Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Nguyễn Minh Thức với đề tài "Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài", chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc (mã số 62720402), được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Lê Hậu tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh năm 2022.

Về tính cấp thiết, quetiapin là thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ mới có nhân dibenzothiazepin (cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin), có ái lực đối kháng chọn lọc trên các thụ thể serotonin $5\text{-HT}2$ và dopamin $D_2$. Do tính chọn lọc trên thụ thể serotonin cao hơn dopamin, quetiapin giảm thiểu hội chứng ngoại tháp và không làm tăng tiết prolactin. Quetiapin có khoảng trị liệu rộng (150 – 750 mg/ngày), nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1,5 giờ, tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 83%, chuyển hóa qua enzym gan CYP3A4 và có thời gian bán thải ($t{1/2}$) ngắn, chỉ dao động trong khoảng 6 – 7 giờ. Đối với các dạng thuốc quy ước giải phóng tức thời, người bệnh phải dùng thuốc 2 – 3 lần mỗi ngày. Do các bệnh lý tâm thần mang tính mạn tính, người bệnh thường suy giảm nhận thức, hay quên hoặc tự ý ngưng thuốc, việc dùng thuốc nhiều lần làm giảm sự tuân thủ điều trị.

Về mặt sinh dược học, quetiapin thuộc nhóm II theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), có độ tan trong nước rất kém (khoảng 0,59 mg/mL) và độ tan thay đổi không tuyến tính theo pH môi trường (tan tốt ở môi trường acid mạnh pH 1,2 – 1,6 và giảm mạnh ở môi trường trung tính, kiềm pH 6,8 – 7,4). Sự biến thiên độ tan dẫn đến sinh khả dụng dao động lớn. Việc phát triển dạng thuốc viên nén giải phóng kéo dài (GPKD) giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm dao động nồng độ trong máu. Tuy nhiên, tại thời điểm nghiên cứu, thị trường Việt Nam chưa có sản phẩm viên nén quetiapin GPKD generic nào được sản xuất trong nước và chưa có tài liệu công bố về đánh giá sinh khả dụng, tương đương sinh học của dược chất này trên người Việt Nam.

Luận án xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

  1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.
  2. Nâng cấp quy mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
  3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài gồm dược chất quetiapin fumarat, các loại tá dược tạo khung matrix (nhóm HPMC, Eudragit, Kollidon SR, tá dược độn, trơn bóng, bao phim), sản phẩm đối chiếu Seroquel XR 200 mg (AstraZeneca) và 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh tham gia thử nghiệm sinh khả dụng. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại các phòng thí nghiệm bào chế, kiểm nghiệm và cơ sở y tế tại Việt Nam, hoàn thành và nghiệm thu vào năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các nhóm vấn đề về lý thuyết bào chế hệ giải phóng kéo dài đường uống, các công trình quốc tế về quetiapin GPKD, các phương pháp phân tích định lượng quetiapin trong chế phẩm và dịch sinh học, cùng quy định thử nghiệm sinh khả dụng.

Tác giả đã điểm lại các công trình nghiên cứu trên thế giới về viên nén quetiapin giải phóng kéo dài:

  • Kothamasu Soma Sekhar, Maddi Venkata Nagabhushanam, K. Sambasiva Rao và cộng sự nghiên cứu viên nén quetiapin GPKD dạng khung matrix kết hợp carboxymethyl ethyl cellulose và ethyl cellulose (tỷ lệ 8,8%) bằng phương pháp xát hạt ướt, đạt động học giải phóng bậc 0 kéo dài 24 giờ và tương đương độ hòa tan $f_2$ với Seroquel XR.
  • Zulfequar Ahamad Khan, Rahul Tripathi, Brahmeshwar Mishra và cộng sự nghiên cứu viên nén quetiapin 150 mg cấu trúc bể chứa, xát hạt ướt, bao màng cellulose acetat (2% w/v) kết hợp polyethylen glycol 4000 (30% w/w) dày 100 – 200 $\mu$m và bao tan trong ruột bằng hydroxypropyl methyl cellulose phthalat pH 5,5, giải phóng theo động học bậc 0 trong 24 giờ.
  • Appa Rao Potu, Naresh Pujari, Shashidher Burra và cộng sự dùng HPMC K4M, HPMC K15M, Carbopol, HPC dập thẳng; tỷ lệ HPMC K4M – quetiapin (1:1) kiểm soát giải phóng 8 giờ ở pH 6,6 theo mô hình Higuchi.
  • Kiran Kumar và cộng sự bào chế viên nén quetiapin 200 mg khung Eudragit RSPO bằng xát hạt ướt, bổ sung acid succinic tạo môi trường vi acid giúp cải thiện độ giải phóng ở pH 6,8.
  • Özçelik, Burcu Mesut, Buket Aksu, Yildiz Özsoy và cộng sự sử dụng gôm xanthan 20,35% xát hạt ướt, đạt tương đương hòa tan $f_2$ với Seroquel XR ở pH 1,2 ($f_2=76$), pH 4,5 ($f_2=50$) và pH 6,8 ($f_2=62$).
  • Mohd Khaja Pasha, G. Balasubramaniam và cộng sự kết hợp Carbopol 971P (6,25%) và Carbopol 974P (5,2%) bằng phương pháp xát hạt ướt, đạt giải phóng 24 giờ theo mô hình bậc 0.
  • Shanti Sagar, Srividya K. Nanjawade và cộng sự khảo sát HPMC K15M và HPMC K100M dập thẳng, kéo dài giải phóng trên 12 giờ theo mô hình Higuchi.
  • Nalini Krisna Reddy, Namany Archana và cộng sự dùng HPMC K100M và kết hợp HPMC K15M với gôm karaya dập thẳng, đạt $f_2$ lần lượt là 64,06 và 73,16 so với Seroquel XR.
  • K. Srinivasa Babu và cộng sự bào chế pellet quetiapin bao ethyl cellulose và cellulose diacetat bằng kỹ thuật tầng sôi, kéo dài trên 18 giờ.
  • Silpika và cộng sự phối hợp gôm tara và Avicel PH101 dập thẳng cho viên nén quetiapin 50 mg, đạt giải phóng 96,64% sau 12 giờ.
  • Himankar Baishya, Athappan Chidambaram, Zhao Haitao và cộng sự dùng HPMC K4M 12% theo phương pháp xát hạt khô, đạt giải phóng 24 giờ ($f_2=60$ so với Seroquel XR, mô hình Higuchi).
  • Harale Poonam, Ashwini Madgulkar, P. Chaudhari và cộng sự dùng HPMC K4M 12% kết hợp acid tartaric, tối ưu hóa bằng thiết kế đa yếu tố (Factorial Design), đạt giải phóng 97,9% sau 10 giờ ($f_2=83,6$).
  • Pattanayak Durga Prasad và cộng sự nghiên cứu khung polyethylen oxid dập thẳng.
  • Bhanudas S. Boldhane và cộng sự nghiên cứu kết hợp HPMC K100 và natri alginat bằng phương pháp xát hạt ướt theo mô hình Higuchi.
  • Deepak Sahu, Rana A. C nghiên cứu công thức HPMC K15M kết hợp PVP K30 (tỷ lệ 40 : 0,6) đạt giải phóng 99,2% sau 12 giờ theo mô hình Higuchi.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết là phát triển hoàn chỉnh quy trình công nghệ bào chế viên nén quetiapin 200 mg GPKD bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng polyme thân nước HPMC phối hợp tá dược độn tan, nâng quy mô lên cỡ lô pilot 20.000 viên trên thiết bị công nghiệp, thiết lập tiêu chuẩn chất lượng, đánh giá độ ổn định và tiến hành thử nghiệm sinh khả dụng so sánh với Seroquel XR 200 mg trên người tình nguyện Việt Nam ở cả hai trạng thái đói và no.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

  • Đặc tính lý hóa và ion hóa của quetiapin fumarat: Công thức phân tử $(C_{21}H_{25}N_3O_2S)_2\cdot C_4H_4O_4$, khối lượng phân tử base là 383,51 g/mol, khối lượng phân tử muối fumarat là 883,09 g/mol. Dược chất là base yếu, có độ tan phụ thuộc mạnh vào pH:
    • Tại pH 1,2: độ tan đạt 122,2 mg/mL (ion hóa 100%).
    • Tại pH 1,6: độ tan đạt 176,5 mg/mL.
    • Tại pH 5,0: độ tan giảm xuống 11,8 mg/mL (dạng monoproton hóa).
    • Tại pH 6,8: độ tan đạt 11,0 mg/mL (độ ion hóa khoảng 59,7%).
    • Tại pH 7,2: độ tan là 2,8 mg/mL (độ ion hóa 37,1%).
    • Tại pH 7,4: độ tan là 2,1 mg/mL (độ ion hóa 12,9% tại pH 7,8).
    • Khi $\text{pH} > 8$, quetiapin tồn tại hoàn toàn ở dạng base tự do kém tan.
  • Cơ chế giải phóng matrix thân nước (HPMC): Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, polyme HPMC trương nở tạo lớp gel hydrat hóa bao quanh viên. Dược chất khuếch tán qua mạng lưới gel và đồng thời khung bị hòa tan, bào mòn dần từ ngoài vào trong.
  • Mô hình toán học đánh giá động học giải phóng:
    • Mô hình bậc 0: $f_t = K_0 t$
    • Mô hình bậc 1: $\ln Q_t = \ln Q_0 + K_1 t$
    • Mô hình Higuchi: $f_t = K_2 \sqrt{t}$
    • Mô hình Hixson - Crowell: $W_0^{1/3} - W_t^{1/3} = K_3 t$

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Tương thích hoạt chất – tá dược: Đo nhiệt lượng quét vi sai (DSC) trên quetiapin fumarat, các tá dược đơn lẻ và hỗn hợp tương ứng.
  • Thiết kế công thức và tối ưu hóa: Sử dụng phần mềm Design-Expert v13, khảo sát các biến đầu vào (tỷ lệ HPMC K4M, lactose phun sấy) ảnh hưởng đến phần trăm giải phóng hoạt chất tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ, 12 giờ và 20 giờ.
  • Phương pháp bào chế: Phương pháp xát hạt ướt, sấy cốm, trộn tá dược trơn bóng, dập viên trên máy dập xoay tròn và bao phim bảo vệ trên máy bao phim Mini Coater (phòng thí nghiệm) và máy bao phim 25 kg/mẻ (cỡ lô 20.000 viên).
  • Thử độ hòa tan in vitro: Đánh giá trên thiết bị cánh khuấy (paddle), tốc độ 50 vòng/phút, nhiệt độ $37 \pm 0,5^\circ\text{C}$ trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8; so sánh độ tương đồng bằng hệ số $f_2$.
  • Phương pháp định lượng trong chế phẩm: Quang phổ tử ngoại (UV) tại bước sóng 290 nm và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) đầu dò PDA/UV.
  • Phương pháp định lượng trong huyết tương: Sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (LC-MS/MS), cột pha đảo $C_{18}$ ($50 \times 2,1\text{ mm}; 1,9\ \mu\text{m}$), chuẩn nội carbamazepin (IS), xử lý mẫu bằng kỹ thuật kết tủa protein. Quy trình được thẩm định đầy đủ theo hướng dẫn của US-FDA (2018) và EMA (2011) về tính chọn lọc, độ nhạy, đường chuẩn, LLOQ, độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày, hiệu suất thu hồi, hiệu ứng nền (matrix effect) và độ ổn định.
  • Đánh giá sinh khả dụng in vivo: Thiết kế nghiên cứu chéo 2 giai đoạn, nhãn mở, ngẫu nhiên trên 14 người tình nguyện Việt Nam khỏe mạnh (tuổi 18 – 45, BMI 18,0 – 30,0 $\text{kg/m}^2$), dùng thuốc đơn liều 200 mg trong trạng thái đói và trạng thái no, thời gian rửa giải (washout) phù hợp. Lấy máu tại các thời điểm từ 0 đến 36 giờ. Phân tích các thông số dược động học ($C_{\max}$, $T_{\max}$, $\text{AUC}{0-t}$, $\text{AUC}{0-\infty}$, $t_{1/2}$, $\lambda_z$) và xử lý thống kê ANOVA trên các thông số chuyển đổi logarit tự nhiên kèm khoảng tin cậy 90% (90% CI).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 cung cấp toàn diện cơ sở dữ liệu lý thuyết và thực tiễn về hoạt chất quetiapin fumarat và công nghệ giải phóng kéo dài:

  • Dược lý và dược động học: Quetiapin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, chuyển hóa hoàn toàn qua gan bởi enzym CYP3A4, 73% đào thải qua nước tiểu, 21% qua phân; độ thanh thải giảm 25% ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận nặng.
  • Chế phẩm lưu hành tại Việt Nam: Thống kê các sản phẩm như Quetiapin Stada (25, 100, 200 mg), Savi Quetiapin (25, 100, 200 mg), Daquetin 200 (200 mg), Exressin 300 (300 mg), Seroquel (25, 100, 200 mg) và Seroquel XR (50, 200, 300, 400 mg).
  • Phân loại tá dược matrix: Tổng thuật các nhóm polyme thân nước (HPMC các loại K100 Premium LV, K4M, K15M, K100M, E50, E4M, Carbopol, gôm xanthan, gôm guar, natri alginat) và polyme sơ nước/thân dầu (Eudragit RSPO, Kollidon SR, ethyl cellulose, sáp carnauba, stearyl alcohol).
  • Phương pháp phân tích: Tổng hợp 8 phương pháp HPLC phân tích quetiapin trong chế phẩm và 6 quy trình phân tích quetiapin trong dịch sinh học (sử dụng cột $C_{18}$, Zorbax SB-Phenyl, BEH Phenyl, kỹ thuật chiết lỏng - lỏng LLE, chiết pha rắn SPE và tủa protein).
Thông số dược lý - lý hóa quetiapin fumarat Giá trị / Đặc tính ghi nhận trong luận án
Khối lượng phân tử 383,51 g/mol (base); 883,09 g/mol (muối fumarat)
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương Khoảng 83%
Thời gian bán thải ($t_{1/2}$) 6 – 7 giờ
Khoảng liều trị liệu thông thường 150 – 750 mg/ngày (tối đa 800 mg/ngày)
Độ tan ở pH 1,2 122,2 mg/mL
Độ tan ở pH 6,8 11,0 mg/mL
Độ tan ở pH 7,4 2,1 mg/mL

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết hóa chất, nguyên vật liệu, thiết bị và các quy trình thực nghiệm:

  • Nguyên liệu và chất chuẩn: Quetiapin fumarat (USP 41, hãng Zhejiang Supor), HPMC K100M, HPMC K4M, HPMC E50 LV, HPMC E606 (Dow Chemical), Kollidon SR, Eudragit RSPO (Ludwigshafen), Lactose monohydrat, Lactose phun sấy (DMV-Fonterra), Avicel PH101, Avicel PH102 (Mingtai), PVP K30, Magnesi stearat, Aerosil, PEG 6000, Titan dioxyd, Oxyd sắt, Talc. Chất chuẩn quetiapin fumarat (hàm lượng 99,7%, Sigma-Aldrich, lô LRAB0282) và chuẩn nội carbamazepin (hàm lượng 99,78%, Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương, lô WS.01).
  • Mẫu sinh học: Huyết tương trắng người do Bệnh viện Quân y 108 cung cấp (các lô N1559, N1578, 19.01365, 01370, bảo quản ở $-35^\circ\text{C}$).
  • Quy trình thử nghiệm in vivo: Đề cương được thông qua Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học. 14 người tình nguyện đạt tiêu chuẩn chọn lọc uống 1 liều viên nén quetiapin 200 mg nghiên cứu hoặc Seroquel XR 200 mg với 240 mL nước sau 10 giờ nhịn đói (thử nghiệm đói) hoặc sau bữa ăn giàu chất béo tiêu chuẩn (thử nghiệm no).

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm đạt được theo 3 nội dung trọng tâm:

1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế quy mô phòng thí nghiệm

  • Tương thích tá dược: Giản đồ DSC xác nhận đỉnh thu nhiệt sắc nét của quetiapin fumarat không bị dịch chuyển bất thường khi phối hợp với HPMC và lactose, chứng minh không có tương kỵ hóa học.
  • Tối ưu hóa công thức: Qua các loạt công thức khảo sát F1 – F5, F6 – F8, F9 – F11 và thiết kế đa biến F12 – F24 trên Design-Expert v13, xác định công thức tối ưu F25 gồm quetiapin fumarat, HPMC K4M và lactose phun sấy.
  • Động học giải phóng in vitro: Đường cong giải phóng của công thức F25 có sự tương đồng cao với Seroquel XR 200 mg, tuân theo mô hình Higuchi. Nghiên cứu khảo sát các mức lực nén khác nhau cho thấy độ cứng của viên không làm thay đổi đáng kể tốc độ giải phóng của khung matrix HPMC.

2. Nâng cấp quy mô lên cỡ lô 20.000 viên, tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định

  • Bào chế thành công 3 lô pilot NC01, NC02, NC03 (20.000 viên/lô) trên máy dập viên công nghiệp và nồi bao phim công suất 25 kg/mẻ.
  • Kiểm soát quá trình sản xuất cho thấy kích thước hạt cốm phân bố đồng đều; biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình ($\bar{x}$) và độ lệch chuẩn ($s$) của 3 lô đều nằm trong giới hạn kiểm soát trên (UCL) và giới hạn kiểm soát dưới (LCL).
  • Các chỉ tiêu độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, định lượng hàm lượng hoạt chất và độ hòa tan đều đạt tiêu chuẩn cơ sở đề xuất.
  • Đánh giá độ ổn định của 3 lô trong điều kiện lão hóa cấp tốc ($40 \pm 2^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$) và điều kiện dài hạn ($30 \pm 2^\circ\text{C}$, $75 \pm 5%\text{ RH}$) cho thấy viên nén duy trì chất lượng ổn định về cảm quan, hàm lượng và động học giải phóng.

3. Thẩm định phương pháp định lượng huyết tương và đánh giá sinh khả dụng in vivo

  • Phương pháp LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương sử dụng chuẩn nội carbamazepin đạt độ đặc hiệu cao, không có pic tạp tại thời gian lưu của chất phân tích. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) đạt 2,0 ng/mL. Độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày, hiệu suất thu hồi và độ ổn định mẫu huyết tương đều đáp ứng đầy đủ hướng dẫn của US-FDA và EMA.
  • Đồ thị nồng độ quetiapin trung bình trong huyết tương theo thời gian trên 14 người tình nguyện ở tình trạng đói và no thể hiện rõ dạng giải phóng kéo dài, không xảy ra hiện tượng phóng thích ồ ạt liều (dose dumping).
  • Kết quả phân tích phương sai (ANOVA) và khoảng tin cậy 90% của tỷ số các thông số dược động học ($C_{\max}$, $\text{AUC}{0-t}$, $\text{AUC}{0-\infty}$) giữa thuốc nghiên cứu (Test) và thuốc đối chiếu Seroquel XR (Reference) trong cả hai trạng thái đói và no đều nằm hoàn toàn trong giới hạn quy định 80,00% – 125,00%. Giá trị $T_{\max}$ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai chế phẩm.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

  • Luận án đã làm rõ cơ chế giải phóng của quetiapin fumarat từ hệ khung matrix thân nước HPMC K4M kết hợp với tá dược độn tan lactose phun sấy. Sự kết hợp này khắc phục được nhược điểm độ tan phụ thuộc pH và tính tan kém ở vùng pH trung tính - kiềm của quetiapin, tạo ra cấu trúc khung hydrat hóa ổn định kiểm soát tốc độ giải phóng theo mô hình Higuchi.
  • Thiết lập quy trình phân tích quetiapin trong huyết tương người bằng phương pháp LC-MS/MS với kỹ thuật tủa protein đơn giản, thời gian phân tích ngắn, độ nhạy cao (LLOQ 2,0 ng/mL) và sử dụng carbamazepin làm chuẩn nội, được thẩm định theo các hướng dẫn quốc tế của US-FDA và EMA.

Đóng góp về mặt thực tiễn

  • Xây dựng thành công công thức và quy trình công nghệ sản xuất viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở quy mô 20.000 viên/lô, sử dụng trang thiết bị và kỹ thuật xát hạt ướt sẵn có trong công nghiệp dược phẩm trong nước.
  • Xây dựng bộ tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho viên nén quetiapin 200 mg GPKD bao gồm chỉ tiêu giải phóng hoạt chất tại nhiều thời điểm.
  • Cung cấp bộ dữ liệu dược động học và sinh khả dụng in vivo đầu tiên của thuốc quetiapin GPKD trên người Việt Nam ở cả hai tình trạng đói và no, chứng minh thuốc nghiên cứu tương đương sinh học với biệt dược gốc Seroquel XR 200 mg của AstraZeneca.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Thử nghiệm sinh khả dụng và tương đương sinh học in vivo thực hiện trên cỡ mẫu 14 người tình nguyện khỏe mạnh. Dù đáp ứng quy định của ASEAN (tối thiểu 12 người), quy mô này chủ yếu mang tính chất sàng lọc và khẳng định ban đầu cho mục tiêu nghiên cứu học thuật. Luận án mới tập trung vào hàm lượng 200 mg, trong khi trên lâm sàng Seroquel XR có nhiều hàm lượng khác nhau (50 mg, 300 mg, 400 mg). Quy mô sản xuất dừng lại ở cỡ lô pilot 20.000 viên.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Nâng cấp quy mô sản xuất lên cỡ lô công nghiệp hoàn chỉnh (hàng trăm nghìn viên/mẻ); mở rộng áp dụng công thức khung matrix để phát triển đầy đủ các hàm lượng 50 mg, 300 mg và 400 mg; tiến hành thử nghiệm tương đương sinh học mở rộng trên cỡ mẫu lớn hơn để phục vụ đăng ký lưu hành thuốc generic tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao đối với:

  • Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các công ty dược phẩm: Tham khảo quy trình bào chế viên nén matrix giải phóng kéo dài chứa dược chất có độ tan phụ thuộc pH, quy trình nâng cỡ lô từ phòng thí nghiệm lên pilot 20.000 viên và các biểu đồ kiểm soát chất lượng quá trình dập viên.
  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên ngành Dược: Tham khảo phương pháp ứng dụng phần mềm Design-Expert v13 trong tối ưu hóa công thức bào chế, các mô hình toán học giải phóng dược chất (Higuchi, Hixson-Crowell, bậc 0, bậc 1), kỹ thuật phân tích tương thích DSC.
  • Chuyên viên phân tích và kiểm nghiệm sinh học: Tham khảo quy trình thẩm định phương pháp định lượng dịch sinh học bằng LC-MS/MS theo chuẩn US-FDA và EMA, cùng thiết kế nghiên cứu lâm sàng đánh giá tương đương sinh học đơn liều chéo 2 giai đoạn ở hai trạng thái no và đói.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao quetiapin cần được bào chế dưới dạng viên nén giải phóng kéo dài?

Quetiapin quy ước có thời gian bán thải ngắn (6 – 7 giờ), đòi hỏi bệnh nhân phải uống 2 – 3 lần mỗi ngày. Do người bệnh tâm thần thường suy giảm nhận thức, hay quên hoặc tự ý bỏ thuốc, việc dùng thuốc nhiều lần làm giảm sự tuân thủ điều trị. Dạng giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong 24 giờ, chỉ cần uống 1 lần mỗi ngày, giúp hạn chế tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.

2. Yếu tố sinh dược học nào gây khó khăn nhất khi phát triển viên nén quetiapin GPKD?

Quetiapin thuộc nhóm II theo phân loại BCS, tan kém trong nước (0,59 mg/mL) và có độ tan phụ thuộc mạnh vào pH: tan rất tốt ở pH acid dịch vị (122,2 mg/mL ở pH 1,2) nhưng giảm mạnh ở pH ruột non (11,0 mg/mL ở pH 6,8 và 2,1 mg/mL ở pH 7,4). Sự thay đổi này đòi hỏi hệ tá dược tạo khung phải kiểm soát tốc độ giải phóng ổn định, tránh tan quá nhanh ở dạ dày gây quá liều (dose dumping) hoặc không giải phóng được ở ruột non.

3. Hệ tá dược chính được luận án lựa chọn cho công thức tối ưu F25 là gì?

Luận án sử dụng polyme thân nước Hydroxypropyl methyl cellulose (cụ thể là HPMC K4M) phối hợp với tá dược độn tan lactose phun sấy, được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Cơ chế giải phóng kết hợp giữa trương nở tạo gel, khuếch tán qua lớp gel và hòa tan - bào mòn khung theo mô hình Higuchi.

4. Phương pháp nào được sử dụng để định lượng quetiapin trong huyết tương người và chất chuẩn nội là gì?

Luận án sử dụng phương pháp sắc ký lỏng ghép khối phổ hai lần (LC-MS/MS) trên cột pha đảo $C_{18}$ ($50 \times 2,1\text{ mm}; 1,9\ \mu\text{m}$), xử lý mẫu huyết tương bằng kỹ thuật kết tủa protein và sử dụng carbamazepin làm chất chuẩn nội (IS). Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) của phương pháp đạt 2,0 ng/mL.

5. Kết quả đánh giá sinh khả dụng so sánh giữa viên nghiên cứu và Seroquel XR 200 mg trên người tình nguyện cho thấy điều gì?

Thử nghiệm trên 14 người tình nguyện khỏe mạnh ở cả hai trạng thái đói và no cho thấy các thông số dược động học ($C_{\max}$, $\text{AUC}{0-t}$, $\text{AUC}{0-\infty}$) của thuốc nghiên cứu sau khi phân tích ANOVA và tính khoảng tin cậy 90% đều nằm trong khoảng chấp nhận tương đương sinh học 80,00% – 125,00% so với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg, và giá trị $T_{\max}$ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của NCS. Nguyễn Minh Thức đã giải quyết thành công bài toán công nghệ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài dạng khung matrix HPMC K4M kết hợp lactose phun sấy bằng phương pháp xát hạt ướt. Công trình đã nâng cấp thành công quy mô lên cỡ lô pilot 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cơ sở và chứng minh sản phẩm đạt độ ổn định tốt. Đồng thời, luận án đã thẩm định quy trình LC-MS/MS định lượng quetiapin trong huyết tương và chứng minh thuốc nghiên cứu tương đương sinh học với biệt dược gốc Seroquel XR 200 mg trên người tình nguyện Việt Nam ở cả hai tình trạng đói và no. Kết quả nghiên cứu tạo tiền đề kỹ thuật quan trọng cho việc sản xuất thuốc generic quetiapin GPKD trong nước, góp phần hạ giá thành điều trị cho người bệnh tâm thần tại Việt Nam.