Luận án tiến sĩ dược học: Bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

• Tác giả: Nguyễn Minh Thức
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Hậu
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm & bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ dược học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống
• 1.2. Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài
• 1.3. Các phương pháp về định lượng quetiapin
• 1.4. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học
• 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài
• 3.2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định
• 3.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC SƠ ĐỒ, CÁC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• CÁC PHỤ LỤC

I. Giới thiệu về Quetiapin và viên nén giải phóng kéo dài

Quetiapin là một thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ mới, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tâm thần phân liệt và rối loạn lưỡng cực. Thuốc có cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin, với tác dụng đối kháng tại receptor serotonin và dopamin. Quetiapin có thời gian bán thải ngắn (6-7 giờ), đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, gây khó khăn trong việc tuân thủ điều trị. Viên nén giải phóng kéo dài (GPDC) là giải pháp giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm tần suất dùng thuốc và tăng hiệu quả điều trị.

1.1. Cơ chế tác động và dược động học của Quetiapin

Quetiapin và chất chuyển hóa của nó, norquetiapin, có ái lực cao với thụ thể serotonin (5HT2) và dopamin (D1, D2). Điều này giúp giảm nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp so với các thuốc chống loạn thần thế hệ cũ. Quetiapin được hấp thu tốt qua đường uống, gắn kết với protein huyết tương khoảng 83%, và được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4. Thời gian bán thải ngắn của Quetiapin (6-7 giờ) là lý do chính để phát triển dạng viên nén giải phóng kéo dài.

1.2. Chỉ định và liều dùng của Quetiapin

Quetiapin được chỉ định trong điều trị tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, và trầm cảm. Liều khởi đầu thường là 50 mg/ngày, tăng dần đến liều mục tiêu 300-800 mg/ngày tùy thuộc vào tình trạng bệnh. Việc sử dụng viên nén giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm tần suất dùng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị.

II. Bào chế viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

Nghiên cứu tập trung vào việc bào chế viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài với mục tiêu đạt được độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg. Quy trình bào chế bao gồm việc lựa chọn tá dược phù hợp, xây dựng công thức và tối ưu hóa quy trình sản xuất. Các tá dược chính được sử dụng bao gồm HPMC (hydroxypropyl methyl cellulose) và lactose phun sấy, giúp kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

2.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế

Công thức viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài được xây dựng dựa trên sự kết hợp giữa HPMC K4M và lactose phun sấy. Các thử nghiệm được thực hiện để đánh giá độ giải phóng dược chất ở các điều kiện pH khác nhau (1.2, 4.5, 6.8). Kết quả cho thấy công thức tối ưu (F25) có độ giải phóng tương đương với Seroquel XR 200 mg.

2.2. Nâng cấp quy mô sản xuất và đánh giá độ ổn định

Quy trình bào chế được nâng cấp từ quy mô phòng thí nghiệm lên quy mô sản xuất 20.000 viên. Các thông số kỹ thuật như độ cứng, độ mài mòn, và độ đồng đều khối lượng được kiểm soát chặt chẽ. Độ ổn định của sản phẩm được đánh giá trong điều kiện bảo quản dài hạn và cấp tốc, đảm bảo chất lượng viên nén đạt tiêu chuẩn.

III. Sinh khả dụng và tương đương sinh học

Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài so với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no. Kết quả cho thấy sự tương đương về các thông số dược động học như Cmax, AUC, và Tmax, chứng minh tính hiệu quả và an toàn của sản phẩm.

3.1. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu được thực hiện trên 14 người tình nguyện, sử dụng phương pháp HPLC để định lượng Quetiapin trong huyết tương. Kết quả cho thấy sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu tương đương với Seroquel XR 200 mg trong cả hai tình trạng đói và no, với giá trị Cmax và AUC nằm trong khoảng tin cậy 80-125%.

3.2. Ý nghĩa lâm sàng và ứng dụng thực tiễn

Việc phát triển thành công viên nén Quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài không chỉ giúp cải thiện tuân thủ điều trị mà còn góp phần giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân. Sản phẩm này có tiềm năng lớn trong việc thay thế các thuốc nhập khẩu đắt tiền, đáp ứng nhu cầu sử dụng thuốc generic tại Việt Nam.