ĐẶT VẤN ĐỀ Dexamethason natri phosphat (DSP) là sản phẩm tổng hợp của Dexamethason, có hoạt lực chống viêm mạnh, có tác dụng khởi phát nhanh nhưng thời gian tác dụng ngắn khi so sánh với các chế phẩm ít hòa tan hơn. Tuy nhiên, trên những bệnh nhân cần dùng liều cao hoặc tiếp xúc đường toàn thân lâu dài, DEXA có thể gây tác dụng không mong muốn như loét dạ dày tá tràng, teo tuyến thượng thận, loãng xương [1]. Để giảm tác dụng không mong muốn khi dùng đường toàn thân cũng như tránh được quá trình chuyển hóa qua gan lần đầu, phương pháp đang được các nhà khoa học mong đợi đó là đưa thuốc qua da dưới dạng miếng dán, dạng gel chứa niosome, liposome. Hệ tiểu phân niosome là dạng bào chế đặc biệt có cấu trúc gồm một nhân nước được bao bọc bởi lớp vỏ chất diện hoạt không ion hóa (có hoặc không có cholesterol), dược chất tan trong nước sẽ nằm trong nhân nước, cho phép dược chất dễ dàng thấm qua niêm mạc, giảm kích ứng tại chỗ, giảm hấp thu thuốc vào hệ tuần hoàn, kéo dài thời gian lưu thuốc nhờ đó mà tăng cường tác dụng điều trị tại chỗ của thuốc, khắc phục hạn chế về thời gian tác dụng ngắn và tác dụng không mong muốn toàn thân của Dexamethason natri phosphat.
Niêm mạc miệng là vị trí phân phối thuốc đầy tiềm năng vì nó khắc phục được các hạn chế của các dạng thuốc đường uống thông thường như tránh được chuyển hóa bước một qua gan, tránh được ảnh hưởng của thức ăn và dịch tiêu hóa, thuốc có thể được lấy ra ngay khi cần kết thúc điều trị và có thể sử dụng cho các bệnh nhân bất tỉnh hoặc ít hợp tác. Hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng (bao gồm miếng dán niêm mạc) là hệ điều trị có khả năng bám dính sinh học vào niêm mạc miệng, có thể giải phóng thuốc vào khoang miệng hoặc đưa thuốc thấm qua niêm mạc miệng vào hệ tuần hoàn [31]. Sử dụng corticosteroid là phương pháp được lựa chọn cho phần lớn các tổn thương ở miệng, tuy nhiên hầu hết các chế phẩm hiện hành được sử dụng như mỹ phẩm hoặc thuốc không kê đơn nhằm mục đích sử dụng hàng ngày [15]. Nhằm mục đích điều trị tại chỗ các chứng viêm tại niêm mạc miệng cũng như khắc phục những hạn chế của dược chất, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế miếng dán niêm mạc chứa nano Dexamethason natri phosphat” với các mục tiêu sau: 1.
Bào chế được hệ tiểu phân niosome chứa Dexamethason natri phosphat. Bào chế và đánh giá được miếng dán niêm mạc chứa niosome Dexamethason natri phosphat hàm lượng 100 µg/cm2 bằng phương pháp bay hơi dung môi. TỔNG QUAN Tổng quan về Dexamethason natri phosphat Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của Dexamethason natri phosphat Công thức phân tử: C22H28FNa2O8P Khối lượng phân tử: 516.4 g/mol Tên khoa học: 9-fluoro-11 β, 17-dihydroxy16α-methyl-3,20dioxopregna-1,4-dien- 21-yl dinatri phosphat.
Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột trắng hoặc gần như trắng, đa hình, rất dễ hút ẩm. Độ tan: Tan tốt trong nước, khó tan hơn trong ethanol 96%, thực tế không tan trong methylen clorid [2]. Độ hòa tan trong nước: 1,00 g/ml. Hệ số phân bố octanol/nước logP = 1,64 [30].
Dexamethason natri phosphat là sản phẩm tổng hợp của Dexamethason nhằm mục đích giảm tính ưa dầu của Dexamethason [30]. Dung dịch trong nước có giá trị pH từ 7,0 đến 8,5 với pKa là 1,89 [19]. Đặc điểm dược động học Dexamethasone natri photphat có tác dụng khởi phát nhanh nhưng thời gian tác dụng ngắn khi so sánh với các chế phẩm ít hòa tan hơn [8]. DSP sau khi tiêm vào cơ thể sẽ bị thủy phân nhanh tạo thành Dexamethason (DEX) dạng base.
Hấp thu: Dexamethason đường uống được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa, và cũng được hấp thu tốt ở ngay vị trí dùng thuốc và sau đó được phân bố vào tất cả các mô trong cơ thể. Thuốc qua nhau thai và một lượng nhỏ qua sữa. Khi uống, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1 - 2 giờ; khi tiêm bắp là khoảng 8 giờ; khi tiêm tĩnh mạch với liều 20 mg, nồng độ đỉnh xuất hiện trong huyết tương sau 5 phút. Thuốc được hấp thu cao ở gan, thận và các tuyến thượng thận [1].
Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết tương (tới 77%) và chủ yếu là albumin [1]. 2 Chuyển hóa và thải trừ: Thuốc chuyển hóa ở gan chậm và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (65% liều bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ), hầu hết ở dạng steroid không liên hợp. Nửa đời sinh học của dexamethason là 36 - 54 giờ, do vậy thuốc đặc biệt thích hợp với các bệnh cần có glucocorticoid tác dụng liên tục [1]. Tổng quan về niosome Khái niệm Niosome là sản phẩm được phát triển dựa trên quá trình sửa đổi về cấu trúc của liposome [14], gồm một nhân nước ở giữa được bao bọc bởi một lớp vỏ chất diện hoạt không ion hóa (có hoặc không có thêm cholesterol hoặc dẫn xuất của nó) có khả năng tự sắp xếp thành một hay nhiều lớp đồng tâm, có kích thước thay đổi từ hàng chục nm đến hàng chục µm.
Cấu trúc này của niosome giúp nó có khả năng mang dược chất thân nước vào nhân nước, dược chất thân dầu vào lớp vỏ và dược chất lưỡng thân vào cả lớp vỏ và nhân nước [39],[49]. Cấu trúc niosome Thành phần 1. Chất diện hoạt không ion hóa Chất diện hoạt không ion hóa là thành phần cơ bản cấu tạo nên niosome, trong phân tử có chứa các nhóm thân dầu và thân nước, có khả năng tự đóng vòng tạo niosome. Khi trộn lẫn với nước, đầu thân nước hướng ra ngoài tương tác với môi trường nước, phần thân dầu thường là gốc hydrocarbon quay vào trong tạo lớp màng kép bao bọc nhân nước.
Chiều dài chuỗi alkyl của CDH với phạm vi C12 – C18 là thích hợp nhất để hình thành niosome [44],[49],[68]. Các CDH không ion hóa thường dùng để bào chế niosome gồm: Alkyl Ethers: monoalkyl glycerol ether (C16, M=473), diglycerol ether (M=979), glycosid alkyl và ether alkyl mang nhóm thân dầu polyhydroxyl, Alkyl esters: Span 40, Span 60, Span 80.Alkyl Amides: galactosid, glucosid, alkyl polyglucosid.Acid béo và amino acid mạch dài [9]. 3 Chỉ số cân bằng dầu nước HLB (Hydrophilic – Lipophilic Balance): Là một giá trị đặc trưng cho CDH, là một thông số dự báo khả năng cầu hóa của các chất diện hoạt. Các Span có HLB từ 4 – 8 được chứng minh là có khả năng tự cầu hóa [67].
Chỉ số CPP (Critical Packing Parameters): là thông số dùng để dự đoán khả năng hình thành niosome, hình thái và các yếu tố khác của CDH [9],[60]. 𝑣 𝐶𝑃𝑃 = × 100% 𝑙𝑐 × 𝑎0 Trong đó: v là thể tích chiếm chỗ của nhóm thân dầu, lc là chiều dài của nhóm thân dầu, a0 là diện tích bề mặt bao quanh nhóm thân nước khi hệ đạt trạng thái cân bằng. 𝑣 Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng tỉ lệ gần như không đổi, do đó hình dạng 𝑙𝑐 niosome phụ thuộc chủ yếu vào giá trị a0. Tuy nhiên, theo Arne Thomas [58], phần đuôi hydrocarbon phải biến dạng không đồng đều để lấp đầy lõi giúp hệ đạt mật độ đồng nhất ở trạng thái cân bằng, do đó chiều dài chuỗi hydrocarbon cũng gây ảnh hưởng đến a0, gây nên sự biến đổi về hình dạng niosome tạo thành.
Chỉ số CPP và kích thước dự đoán của hệ [9],[37] CPP Cấu trúc dự đoán của hệ CPP ≤ 0,33 Micelle hình cầu 1/3 ≤ CPP ≤ 0,5 Micelle hình trụ 0,5 ≤ CPP ≤ 1 Micelle hai lớp CPP ≥ 1 Micelle đảo Theo đó, chất diện hoạt không ion hóa chứa nhiều nhóm ethylen oxyd hoặc có đuôi hydrocarbon dài có khả năng làm tăng xu hướng tạo thành các micelle hình trụ [58]. Theo dự đoán này, đối với công thức niosome bao gồm Span và Cholesterol, việc bổ sung chất diện hoạt không ion hóa có đầu ethylen oxyd dài như PEG 400, PEG 6000 hay có mạch hydrocarbon dài như alcol ceto-stearic, chỉ số CPP được tính toán với giá trị 0,4, có khả năng tạo thành nisome hình trụ. Theo Manosroi và cộng sự (2003) [37], niosome hình trụ được tạo thành khi sử dụng chất diện hoạt không ion hóa có nhiều nhóm ethylen oxyd là tetraglyceryl monolaurat khi được kết hợp với Cholesterol. Ngoài đóng vai trò là chất diện hoạt, theo Jung Soo Suk và cộng sự (2016) [56], PEG còn có thể đóng vai trò như một chất tăng thấm, có khả năng hỗ trợ niosome tạo được liên kết hydro với phân tử nước [56], từ đó dưới tác dụng của các chất diện hoạt, hệ có liên kết hydro có khả năng thấm tốt hơn [21].
Ngoài ra, PEG có khả năng tự tái cấu trúc, tạo một lớp áo bảo vệ bao bên ngoài niosome, tránh hiện tượng kết tụ các niosome cũng như tránh các tương tác của niosome đối với các tác nhân bên trong cơ thể [56],[67]. Hiện nay ứng dụng này của PEG cũng 4 được áp dụng phổ biến khi bào chế niosome như một liệu pháp giúp tăng độ ổn định của cấu trúc, từ đó tăng nồng độ thuốc khi đến vị trí đích. Nhiệt độ chuyển pha (Tc) của CDH là nhiệt độ mà tại đó phân tử CDH chuyển từ trạng thái gel sang trạng thái tinh thể lỏng, do đó lớp màng kép được tạo thành khi tăng nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển pha Tc của CDH. Lớp màng kép trở nên linh động và dễ thấm tại và trên Tc làm giải phóng các thành phần bên trong ra ngoài môi trường.
Niosome sử dụng trong điều trị cần ổn định trong điều kiện sinh lý, vì thế nên sử dụng các chất diện hoạt có Tc > 37°C [49],[63]. Cholesterol Cholesterol (Chol) là thành phần quan trọng của lớp vỏ niosome, đưa vào niosome làm thay đổi đặc tính cho màng. Nó có vai trò làm tăng độ cứng, ngăn cản sự kết dính giữa các niosome, tăng tính thấm của lớp vỏ niosome do đó làm giảm khả năng rò rỉ dược chất ra ngoài màng trong thời gian bảo quản. Trong trường hợp không có cholesterol, lớp màng kép tồn tại ở 2 trạng thái: trạng thái gel và trạng thái tinh thể lỏng.
Sự có mặt của cholesterol làm giảm chuyển động quay của các chuỗi hydrocacbon, làm cho các phân tử chất diện hoạt sắp xếp có trật tự tạo lớp màng kép vững chắc, đồng thời làm nới rộng khoảng nhiệt chuyển pha, tăng độ bền vững của các niosome [10],[37]. Cholesterol có thể ảnh hưởng đến hiệu suất mang thuốc và khả năng nạp thuốc của niosome, do đó nồng độ cholesterol trong công thức nên được tối ưu hóa. Nghiên cứu cho thấy, hiệu suất mang thuốc tăng dần khi tăng hàm lượng cholesterol trong công thức [10].