CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về dược chất esomeprazol 1. Công thức Hình 1.1 Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat • Tên khoa học: Magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin- 2-yl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat. • Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.
• Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol [10]. Tính chất lý hóa • Cảm quan: Bột màu trắng hoặc gần như trắng, hơi hút ẩm [3]. • Tính tan: Khó tan trong nước, tan trong methanol, thực tế không tan trong heptan • Esomeprazol bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, bền hơn khi ở môi trường trung tính và môi trường kiềm. Tại pH 6,8 thời gian bán hủy của EMZ là 19 giờ ở 25oC và 8 giờ ở 37oC [10].
Đặc điểm dược động học Về hấp thu, EMZ hấp thu nhanh và đạt đỉnh trong huyết tương sau khoảng 1 đến 2 giờ. Sự chuyển dạng sang đồng phân R – isomer là không đáng kể. Với liều 40mg sinh khả dụng tuyệt đối đạt 64% và tăng lên 89% khi nhắc lại liều trong ngày. Với liều 20 mg giá trị tương ứng là 50% và 68%.
Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu EMZ mặc dù điều này không ảnh hưởng đáng kể đến tác dụng của EMZ lên lượng acid dạ dày. Về phân bố, thể tích phân bố biểu kiến của EMZ ở người khỏe mạnh khoảng 0,22 lít/kg, 97% EMZ liên kết với protein huyết tương. Về chuyển hóa, EMZ được chuyển hóa hoàn toàn bởi hệ CYP450. Đa số được chuyển hóa qua CY2C19 tạo các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl của EMZ.
Phần còn lại được chuyển hóa qua CYP3A4 tạo esomeprazol sulfon - chất chuyển hóa chính trong huyết tương. 2 Về thải trừ, độ thanh thải toàn phần trong huyết tương là 17 lít/giờ sau một liều và 9 lít/giờ sau khi sử dụng một liều nhắc lại. Khoảng 80% liều dùng đường uống của EMZ được bài tiết dưới dạng chuyển hóa qua nước tiểu, phần còn lại qua phân. Dưới 1% thuốc được thải trừ dạng còn nguyên hoạt tính [2], [12].
Dược lý, cơ chế tác dụng và chỉ định EMZ là dạng đồng phân S của omeprazol. EMZ là tiền thuốc được chuyển hóa thành dạng có hoạt tính ở môi trường acid. Sau khi vào máu chúng gắn với bơm H+/K+- ATPase trên tế bào viền ở thành dạ dày, ngăn cản bước cuối cùng của sự bài tiết acid vào lòng dạ dày. Vì vậy, EMZ có tác dụng ức chế dạ dày tiết acid cơ bản và cả khi bị kích thích.
Tuy nhiên, EMZ được chứng minh có lợi thế hơn omeprazol trong việc chữa lành thực quản và giảm chứng ợ nóng ở bệnh nhân GERD bị viêm thực quản ăn mòn bất kể mức độ nghiêm trọng ban đầu của bệnh [21]. Các chỉ định chung hiện nay của các chế phẩm chứa esomeprazol là: Bệnh trào ngược dạ dày – thực quản, loét dạ dày – tá tràng, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, dự phòng loét dạ dày – tá tràng do dùng NSAIDs hoặc do stress [12]. Một số chế phẩm esomeprazol trên thị trường ❖ Viên nén kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 20 mg (Actavis), Vespratab 40 mg (ACME Formulation (P) Ltd.), Esomaxcare 20 Tablet 20 mg (Square Pharm, Ltd.), Maxezole 40 mg (Bharat Parenterals, Ltd.) ❖ Viên nang kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Ventra® 20/40 mg (Ethypharm), Esomeprazol STADA® 20/40 mg (STADA-VN), AmePrazol® 20/40 mg (OPV – Việt Nam), Esolona 20 mg (Dược phẩm TW3), Esoxium 40 mg (Pymepharco) ❖ Bột pha hỗn dịch uống: Nexium® 10 mg (AstraZeneca), SaVi Esomeprazol 10 mg (SaViPharm) ❖ Bột pha tiêm/truyền: Nexium® 40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 40 mg (Ranbaxy), Asgizole® 40 mg (Sofarimex Industria Quimica E), Esovex-40 40 mg (Naprod Life Sciences Pvt. Một số nghiên cứu về các dạng bào chế esomeprazol JY Liu và cộng sự (2017) nghiên cứu bào chế viên nén chứa pellet esomeprazol magnesium bao tan tại ruột.
Nghiên cứu đã khảo sát kích cỡ pellet, phương pháp dập viên lên khả năng kháng acid, đồng đều hàm lượng và độ ổn định của chế phẩm. Viên nén được bào chế theo hai phương pháp là dập thẳng và tạo hạt ướt. Khả năng kháng acid của hai loại pellet sử dụng hai loại nhân trơ khác nhau đều đạt đến 98% trong môi trường mô phỏng dịch dạ dày (pH 1) sau 2 giờ và giải phóng 85% hàm lượng trên nhãn sau 15 phút trong môi trường mô phỏng dịch ruột (pH 6,8) [19]. 3 Nghiên cứu của Barmpalexis và Grypioti (2018) bào chế pellet chứa EMZ kháng acid dịch vị và nâng cao độ ổn định.
Nghiên cứu đánh giá một số yếu tố về công thức (kích thước và cỡ mẻ nhân đường, lượng tá dược dính trong quá trình bồi dược chất, loại polyme bao lớp cách li và lượng polyme bao tan tại ruột) với sự hỗ trợ của mạng neuron nhân tạo [13]. Nghiên cứu của Hien và cộng sự (2017) về phương pháp tăng độ bền với dịch vị của EMZ nhờ tương tác phân tử và biến đổi pH vi môi trường bằng cách sử dụng chất kiềm trong hệ phân tán rắn [25]. Viên nén chứa hệ đa tiểu phân pellet (TMUPS) Dạng bào chế thuốc rắn là hệ phân phối thuốc được dùng phổ biến nhất cho đường uống. Chúng có sự khác biệt đáng kể trong kích thước và số lượng tiểu phân được dùng trong mỗi liều, bao gồm dạng bào chế đơn tiểu phân và dạng bào chế đa tiểu phân.
Ưu điểm của viên nén chứa hệ đa tiểu phân pellet (TMUPS) So với hệ đơn tiểu phân thì hệ đa tiểu phân phân bố tốt hơn trong đường tiêu hóa dẫn đến ít tác dụng phụ hơn, sinh khả dụng cao hơn, giải phóng thuốc ít bị biến đổi [27], [29]. Nhờ quá trình bào chế hệ đa tiểu phân mà các dược chất có tương kị với nhau vẫn có thể kết hợp trong một đơn vị liều duy nhất như dập thành viên nén hay đóng thành nang thuốc nhờ vào việc bào chế riêng biệt tiểu phân của các dược chất [1], có thể bao màng bảo vệ như các loại HPMC, Eudragit E. sau đó mới trộn với nhau để tạo nên thành phẩm. Không những vậy, việc kết hợp các tiểu phân có chức năng khác nhau như tá dược đệm (cushioning agent), tá dược rã,.
trong cùng một đơn vị liều cũng có thể được thực hiện nhằm điều chỉnh các tính chất của hệ đa tiểu phân cho phù hợp với quá trình bào chế. Để tăng cường bảo vệ, tăng độ ổn định cho dược chất chống lại các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như hơi ẩm, oxy trong không khí, hệ đa tiểu phân có thể được bao màng bằng các loại polyme thích hợp, phổ biến nhất là bao pellet. So với bao màng cho viên nén hay hạt, việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn rất nhiều do pellet là các hạt cầu hoặc gần cầu [1], có diện tích bề mặt nhỏ nhất với một đường kính xác định [1], [29], [23], không có các góc cạnh làm ảnh hưởng đến sự di chuyển của tiểu phân trong buồng bao nên các tiểu phân được tiếp xúc đồng đều với dịch phun, tạo điều kiện hình thành màng bao đồng nhất [23]. So với các bột thuốc hay hạt thuốc thì sự trơn chảy tự do của pellet cho phép dễ dàng thu được các nang thuốc hoặc viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao giữa các đơn vị liều trong cùng một lô [1].
4 Viên nén được bào chế từ micropellet khi rã cho phép các tiểu phân thoát ra tự do khỏi cấu trúc của viên. Do bản thân micropellet có cấu trúc tương đối chắc chắn và có thể được bao màng nên chúng không thể rã ngay được, đồng thời với tác động co bóp của dạ dày nên micropellet có thể phân bố đều trên khắp niêm mạc, hạn chế hiện tượng tập trung dược chất tại một vị trí gây kích ứng, tổn thương niêm mạc dạ dày, khắc phục được nhược điểm dồn liều hay bùng liều của viên nén và viên nang rã nhanh thường quy [1]. Hệ đa tiểu phân còn được ứng dụng nhằm cải thiện sự tuân thủ điều trị. Sự già hóa dân số kéo theo sự xuất hiện của nhiều bệnh mạn tính như tiểu đường hay các biến chứng tim mạch – phải được kiểm soát bằng các phác đồ phức tạp gồm nhiều loại thuốc, tăng nguy cơ kém tuân thủ điều trị dẫn tới những biến chứng và hệ quả phức tạp khác.
Một giải pháp cho tình trạng này chính là sử dụng hệ đa tiểu phân – có khả năng kết hợp nhiều dược chất hay các tiểu phân chứa cùng một loại dược chất nhưng có tốc độ giải phóng khác nhau trong cùng một đơn vị liều cho phép tạo ra các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất theo chương trình mong muốn [1], [17]. Mỗi tiểu phân trong hệ đa tiểu phân chứa một lượng nhỏ dược chất nên việc phân liều có thể được thực hiện một cách chính xác nhờ các thiết bị chia liều ví dụ bộ đếm tiểu phân hoặc đong dựa trên thể tích/khối lượng [24]. Nhờ vào kích thước nhỏ nên hệ đa tiểu phân có thể được nuốt một cách dễ dàng, ngoài ra có thể giảm cảm giác sạn, tăng cảm giác ngon miệng và khả năng nuốt nhờ phân tán trong nước, sữa, hay các chất mang được thiết kế đặc biệt (giảm sa lắng tiểu phân, tạo hỗn hợp đồng nhất và che dấu cảm giác có tiểu phân trong miệng) nhằm tiêu chuẩn hóa cách dùng thuốc [18], với điều kiện không có tương tác giữa dược chất và môi trường phân tán. Tuy cùng là dạng bào chế đa tiểu phân nhưng so với viên nang, viên nén chứa hệ đa tiểu phân pellet (TMUPS) đang trở nên phổ biến hơn vì một số lợi thế.
So sánh với viên nang, TMUPS được ưu chuộng hơn vì thuận tiện với bệnh nhân và có thể sản xuất với chi phí thấp - năng suất cao hơn. Việc tuân thủ điều trị kém của bệnh nhân khi sử dụng viên nang lớn cũng khiến dạng thuốc này không được khuyến khích sử dụng. Ngược lại, TMUPS thuận tiện hơn khi có thể mang nhiều thuốc hơn viên nang cùng thể tích do tỉ trọng viên nén cao hơn [14], [28]. Nhược điểm của viên nén chứa hệ đa tiểu phân pellet (TMUPS) Bên cạnh những ưu điểm vừa được trình bày, quá trình bào chế TMUPS cũng tồn tại nhiều nhược điểm.
Khả năng nạp thuốc của hệ đa tiểu phân thường thấp hơn do cần sử dụng tỉ lệ lớn tá dược (ví dụ nhân đường) [22]. Ngoài ra việc sử dụng nhiều tá dược cũng có thể làm tăng nguy cơ gây tương kị hay các tạp nhiễm ngoài ý muốn. Mặc dù 5 nhiều kỹ thuật bào chế hệ đa tiểu phân mới được phát triển nhưng chỉ có một vài kĩ thuật phổ biến được sử dụng như phun sấy, tạo cầu hay bao phim.