Quy trình bào chế đã được nâng cấp thành công lên quy mô pilot 1,0 kg pellet/lô (tương đương khoảng 3.300 viên nang 30 mg). Pellet bao tan ở ruột được đóng vào nang cứng gelatin số 1 trên máy đóng nang HanYang HFC45 với tốc độ 65 nhịp/phút, sau đó được ép vỉ nhôm - nhôm trên máy Uhlmann CP250 (nhiệt dán 170°C, nhiệt định hình 40°C, áp suất khí 5 - 7 kg/cm2) để chống ẩm và tránh ánh sáng tuyệt đối cho chế phẩm.

Kết luận

Luận án của tác giả Lương Quang Anh đã giải quyết thành công bài toán công nghệ bào chế viên nang cứng chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột ở quy mô pilot 1,0 kg/lô, khắc phục triệt để nhược điểm kém bền trong môi trường acid của hoạt chất. Bằng việc phối hợp cấu trúc bao màng hai lớp (bao cách ly bằng PVA và bao tan ở ruột bằng Eudragit L100) trên thiết bị tầng sôi, chế phẩm đạt đầy đủ các tiêu chuẩn khắt khe của Dược điển Mỹ về độ hòa tan và độ ổn định. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng in vivo trên động vật thực nghiệm cùng hệ thống Tiêu chuẩn cơ sở hoàn chỉnh đã tạo tiền đề khoa học vững chắc để phát triển sản xuất thuốc generic lansoprazol trong nước, hướng tới thay thế các chế phẩm pellet nhập ngoại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL 1. Công thức và tính chất Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên khoa học: 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol. Công thức phân tử là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3].

Công thức cấu tạo của LPZ * Nguồn: theo Jain K. (2007) [4] LPZ ở dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, không mùi. Thực tế không tan trong nước, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan, dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu cơ như aceton, isopropyl alcol, n-propanol, isobutyl acetat, n-butanol tăng lên khi nhiệt độ tăng [5].

Nhiệt độ nóng chảy từ 178 - 182ºC [6]. LPZ là một chất lưỡng tính với pKa= 4,15 (do nguyên tố N của nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (do nhóm N-H của nhân benzimidazol) [7]. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Môi trường Độ tan (μg/ml) (%) ± SD Nước (250C ) 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (370C) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) * Nguồn: theo Pasic M. thì độ tan của LPZ tăng khi pH môi trường tăng.

LPZ bị phân ly ở pH 9,0 và không bị phân ly ở các pH trung tính dưới 9,0 [9]. Thử nghiệm của Wu C. và cộng sự cũng cho kết luận tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ tan của LPZ cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên, ở pH 11,0 thì độ tan LPZ lại giảm đi chỉ còn 33,5 µg/ml [10].

Độ ổn định của lansoprazol Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm cả LPZ) có cấu trúc benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính base (do nitơ trong nhân pyridin). Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở pH thấp như môi trường acid dạ dày và cũng chịu ảnh hưởng dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao. LPZ rất không bền dưới tác động của độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Vì vậy Dược điển Mỹ 35 quy định bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao.

Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất không quá 0,6 % [11]. Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm - đây là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn nên việc bào chế pellet LPZ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế. Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ là chất có tính ổn định rất thấp [2]. Dạng hỗn dịch ở 220C, OPZ ổn định trong 14 ngày trong khi LPZ chỉ ổn định được 8 giờ.

Ở nhiệt độ 4 0C thì LPZ cũng ổn định được trong 14 ngày trong khi của OPZ là 45 ngày [12]. Trong môi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy ở pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 - 8,0 thì thời gian bán hủy tăng lên là 18 giờ, ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13]. Thời gian 7 bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ ổn định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 nhận thấy độ ổn định của các chất này được xếp theo thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nước, trong đó PPZ có độ ổn định cao hơn OPZ và LPZ [14].

Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C cho thấy LPZ là chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, sau đó là OPZ, còn PPZ có thời gian phân hủy dài nhất ở pH 2,0 và 7,0 [15]. Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường nước ở 370C Môi trường Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol nước pH 2,0 85 giây 105 giây 195 giây pH 7,0 13 giờ 23 giờ 39 giờ * Nguồn: theo Pilbrant Å. (1993) [15] Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thì thời gian phân hủy của LPZ là 4 phút. Ở nhiệt độ 25 0C thì thời gian phân hủy của LPZ ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0.

Trong môi trường nước thì trên 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhưng nếu để trong bóng tối thì lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống còn 40 %, nếu ở môi trường kiềm pH 7,0 và 9,0 trong bóng tối thì LPZ ổn định sau 72 giờ [8]. Ở điều kiện pH 4,0 trong bóng tối thì LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16]. sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định của LPZ trong môi trường có pH thay đổi từ 2,0 đến 8,0. Kết quả nghiên cứu nhận thấy ở pH 2,0 thì LPZ phân hủy chỉ sau 15 phút.

Thời gian này tăng lên là 24 phút ở pH 3,0; 86 phút ở pH 4,0; 18 giờ ở pH 6,0 và 34 giờ ở pH 8,0 [17]. và cộng sự, LPZ không ổn định ở nhiệt độ và độ ẩm cao khi ở trạng thái rắn. Sự biến đổi được mô tả như sau: Ở thời điểm ban đầu thì LPZ có màu trắng hơi vàng với hàm lượng là 100 %, sau 4 phút ở nhiệt độ 400C ở điều kiện độ ẩm thông thường và độ ẩm 75 % thì LPZ chuyển màu nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng chỉ còn lần lượt là 99,1 % và 94,7 %, sau 3 phút ở 300C thì hàm lượng chỉ còn 95,2 % (LPZ chuyển màu nâu vàng), thử nghiệm tiếp tục ở nhiệt độ 60 0C sau 3 phút thì dược chất ngả màu nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm rất mạnh (chỉ còn 65,5 %) [18]. Các phản ứng phân hủy dược chất (như LPZ) thường được xúc tác bởi ánh sáng.

Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước sóng đặc trưng và làm cho tốc độ phân hủy tăng lên. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ thuộc vào độ dài và cường độ của sóng ánh sáng cùng với phản ứng oxy hóa khử làm biến đổi màu sắc của dược chất (là biểu hiện rõ rệt của sự phân hủy). Để tăng độ ổn định của LPZ, bảo vệ dược chất tránh bị phân hủy bởi các tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) và đảm bảo hiệu quả điều trị, các chế phẩm của LPZ thường được bào chế dưới dạng hạt hoặc pellet được bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập viên. Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao, các tá dược tương hợp với dược chất trong đó đáng chú ý là vai trò của tá dược kiềm giúp LPZ ổn định hơn khi tiếp xúc với môi trường acid, dung môi bào chế cũng cần tương hợp với dược chất nếu được sử dụng theo từng phương pháp bào chế cụ thể (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương pháp phun sấy.

Phương pháp và quy trình bào chế hạt hoặc pellet LPZ cần hạn chế sự tiếp xúc giữa dược chất với nhiệt độ, độ ẩm cao và môi trường acid. Bên cạnh đó, cần phải sử dụng các màng bao bảo vệ cũng như màng bao tan ở ruột để hạn chế sự tiếp xúc của LPZ với các tác nhân gây mất ổn định. Việc đóng nang hay sử dụng những vật liệu bao gói phù hợp (như nang cứng ép vỉ nhôm - nhôm) cũng cần thiết để tăng độ ổn định của dạng bào chế chứa LPZ. Dược động học LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong khoảng 1,2 - 2,1 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80 % [19], [20].

Cả nồng độ thuốc tối đa và diện tích dưới đường cong (AUC) đều giảm khoảng 50 % nếu dùng thuốc sau khi ăn 30 phút nhưng không bị ảnh hưởng nếu dùng thuốc trước khi ăn [3], [21]. Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton dùng theo đường uống Thông số Esome Lanso Ome Panto Rabe prazol prazol prazol prazol prazol Sinh khả dụng 50 - 80 80 - 90 25 - 40 77 52 tuyệt đối (%) Thời gian đạt Cmax (giờ) 1 - 3,5 1,2 - 2,1 1-6 2-4 3-5 T1/2 (giờ) 0,8 - 1,3 0,9 - 2,1 0,5 - 1,2 0,8 - 2 0,6 - 1,4 Liên kết protein (%) 95 97 95 98 96 Chuyển hóa qua gan Có Có Có Có Có Thải trừ qua nước tiểu Không Không Không Không Không đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể * Nguồn: theo Shi S. (2008) [20] LPZ liên kết với protein huyết tương khoảng 97 %. LPZ được chuyển hóa nhiều ở gan nhờ hệ enzym CYP (CYP3A4 và CYP2C19) để thành 2 chất chuyển hóa chính là sulfon LPZ và hydroxy LPZ [3], [22].

Các chất chuyển hóa không có hoặc có rất ít tác dụng chống tiết acid. Khoảng 20 % thuốc được bài tiết qua mật và nước tiểu. Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0) giờ. Thải trừ LPZ bị kéo dài ở người suy gan nặng nhưng không thay đổi ở người bị suy thận nặng.

Do đó phải giảm liều đối với người bị bệnh gan nặng [3]. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế 1. Tác dụng dược lý - Cơ chế tác dụng: LPZ liên kết không thuận nghịch với H +/K+ ATPase trên bề mặt tế bào thành dạ dày, do đó ức chế sự vận chuyển cuối cùng các ion hydrogen vào trong dạ dày. LPZ ức chế bài tiết acid dạ dày do bất kì nguyên nhân nào [3].

- Liều lượng và chỉ định: + Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét ở người bị trào ngược dạ dày - thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần, có thể thêm 8 tuần nữa nếu chưa khỏi. Điều trị duy trì để giảm tái phát: người lớn 15 mg/ngày. + Điều trị loét dạ dày tá tràng cấp: 15 - 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần hoặc đến khi khỏi. Dùng phối hợp với amoxicilin và clarithromycin trong điều trị nhiễm Helicobater pylori ở người loét dạ dày tá tràng thể hoạt động [3], [23].

Có thể sử dụng LPZ để dự phòng loét dạ dày tá tràng do các thuốc chống viêm không steroid gây ra [24], [25].