ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô (UTBM) tế bào gan là loại ung thư gan nguyên phát thường gặp đứng hàng thứ 6 trong tổng số các bệnh lý ác tính trên toàn thế giới với tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ ba trong tổng số các ca tử vong liên quan đến ung thư chỉ sau ung thư phổi và ung thư đại trực tràng [1]. Có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến UTBM tế bào gan, trong đó hay gặp nhất là nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis B virus - HBV) chiếm khoảng 54% số trường hợp xét trên phạm vi toàn cầu, sau đó đến nhiễm virus viêm gan C chiếm 31% và 15% còn lại là các yếu tố nguy cơ khác (lạm dụng rượu, sử dụng thức ăn có Aflatoxin, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu…) [2], [3]. Tại Việt Nam, tỷ lệ UTBM tế bào gan liên quan đến nhiễm HBV cũng chiếm đa số (62,3%) [4]. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân nhiễm HBV đều tiến triển thành UTBM tế bào gan.
Nhiễm HBV có thể gây viêm gan cấp tính tự hồi phục, hoặc tiến triển viêm gan mạn tính, xơ gan, thậm chí chỉ trở thành người mang HBV mạn không triệu chứng [5]. Nguyên nhân dẫn đến sự khác biệt hiện nay vẫn còn nhiều tranh luận. Do đó, nghiên cứu cơ chế gây bệnh của HBV, sự tương tác giữa HBV với các yếu tố liên quan của cơ thể vật chủ để trên cơ sở đó giúp tiên lượng và tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả vẫn là một chủ đề hấp dẫn hiện nay. Trong cơ chế hình thành, tiến triển của ung thư nói chung và UTBM tế bào gan nói riêng có sự hoạt hóa bất thường của nhiều con đường tín hiệu nội bào như con đường Wnt/β-catenin, PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MAPK, JAK/STAT, Ubiquitin-Proteasome [6].
Đáng chú ý, con đường tín hiệu Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) đóng vai trò quan trọng trong dẫn truyền tín hiệu của nhiều cytokine và yếu tố tăng trưởng, chịu trách nhiệm cho các hoạt động chức năng tế bào như tăng trưởng tế bào, duy trì tế bào gốc, biệt hóa tế bào, cũng như điều hòa đáp ứng miễn dịch và đáp ứng viêm [7], [8]. Do vậy con đường tín hiệu này có liên quan 2 mật thiết với nhiều bệnh truyền nhiễm, dị ứng và ung thư [7], [9], [10]. Trong số 7 thành viên của gia đình STAT, nhiều nghiên cứu chỉ ra STAT1, STAT2 và STAT4 thể hiện tác động ức chế hình thành ung thư (trong đó có UTBM tế bào gan) cả in vitro và in vivo; ngược lại STAT3 được chứng minh là tác nhân sinh ung thư, kích thích tăng sinh mạch, duy trì quần thể tế bào gốc ung thư, từ đó thúc đẩy sự phát triển, xâm lấn và di căn UTBM tế bào gan [11]. Tuy nhiên, nghiên cứu về tính đa hình của gen STAT5 (nhất là STAT5b) và đặc biệt STAT6 trong mối liên quan với UTBM tế bào gan thì còn khá ít.
Về tính đa hình gen STAT5b, tổng quan y văn trên thế giới ghi nhận một điểm đa hình nucleotide đơn (SNP) rs6503691 có liên quan đến bệnh ung thư vú và một số bệnh ung thư máu (bệnh bạch cầu tủy cấp, bạch cầu tủy mạn…) [14], [15]. Trong khi đa hình gen STAT6 chủ yếu được nghiên cứu trên bệnh nhân có bệnh lý liên quan dị ứng như hen phế quản, eczema. và chưa có điểm đa hình nào của gen STAT6 được ghi nhận rõ ràng trong bệnh lý ung thư nói chung và UTBM tế bào gan nói riêng [16], [17] (mới chỉ nghiên cứu mức độ biểu hiện gen STAT5b, STAT6 trong mẫu mô UTBM tế bào gan [12], [13]). Do đó, vai trò của đa hình gen STAT5b và STAT6 trong UTBM tế bào gan ở bệnh nhân có HBsAg (+) cần thiết phải được nghiên cứu làm rõ.
Xuất phát từ lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính đa hình gen STAT5b và STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+)” với 2 mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ kiểu gen của đa hình gen STAT5b rs6503691 và một số đa hình gen STAT6 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+). Đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen STAT5b rs6503691, một số đa hình gen STAT6 với nguy cơ ung thư và một số yếu tố của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg (+). TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 1. Trên thế giới UTBM tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất (đứng hàng thứ năm vào năm 2012 và hàng thứ sáu vào năm 2020 sau ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đại trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư dạ dày) trong tổng số các loại ung thư trên phạm vi toàn cầu [1], [18]. Theo số liệu thống kê Globocan năm 2020, số ca UTBM tế bào gan mới mắc trên toàn thế giới là 906.000 (chiếm 4,7% tổng số ca ung thư phát hiện mới), cao hơn rõ so với số liệu công bố năm 2018 là 841.080 ca bệnh mới [1], [19]. Tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan không đồng nhất mà khác nhau giữa các khu vực và lãnh thổ trên thế giới do sự khác biệt tỷ lệ các yếu tố nguy cơ.
Ngay trong một quốc gia (nhất là các quốc gia đa chủng tộc) tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan cũng khác nhau giữa từng vùng [20]. Thống kê toàn cầu bệnh lý ung thư nói chung của Bray F. Cụ thể gần 75% trường hợp UTBM tế bào gan tập trung tại khu vực Châu Á, chủ yếu là ở Mông Cổ, Trung Quốc, Ấn Độ, trong đó tỷ lệ mắc ở Trung Quốc > 50%, trong khi tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan ở khu vực Bắc Âu, Trung Đông và Châu Mỹ lại gần như thấp nhất [21]. Khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (> 20/100.000 dân) do tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao, trong đó Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc UTBM tế bào gan đứng đầu trong khu vực, kế đến là Lào và Campuchia (tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi lần lượt là 23,2; 22,4 và 21,8/100.
4 Về tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan thì đây là một trong các loại ung thư có độ ác tính cao, căn nguyên gây tử vong đứng hàng thứ ba (830.180 trường hợp trong tổng số khoảng 9,9 triệu ca tử vong do các loại ung thư khác nhau trên phạm vi toàn cầu) năm 2020 (chiếm 8,3%) sau ung thư phổi (18,0%), ung thư đại trực tràng (9,4%) và vượt hơn so ung thư dạ dày (7,7%) [1]. So với năm 2018, tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan là 8,2% (781.631 ca tử vong trong tổng số tử vong do ung thư khoảng 9,6 triệu bệnh nhân), đứng hàng thứ 4 sau ung thư phổi (18,4%), ung thư đại trực tràng (9,8%) và ung thư dạ dày (8,2%) [19]. Cũng tương tự như tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan khác nhau theo từng khu vực địa lý. Nhìn chung qua các báo cáo cho thấy tỷ lệ tử vong do UTBM tế bào gan tại một số khu vực như Bắc Mỹ và Châu Âu có xu thế tăng dần qua các năm, trong khi ở các khu vực có nguy cơ cao trước đây như ở Nhật Bản hay Trung Quốc lại có chiều hướng giảm [22].
Mặc dù ngày nay các yếu tố nguy cơ của UTBM tế bào gan đã có nhiều thay đổi với tình trạng nhiễm virus viêm gan đang có khuynh hướng giảm ở các nước phát triển do chương trình tiêm chủng mở rộng và sự phát triển nhiều thuốc kháng virus thế hệ mới nhưng do yếu tố nguy cơ không lây nhiễm như bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu, béo phì ngày càng trở nên phổ biến và chiếm ưu thế mà những nghiên cứu về xu hướng dịch tễ của UTBM tế bào gan vẫn cho thấy tỷ lệ mắc và tử vong sẽ tiếp tục gia tăng trong những năm tới [21], [23]. Cụ thể, số lượng ca mắc mới UTBM tế bào gan hàng năm dự báo sẽ tăng 55% giữa năm 2020 và 2040 với khoảng 1,4 triệu người được chẩn đoán và 1,3 triệu người tử vong (tăng 56,4%) vào năm 2040 [23]. Tại Việt Nam Qua các báo cáo dịch tễ khu trú ở từng khu vực hoặc các thống kê thực trạng bệnh tật chung trong cộng đồng dân cư cho thấy tính chất nghiêm trọng 5 của thực trạng UTBM tế bào gan tại Việt Nam. Nhìn chung các báo cáo đều cho thấy UTBM tế bào gan là loại ung thư phổ biến ở cả nam và nữ, tăng dần số ca mới mắc qua từng thời kỳ và có xu thế trở thành loại ung thư phổ biến nhất trong các bệnh lý ung thư [1], [19].
Theo số liệu thống kê tại nhiều trung tâm ở Việt Nam từ năm 2000 đến năm 2018 trong nghiên cứu “Ung thư tại Việt Nam: gánh nặng và những nỗ lực kiểm soát”, kết quả cho thấy số ca UTBM tế bào gan mắc mới ở nam giới năm 2000 là 5.787 ca, đứng thứ 2 sau ung thư phổi, năm 2010 ghi nhận được 9.372 ca và năm 2018 tăng lên 19.568 ca và UTBM tế bào gan đã trở thành loại ung thư hàng đầu ở nam giới với số ca mới mắc vượt xa ung thư phổi. Tương tự, ở nữ giới số trường hợp UTBM tế bào gan mới mắc cũng được ghi nhận tăng dần qua các giai đoạn từ hơn 1.800 ca ở năm 2000 lên gần 6.000 trong năm 2018 và là bệnh lý ung thư phổ biến thứ 5 ở nữ giới [24]. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1. Lâm sàng Hầu hết bệnh nhân UTBM tế bào gan thường không có triệu chứng ngay cả khi khối u phát triển chiếm > 50% thể tích gan, đến khi xuất hiện triệu chứng thì thường bệnh đã ở giai đoạn tiến triển [25].
Vì vậy cần có biện pháp tầm soát những đối tượng nguy cơ cao mắc UTBM tế bào gan như bệnh nhân xơ gan do mọi nguyên nhân, người nhiễm virus viêm gan B (> 40 tuổi ở nam, > 50 tuổi ở nữ, đồng nhiễm virus viêm gan D hoặc tiền sử gia đình có thân nhân trực hệ mắc ung thư gan)… Biện pháp tầm soát hiện tại được khuyến cáo là siêu âm gan, có thể kết hợp xét nghiệm marker ung thư AFP (Alpha-Fetoprotein) [26]. 80-90% UTBM tế bào gan xảy ra trên nền bệnh gan mạn tính nhất là xơ gan, nên triệu chứng của ung thư gan cũng có biểu hiện lâm sàng giống như bệnh gan mạn, đó là các triệu chứng suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh 6 mạch cửa (TALTMC) [26].