CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh lý đa u tủy xương 1. Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán và giai đoạn bệnh Đa u tủy xương (multiple myeloma) là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng plasmo (tương bào) trong tủy xương với những đặc trưng bệnh lý bao gồm: hủy xương, tăng sinh ác tính dòng plasmo trong tủy xương, xuất hiện các protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1]. Theo Hướng dẫn Thực hành lâm sàng của EHA-ESMO, người bệnh được chẩn đoán đa u tủy xương khi có cả hai tiêu chuẩn sau: [6, 23] 1) Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo ngoài tủy hoặc xương 2) Có 1 hay nhiều biểu hiện của đa u tủy xương : - Có bằng chứng tổn thương cơ quan là hậu quả do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo : + Tăng calci máu : calci huyết thanh cao hơn giới hạn cao của bình thường > 0,25 mmol/l (> 1mg/dl) hoặc 2,75 mmol/l (>11mg/dl) + Suy thận : Creatinin huyết thanh > 177µmol/l (>2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin < 40ml/phút + Thiếu máu : hemoglobin giảm > 20g/l dưới mức giới hạn thấp bình thường hoặc hemoglobin < 100g/l + Tổn thương xương : có 1 hay nhiều tổn thương tiêu xương trên Xq xương sọ, CT scanner hay PET-CT.
- Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 60%. - Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý/không bệnh lý trong huyết thanh ≥ 100 (nồng độ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý ≥ 100mg/L) - Có > 1 ổ tổn thương trên MRI với kích thước ≥ 5mm Trong các tiêu chuẩn trên, tổn thương tiêu xương hay ổ tiêu xương được coi là một tiêu chuẩn quan trọng nhất để chẩn đoán phân biệt đa u tủy xương [6]. Tiêu xương được định nghĩa là tình trạng mất toàn bộ cấu trúc một vùng của xương [3]. Ổ tiêu xương có thể ở đầu hay thân xương, trong tủy hay ở vỏ xương.
Trên phim chụp X-quang, có thể chỉ thấy một ổ tiêu xương lẻ loi hoặc nhiều ổ. U ở đa u tủy xương thường có giới hạn khá rõ, không có phản ứng của cấu trúc xương ở xung quanh. Đó là những hình khuyết xương tròn, bờ đều, không có phản ứng dày xương ở lân cận. Nếu nhiều ổ, có thể quy tụ lại thành vùng khuyết lớn [4].1 là hình ảnh chụp X-quang của các ổ tổn thương tiêu thương trên lâm sàng [44].
Hình ảnh chụp Xquang của các ổ tổn thương tiêu xương trên lâm sàng (A.Cột sống thắt lưng (cắt ngang), B. Cột sống thắt lưng (cắt dọc), C. Xương sọ) Bệnh lý đa u tủy xương gồm 3 giai đoạn được đánh giá thông qua hệ thống Revised International Staging System (R - ISS) với 4 yếu tố chính [38]: - Số lượng albumin trong máu : Albumin là một loại protein do gan sản sinh đóng vai trò quan trọng trong việc chống viêm nhiễm và xây dựng và sửa chữa mô cơ. - Số lượng microglobulin beta-2 trong huyết thanh: microglobulin là một loại protein do tế bào u tủy sản sinh ra.
Chỉ số protein này cao cho thấy đa u tủy xương giai đoạn tiến triển. - Lượng lactate dehydrogenase (LDH) trong máu : LDH là một loại enzyme trong các mô. Chỉ số enzyme này cao cho thấy mô tổn thương. - Bất thường gen ung thư đặc hiệu (di truyền học tế bào) : biến đổi nhiễm sắc thể nhất định, như mất một đoạn nhiễm sắc thể số 17, tương ứng với tiên lượng bệnh kém hơn.
Dựa vào các yếu tố trên, theo hệ thống R - ISS, đa u tủy xương được phân thành 3 giai đoạn: - Giai đoạn 1 – microglobulin beta 2 huyết thanh dưới 3,5mg/l, chỉ số albumin từ 3,5 g/dl hoặc hơn, di truyền học tế bào được xếp vào “không phải nguy cơ cao” và chỉ số LDH bình thường. - Giai đoạn 2 – microglobulin beta 2 huyết thanh ở giữa 3,5mg/l và 5,5mg/l hoặc chỉ số albumin dưới 3,5 g/dl. - Giai đoạn 3 – microglobulin beta 2 huyết thanh từ 5,5mg/l hoặc hơn và di truyền học tế bào được xếp vào “nguy cơ cao” hoặc chỉ số LDH cao. Biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 1.
Định nghĩa Trong quá trình tiến triển của bệnh đa u tủy xương, các tổn thương tiêu xương xuất hiện, không bao giờ tự lành kể cả tình trạng bệnh có thuyên giảm mà chúng dẫn 4 đến các biến cố như: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, các trường hợp cần bức xạ đến xương hoặc phẫu thuật xương [27, 30, 42]. Gãy xương bệnh lý là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hoặc sang chấn rất nhẹ. Các xương bị gãy thường là xương sườn, xương ức (gây biến dạng lồng ngực). Trong một số ít trường hợp, các xương đòn, xương chậu hay xương dài bị gãy [9].
Chèn ép tủy sống trong bệnh lý đa u tủy xương xảy ra do tổn thương cột sống gây chèn ép rễ thần kinh hay sự xâm lấn trực tiếp tương bào ác tính vào tủy sống [9]. Bức xạ đến xương là một trong những phương pháp điều trị bệnh lý đa u tủy xương, rất có hiệu quả đối với một tổn thương xương đang đau hoặc có vị trí nguy hiểm (đốt sống), tại một nơi gãy tự nhiên hoặc tại một u xương. Một lần bức xạ 5 gray được áp dụng để giảm đau với bệnh nhân có tình trạng xấu và cao nhất là 30 gray trong trường hợp chống gãy xương [9]. Phẫu thuật xương là một trong những phương pháp điều trị bệnh lý đa u tủy xương, lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9].
Các biến cố này được tổng hợp lại và định nghĩa là biến cố liên quan đến xương (SRE) ở bệnh nhân đa u tủy xương [30]. Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xương, tế bào hủy xương, cốt bào và tế bào liên kết.2 minh họa mối tương tác giữa các tế bào tham gia quá trình tái mô hình xương [8]. Hình ảnh minh họa mối tương tác giữa các tế bào tham gia quá trình tái mô hình xương 5 Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào hủy xương và tế bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương nhau để đảm bảo lượng xương bị đào thải bằng lượng xương mới thay vào. Các tế bào mầm tạo xương sản xuất ra rất nhiều loại protein để liên kết với các thụ thể trên nguyên bào và tiền bào hủy xương.
Trong đó, tế bào mầm tạo xương sản sinh một protein có tên là receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL). Sau đó, RANKL sẽ liên kết với một thụ thể trên tiền bào hủy xương gọi là RANK và kích thích chúng chuyển hóa thành tế bào hủy xương hoàn chỉnh. Ngoài ra, các tế bào mầm tạo xương còn sản sinh ra một protein khác có tên là osteoprotegerin (OPG), có khả năng cạnh tranh liên kết với RANKL, ngăn chặn tế bào hủy xương tương tác với RANK, do đó, OPG làm giảm số tế bào hủy xương trưởng thành. Chính vì thế, sự cân đối giữa RANKL và OPG trong cơ thể sẽ quyết định lượng xương bị mất đi bao nhiêu [8].
Trong đa u tủy xương, tế bào dòng plasmo ác tính làm thay đổi vi môi trường tủy xương, dẫn đến thúc đẩy quá trình hủy xương xảy ra mạnh mẽ và gây ra biến cố liên quan đến xương.3 mô tả quá trình dẫn đến các biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương [26]. Hình ảnh mô tả quá trình dẫn đến biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương Cụ thể, tế bào dòng plasmo ác tính làm tăng sinh các yếu tố kích thích tế bào hủy xương và dẫn đến làm tăng tỷ lệ RANKL:OPG, tăng số lượng RANKL liên kết trên tiền bào hủy xương, tăng số lượng tế bào hủy xương trưởng thành, cuối cùng làm thúc đẩy quá trình hủy xương (con đường số 2). Từ đó, xuất hiện các các ổ tổn thương dưới dạng 6 các lỗ nhỏ như bị đục lỗ trên phim chụp X-quang hay còn gọi là ổ tiêu xương. Đồng thời, vi môi trường mới còn thích hợp cho các tế bào ác tính tăng sinh, thay thế và chèn ép các tế bào khác (con đường số 1).
Bên cạnh đó, sự thay đổi vi môi trường tủy xương còn làm ức chế hoạt động của tế bào tạo xương, khiến xương trở nên yếu hơn và dễ gãy (con đường số 4) [26]. Dịch tễ học 1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh đa u tủy xương Đa u tủy xương chiếm 1%-1,8% trong tỷ lệ mắc các bệnh lý ung thư và chiếm hơn 10% trong các loại ung thư huyết học [23, 32]. Theo dữ liệu GLOBOCAN 2022, ước tính trên toàn thế giới có 187.952 ca mắc mới và 121.388 ca tử vong.
Trong đó, Việt Nam được ước tính có 607 ca mắc mới và 562 bệnh nhân tử vong do đa u tủy xương vào năm 2022. Tỷ lệ mắc thô của bệnh lý đa u tủy xương ước tính vào năm 2022 được thể hiện trong Hình 1. Hình ảnh về tỷ lệ mắc thô đa u tủy xương trên thế giới (trên 100.000 người) Theo thống kê của GLOBOCAN 2022, tỷ lệ mắc thô ở Việt Nam là 0,61/100.000, thấp hơn nhiều so với các nước thuộc Đông Nam Á khác như Thái Lan (2,0/100. Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học về đa u tủy xương còn hạn chế.
Nghiên cứu của Hàn Viết Trung trong giai đoạn tháng 1/2015 đến tháng 12/2018 đã công bố số lượng bệnh nhân mới mắc bệnh đa u tủy xương và được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai là 289 [11]. Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của Bạch Quốc Khánh, Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương đã thu nhận 42 bệnh nhân đa u tủy xương tham gia vào chương trình điều trị ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong giai đoạn 2006-2013 [7]. 7 Đa u tủy xương phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới, với tỷ số nam:nữ là xấp xỉ 1,25:1 [48]. Trong năm 2023, trên thế giới ước tính có khoảng 35.730 trường hợp được chẩn đoán đa u tủy xương, trong đó có 19.
Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc và tỷ lệ mắc bệnh ở quần thể người da đen cao gấp 2-3 lần so với người da trắng [47]. Theo Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute – NCI), đa u tủy xương hầu như không bao giờ gặp ở trẻ em và rất hiếm gặp ở người lớn < 30 tuổi [46].