Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong bệnh lý ung thư giai đoạn tiến triển, di căn xa là nguyên nhân hàng đầu làm suy giảm tiên lượng sống và gia tăng biến chứng, trong đó xương là một trong những vị trí di căn phổ biến nhất. Các khối u ác tính dạng tạng đặc có tỷ lệ di căn xương cao nhất bao gồm ung thư tiền liệt tuyến (85%), ung thư vú (70%), ung thư phổi (40%) và ung thư thận (40%). Tổn thương di căn xương phá vỡ cân bằng sinh lý giữa quá trình tạo xương và hủy xương, dẫn tới các biến cố liên quan đến xương (Skeletal-Related Events - SRE), được định nghĩa bao gồm: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, chỉ định xạ trị vào xương và phẫu thuật chỉnh hình liên quan đến xương. SRE gây đau đớn dữ dội, suy giảm khả năng vận động, giảm chất lượng sống và gia tăng tỷ lệ nhập viện cũng như tử vong.

Tại Việt Nam, thống kê GLOBOCAN 2022 ghi nhận ung thư vú, ung thư phổi và ung thư tiền liệt tuyến nằm trong nhóm các ung thư phổ biến nhất (ung thư vú dẫn đầu ở nữ giới với 24.563 ca mắc mới; ung thư phổi đứng thứ hai ở cả hai giới với 26.262 ca mắc mới; ung thư tiền liệt tuyến đứng thứ năm ở nam giới với 5.875 ca mắc mới). Tuy nhiên, thực hành lâm sàng trong nước hiện chưa có hướng dẫn riêng biệt về dự phòng SRE ở bệnh nhân di căn xương. Phác đồ phổ biến hiện nay dựa trên nhóm thuốc bisphosphonate, đại diện là zoledronic acid truyền tĩnh mạch mỗi 3–4 tuần. Liệu pháp này tồn tại nhược điểm cần đường truyền tĩnh mạch, nguy cơ phản ứng pha cấp và độc tính trên thận (chống chỉ định khi độ thanh thải creatinin ClCr < 30 ml/phút).

Denosumab – một kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu với phối tử RANKL, dùng đường tiêm dưới da và không thải trừ qua thận – đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép năm 2010 và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) cấp phép năm 2011. Tại Việt Nam, thuốc được Cục Quản lý Dược cấp số đăng ký lưu hành ngày 12/09/2023 (biệt dược Xgeva 120 mg). Tuy nhiên, giá thành thuốc cao (10.163.876 VNĐ/đơn vị liều) và chưa được Bảo hiểm Y tế (BHYT) chi trả tạo nên rào cản tài chính lớn. Do đó, việc tổng hợp các bằng chứng lâm sàng và kinh tế dược là cơ sở cần thiết phục vụ xây dựng chính sách y tế.

Khóa luận xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương.
  2. Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá hiệu lực, an toàn và các nghiên cứu đánh giá kinh tế dược (chi phí - hiệu quả, chi phí - thỏa dụng) của denosumab trên bệnh nhân ung thư di căn xương từ khối u rắn.
  • Phạm vi không gian và thời gian: Thu thập y văn toàn cầu công bố bằng tiếng Anh trên hai cơ sở dữ liệu PubMed và Cochrane Library. Mốc kết thúc tìm kiếm cho nội dung hiệu lực - an toàn là ngày 09/12/2023 (theo dõi cập nhật tự động đến ngày 31/05/2024); mốc kết thúc tìm kiếm cho nội dung chi phí - hiệu quả là ngày 19/01/2024 (theo dõi cập nhật tự động đến ngày 31/05/2024).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên các khung lý thuyết sinh học phân tử xương, hướng dẫn lâm sàng chuyên ngành và quy chuẩn phân tích kinh tế y tế:

  • Cơ chế tác động dược lý: Quá trình hủy xương trong di căn xương chịu sự chi phối của trục phối tử RANKL, thụ thể RANK trên bề mặt tế bào hủy xương và protein bẫy osteoprotegerin (OPG). Sự gắn kết RANKL-RANK kích hoạt dòng tế bào hủy xương trưởng thành và gia tăng tiêu xương. Khác với bisphosphonate gắn vào khoáng chất hydroxyapatite trong nền xương và ức chế enzym farnesyl pyrophosphate synthase nội bào, denosumab là kháng thể đơn dòng ngoại bào gắn ái lực cao với RANKL, ngăn chặn trực tiếp tương tác với RANK, từ đó ức chế hoàn toàn sự hình thành và tồn tại của tế bào hủy xương.
  • Quy chuẩn đánh giá và văn bản pháp lý: Tuân thủ hướng dẫn thực hiện tổng quan hệ thống của tổ chức Cochrane, hướng dẫn báo cáo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), và Quyết định số 1315/QĐ-BYT ngày 17/05/2024 của Bộ Y tế Việt Nam về hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược. Tham chiếu hướng dẫn điều trị của Mạng lưới Thông hiểu Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) và Hiệp hội Nội khoa Ung thư Châu Âu (ESMO).

Phương pháp nghiên cứu thực tế được triển khai đồng thời cho hai nhánh nội dung:

Tiêu chí Tổng quan về Hiệu lực – An toàn Tổng quan về Chi phí – Hiệu quả
Khung câu hỏi PICOS P: Bệnh nhân ung thư di căn xương.
I: Denosumab 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần.
C: Thuốc chống hủy xương khác (zoledronic acid).
O: Thời gian gặp SRE/SSE, sống sót toàn bộ (OS), tiến triển bệnh (TTP), đau, HRQoL, biến cố bất lợi (AE).
S: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT).		 P: Bệnh nhân ung thư di căn xương.
I: Denosumab 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần.
C: Thuốc chống hủy xương (zoledronic acid).
O: Tỉ số gia tăng chi phí - hiệu quả (ICER), chi phí/SRE tránh được, chi phí/QALY đạt được.
S: Nghiên cứu kinh tế dược (CEA, CUA, CMA, CBA).
Nguồn dữ liệu PubMed, Cochrane Library, bộ lọc tìm kiếm RCT của CADTH. PubMed, Cochrane Library, bộ lọc kinh tế dược của CADTH.
Quy trình sàng lọc Hai nghiên cứu viên độc lập sàng lọc 2 giai đoạn (tiêu đề/tóm tắt và toàn văn); giải quyết bất đồng bằng thảo luận hoặc ý kiến người hướng dẫn. Tương tự nhánh lâm sàng; hai người rà soát độc lập và thống nhất danh sách bài toàn văn.
Công cụ đánh giá chất lượng Bộ công cụ RoB-2 (Risk of Bias 2) năm 2019 của Cochrane đánh giá 5 khía cạnh sai số cho RCT. Bảng kiểm CHEERS 2022 (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) gồm 28 tiêu chí do ISPOR khuyến nghị.
Phương pháp xử lý số liệu Tính toán tỷ số nguy cơ (RR) và khoảng tin cậy 95% CI cho các biến cố bất lợi (AE) giữa hai nhóm. Chuẩn hóa tiền tệ về Đô la quốc tế (I$) và ngang giá sức mua (PPP) năm 2022 dựa trên hệ số CPI và LCU per PPP của Ngân hàng Thế giới.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Tác giả nêu bật gánh nặng dịch tễ học của di căn xương trong ung thư giai đoạn tiến triển, nhấn mạnh hậu quả lâm sàng nghiêm trọng của các biến cố SRE đối với bệnh nhân và hệ thống y tế. Chương này chỉ rõ hạn chế về độc tính thận của liệu pháp zoledronic acid chuẩn, sự ra đời của liệu pháp kháng thể đơn dòng denosumab, đồng thời phân tích khoảng trống dữ liệu kinh tế dược và thực hành lâm sàng tại Việt Nam, làm cơ sở hình thành 2 mục tiêu nghiên cứu của khóa luận.

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 cung cấp tổng quan cơ sở lý luận và y văn về:

  • Sinh lý bệnh học di căn xương: Tổn thương tiêu xương, đặc xương và cơ chế tương tác phân tử giữa khối u và vi môi trường tủy xương thông qua chất trung gian RANKL, RANK và OPG. Phân loại và định nghĩa chuẩn 4 dạng biến cố SRE.
  • Dịch tễ và gánh nặng kinh tế: Tổng hợp tỷ lệ di căn xương toàn cầu và dữ liệu GLOBOCAN 2022 tại Việt Nam. Tại Hoa Kỳ, chi phí y tế trực tiếp cho di căn xương năm 2004 ước tính 12,6 tỷ USD (chiếm 17% tổng chi phí điều trị ung thư trực tiếp). Tại Tây Ban Nha, chi phí xử trí cho một đợt SRE dao động từ 2.378 EUR (xạ trị xương) đến 7.903 EUR (chèn ép tủy sống).
  • Dược lý học so sánh: Đối chiếu bisphosphonate (đại diện là zoledronic acid 4 mg truyền tĩnh mạch) và denosumab (120 mg tiêm dưới da). Phân tích cấu trúc phân tử, đích tác dụng, chuyển hóa ngoại bào không phụ thuộc bài xuất qua thận của denosumab so với nguy cơ hoại tử ống thận cấp của zoledronic acid.
  • Khảo sát hướng dẫn điều trị và thực trạng lưu hành: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư phổi của Bộ Y tế Việt Nam; phân tích giá thuốc Xgeva tại Việt Nam (10.163.876 VNĐ/lọ) và tình trạng chưa có danh mục BHYT chi trả.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm tổng quan hệ thống:

  • Thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ khắt khe cho hai nhánh lâm sàng và kinh tế dược.
  • Thiết kế chiến lược tìm kiếm bằng thuật ngữ MeSH kết hợp toán tử Boolean và các bộ lọc tìm kiếm chuyên biệt của CADTH trên PubMed và Cochrane.
  • Thiết lập quy trình 2 nghiên cứu viên sàng lọc độc lập theo chuẩn Cochrane.
  • Mô tả quy trình đánh giá sai số bằng công cụ RoB-2 cho các báo cáo thử nghiệm lâm sàng và bảng kiểm CHEERS 2022 cho các báo cáo mô hình hóa kinh tế dược.
  • Quy chuẩn hóa dữ liệu tài chính: Trình bày thuật toán 3 bước chuyển đổi chi phí và tỷ số ICER từ đồng nội tệ của năm nghiên cứu gốc sang Đô la quốc tế theo sức mua tương đương mốc năm 2022 (PPP 2022) kết hợp chỉ số lạm phát CPI.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu và bàn luận

Chương 3 trình bày các phát hiện thu được từ quá trình tổng quan:

1. Nhánh hiệu lực và an toàn:

  • Kết quả tìm kiếm PRISMA: 283 bản ghi sàng lọc ban đầu, chọn lọc được 6 bài báo toàn văn thuộc 3 thử nghiệm lâm sàng then chốt pha III ngẫu nhiên, mù đôi: nghiên cứu NCT00321464 trên ung thư vú (Stopeck 2010, Martin 2012, Cleeland 2013; n = 2.046); nghiên cứu NCT00321620 trên ung thư tiền liệt tuyến (Fizazi 2011, Smith 2015; n = 1.904); nghiên cứu NCT00330759 trên ung thư phổi (Scagliotti 2012; n = 811).
  • Đánh giá chất lượng (RoB-2): 4 báo cáo có nguy cơ sai số tổng thể thấp. 2 báo cáo thứ cấp (Martin 2012 và Cleeland 2013) có nguy cơ sai số cao ở miền D4 (đo lường kết quả) do kết quả dựa trên bảng kiểm tự đánh giá cơn đau BPI-SF và thang điểm chức năng ECOG từ người bệnh.
  • Kết quả hiệu lực:
    • Thời gian gặp SRE đầu tiên: Denosumab kéo dài có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid ở ung thư tiền liệt tuyến (trung vị 20,7 tháng so với 17,1 tháng; khoảng chênh 3,6 tháng; HR = 0,82; p = 0,008). Ở ung thư vú, nhóm denosumab chưa đạt trung vị trong thời gian theo dõi so với 26,4 tháng ở nhóm zoledronic acid (HR = 0,82; p = 0,01).
    • Nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo: Denosumab giảm 18% nguy cơ ở ung thư tiền liệt tuyến (HR/RR = 0,82; p = 0,008) và giảm 23% nguy cơ ở ung thư vú (RR = 0,77; p = 0,001). Denosumab cũng giảm 22% nguy cơ gặp biến cố có triệu chứng (SSE) đầu tiên và tiếp theo ở ung thư tiền liệt tuyến (HR = 0,78).
    • Sống sót toàn bộ (OS) và thời gian tiến triển bệnh (TTP): Tương đồng giữa hai nhóm ở ung thư vú và tiền liệt tuyến. Tuy nhiên, ở phân nhóm ung thư phổi, denosumab kéo dài OS thêm 1,2 tháng có ý nghĩa thống kê (HR = 0,80; p = 0,01); ở ung thư phổi không tế bào nhỏ kéo dài thêm 1,5 tháng (HR = 0,78; p = 0,01).
    • Giảm đau và chất lượng sống (HRQoL): Denosumab làm chậm thời gian chuyển từ đau nhẹ sang đau vừa/nặng (HR = 0,78; p = 0,0024); tỷ lệ bệnh nhân cải thiện có ý nghĩa điểm chất lượng sống FACT-G ở nhóm denosumab cao hơn 10% so với zoledronic acid.
  • Kết quả an toàn:
    • Tỷ lệ biến cố bất lợi (AE) chung và AE độ 3 trở lên tương đương nhau giữa hai nhóm (AE chung dao động 95–98%).
    • Denosumab giảm có ý nghĩa nguy cơ độc tính trên thận (ung thư vú: 4,9% so với 8,5%; RR = 0,58; 95% CI: 0,41–0,81) và giảm phản ứng pha cấp tính trong 3 ngày đầu điều trị (10,4% so với 27,3%; RR = 0,38; 95% CI: 0,31–0,46).
    • Tỷ lệ hoại tử xương hàm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
    • Ngược lại, denosumab làm tăng nguy cơ hạ calci máu có ý nghĩa thống kê (ở cả 3 nghiên cứu, p < 0,05), đòi hỏi bổ sung calci và vitamin D dự phòng.

2. Nhánh chi phí – hiệu quả:

  • Kết quả PRISMA: 71 bản ghi sàng lọc, đưa vào phân tích 8 nghiên cứu kinh tế dược (Xie 2011, 2012; Snedecor 2012; Shapiro 2017; Stopeck 2012; Cristino 2014...).
  • Đánh giá CHEERS: Các nghiên cứu đạt từ 21,5 đến 26 trên 28 tiêu chí. Thiếu sót chung là không phân tích tác động và phương pháp tiếp cận người bệnh.
  • Đặc điểm mô hình: Toàn bộ 8 nghiên cứu sử dụng mô hình đoàn hệ Markov (chu kỳ 4 tuần hoặc 13 tuần), khung thời gian từ 12–27 tháng hoặc trọn đời.
  • Kết quả kinh tế: Chi phí mua thuốc denosumab cao hơn zoledronic acid (đặc biệt sau năm 2013 khi xuất hiện zoledronic acid generic, làm giá mua thuốc mỗi liều của zoledronic acid giảm từ 886–895 I$ xuống còn 45–140 I$). Denosumab mang lại số QALY cao hơn và số SRE thấp hơn. Khả năng đạt chi phí - hiệu quả của denosumab phụ thuộc chặt chẽ vào việc áp dụng chương trình giảm giá hỗ trợ bệnh nhân (Patient Access Scheme - PAS) hoặc ngưỡng chi trả (WTP) của từng quốc gia.

Chương 4: Kết luận và đề xuất

Tổng kết các phát hiện cốt lõi về tính vượt trội lâm sàng của denosumab trong giảm SRE, cải thiện đau, giảm độc tính thận nhưng tăng nguy cơ hạ calci máu; tóm lược tính kinh tế dược phụ thuộc giá thành thuốc. Đề xuất Bộ Y tế cập nhật hướng dẫn dự phòng SRE chuyên biệt và xây dựng chính sách BHYT đồng chi trả gắn với đàm phán giá thuốc.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận tổng hợp các dữ liệu định lượng chính xác từ các thử nghiệm lâm sàng pha III và mô hình kinh tế dược:

Bảng tổng hợp so sánh hiệu lực lâm sàng giữa Denosumab và Zoledronic Acid

Chỉ số lâm sàng Ung thư vú (NCT00321464) Ung thư tiền liệt tuyến (NCT00321620) Ung thư phổi (NCT00330759)
Cỡ mẫu (Denosumab / ZA) 1.026 / 1.020 943 / 945 406 / 395
Trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên Chưa đạt vs 26,4 tháng (HR = 0,82; p = 0,01) 20,7 vs 17,1 tháng (HR = 0,82; p = 0,008) Không báo cáo riêng
Nguy cơ gặp SRE đầu và tiếp theo Giảm 23% (RR = 0,77; p = 0,001) Giảm 18% (HR/RR = 0,82; p = 0,008) Không báo cáo
Sống sót toàn bộ (OS) Tương đồng (HR = 0,95; p = 0,49) Tương đồng (HR = 1,03; p = 0,65) Tăng 1,2 tháng (HR = 0,80; p = 0,01)
Thời gian bệnh tiến triển (TTP) Tương đồng (HR = 1,00; p = 0,93) Tương đồng (HR = 1,06; p = 0,30) Không báo cáo
Nguy cơ chuyển đau vừa/nặng Chậm hơn (HR = 0,78; p = 0,0024) Không báo cáo Không báo cáo

Bảng tổng hợp hồ sơ an toàn giữa Denosumab và Zoledronic Acid

Biến cố bất lợi (AE) Nghiên cứu NCT00321464 (Vú) Nghiên cứu NCT00321620 (Tiền liệt tuyến) Nghiên cứu NCT00330759 (Phổi)
AE mọi mức độ Tương đương (96% vs 97%; RR = 0,99) Tương đương (97% vs 97%; RR = 1,00) Tương đương (95% vs 95%; RR = 1,00)
AE từ độ 3 trở lên Tương đương (59% vs 61%; RR = 0,97) Tương đương (72% vs 70%; RR = 1,02) Không báo cáo
Biến cố cấp tính (3 ngày đầu) 10,4% vs 27,3% (RR = 0,38; p < 0,05) 8,4% vs 17,8% (RR = 0,47; p < 0,05) Không báo cáo
Biến cố suy giảm chức năng thận 4,9% vs 8,5% (RR = 0,58; p = 0,001) 15,2% vs 16,2% (RR = 0,94; p > 0,05) Không báo cáo
Biến cố hạ calci máu Cao hơn ở denosumab (p < 0,05) Cao hơn ở denosumab (p < 0,05) Cao hơn ở denosumab (p < 0,05)
Hoại tử xương hàm 2,0% vs 1,4% (RR = 1,42; p > 0,05) 2,3% vs 1,3% (RR = 1,81; p > 0,05) 0,7% vs 1,1% (RR = 0,69; p > 0,05)

Đóng góp của đề tài

  • So với các tổng quan hệ thống trước đây (Sun 2013, Jiang 2021), tác giả đã bổ sung thêm bằng chứng từ thử nghiệm của M. Smith (2015), phân tích chuyên sâu thêm tiêu chí biến cố liên quan đến xương có triệu chứng (SSE) – một chỉ số lâm sàng phản ánh sát thực tế khó chịu của bệnh nhân.
  • Khóa luận là công trình đầu tiên tại Việt Nam tổng hợp đồng thời cả 3 khía cạnh: hiệu lực lâm sàng, hồ sơ an toàn và phân tích chi phí - hiệu quả của denosumab trên bệnh nhân ung thư di căn xương từ khối u rắn, tuân thủ nghiêm ngặt khung hướng dẫn mới nhất của Bộ Y tế (Quyết định 1315/QĐ-BYT năm 2024).
  • Cung cấp cơ sở dữ liệu kinh tế dược chuẩn hóa theo PPP 2022 làm tài liệu tham chiếu trực tiếp cho các nhà hoạch định chính sách dược tại Việt Nam.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài được tác giả ghi nhận bao gồm:

  • Chỉ giới hạn tìm kiếm các bài báo công bố bằng tiếng Anh trên hai cơ sở dữ liệu PubMed và Cochrane, có thể bỏ sót các báo cáo bằng ngôn ngữ khác hoặc các thử nghiệm chưa xuất bản.
  • Toàn bộ 8 nghiên cứu chi phí - hiệu quả được tổng quan đều thực hiện tại các quốc gia có thu nhập cao (Hoa Kỳ, Cộng hòa Séc), nơi có cơ cấu chi phí y tế, mô hình thanh toán và ngưỡng chi trả (WTP) hoàn toàn khác biệt so với Việt Nam.
  • Dữ liệu chi phí zoledronic acid trong các nghiên cứu kinh tế có sự phân hóa mạnh giữa giai đoạn thuốc phát minh và giai đoạn thuốc generic xuất hiện (sau năm 2013), dẫn tới biến động lớn trong chỉ số ICER.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Xây dựng mô hình phân tích chi phí - hiệu quả (Markov) và mô hình phân tích tác động ngân sách (Budget Impact Analysis - BIA) sử dụng trực tiếp dữ liệu chi phí y tế, danh mục giá viện phí và xác suất chuyển trạng thái của bệnh nhân ung thư di căn xương tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu ở Việt Nam.
  • Tiến hành các nghiên cứu quan sát đời thực (real-world evidence) nhằm theo dõi tỷ lệ tuân thủ điều trị, biến cố hạ calci máu và biến cố hoại tử xương hàm trên bệnh nhân người Việt.

Giá trị tham khảo

Khóa luận có giá trị thực tiễn đối với nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Dược sĩ lâm sàng và Bác sĩ Ung bướu: Tham khảo chi tiết dữ liệu đối đầu trực tiếp giữa Denosumab và Zoledronic acid. Dữ liệu là căn cứ khoa học rõ ràng để cân nhắc chỉ định denosumab cho các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận (nơi zoledronic acid bị chống chỉ định hoặc cần chỉnh liều cẩn trọng) và lưu ý bắt buộc phải bù calci, vitamin D để phòng ngừa biến cố hạ calci máu.
  • Nhà hoạch định chính sách y tế và cơ quan Bảo hiểm Xã hội: Sử dụng kết quả tổng quan chi phí - hiệu quả và kinh nghiệm từ chương trình tiếp cận thuốc (PAS) của các nước để phục vụ đàm phán giá thuốc, xây dựng danh mục thuốc chi trả BHYT có điều kiện hoặc đồng chi trả.
  • Học viên, sinh viên ngành Dược: Nắm bắt quy trình mẫu mực về thực hiện tổng quan hệ thống kết hợp thẩm định chất lượng bằng công cụ RoB-2 (cho thử nghiệm lâm sàng) và CHEERS 2022 (cho kinh tế dược), cũng như phương pháp chuẩn hóa số liệu tài chính theo PPP và CPI.

Câu hỏi thường gặp

1. Thuốc denosumab có ưu điểm vượt trội nào so với zoledronic acid trong việc làm chậm xuất hiện biến cố liên quan đến xương?

Denosumab làm chậm thời gian xuất hiện biến cố SRE đầu tiên có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid ở cả bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến (trung vị kéo dài thêm 3,6 tháng; 20,7 so với 17,1 tháng; HR = 0,82; p = 0,008) và bệnh nhân ung thư vú (nhóm denosumab chưa đạt trung vị so với 26,4 tháng ở nhóm chứng; HR = 0,82; p = 0,01). Đồng thời, denosumab giảm lần lượt 18% và 23% nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo trên hai quần thể này.

2. Sự khác biệt chính về hồ sơ an toàn giữa denosumab và zoledronic acid là gì?

Denosumab an toàn hơn đáng kể về chức năng thận (tỷ lệ gặp biến cố suy thận ở ung thư vú là 4,9% so với 8,5% của zoledronic acid; RR = 0,58) và giảm phản ứng pha cấp tính trong 3 ngày đầu (10,4% so với 27,3%; RR = 0,38). Ngược lại, denosumab có tỷ lệ hạ calci máu cao hơn có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid. Biến cố hoại tử xương hàm và biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên có tỷ lệ tương đương giữa hai nhóm.

3. Tại sao denosumab có thể sử dụng được trên bệnh nhân ung thư di căn xương có suy giảm chức năng thận?

Do denosumab là một kháng thể đơn dòng (IgG2), thuốc được chuyển hóa và thải trừ qua hệ thống lưới nội mô của cơ thể (tương tự như các protein nội sinh) chứ không đào thải qua thận. Trong khi đó, zoledronic acid đào thải nguyên vẹn qua thận, tích lũy gây độc tế bào biểu mô ống thận và bị chống chỉ định tuyệt đối khi ClCr < 30 ml/phút.

4. Yếu tố nào ảnh hưởng quyết định đến tính chi phí – hiệu quả của denosumab trong các nghiên cứu kinh tế dược?

Yếu tố quyết định là giá mua thuốc denosumab so với zoledronic acid. Sau năm 2013, sự xuất hiện của zoledronic acid generic đã làm giảm giá thuốc so sánh từ mức 886–895 I$ xuống còn 45–140 I$/liều, khiến chỉ số ICER của denosumab tăng vọt. Thuốc chỉ đạt chi phí - hiệu quả khi được triển khai kèm theo chương trình hỗ trợ tiếp cận thuốc giảm giá (PAS) hoặc tại các hệ thống y tế có ngưỡng sẵn sàng chi trả (WTP) ở mức cao.

5. Thực trạng pháp lý và giá thành của denosumab tại Việt Nam tại thời điểm năm 2024 được văn bản ghi nhận ra sao?

Denosumab đã được Cục Quản lý Dược Việt Nam cấp giấy phép lưu hành ngày 12/09/2023 (số đăng ký 001410249323) dưới tên biệt dược Xgeva, hàm lượng 120 mg, dạng dung dịch tiêm dưới da. Giá bán được ghi nhận là 10.163.876 VNĐ cho một đơn vị liều và thuốc chưa nằm trong danh mục được Quỹ BHYT chi trả.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Thành Chung đã thực hiện một tổng quan hệ thống toàn diện, chuẩn mực theo quy chuẩn của Cochrane và Bộ Y tế về thuốc denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư khối u rắn di căn xương. Kết quả chứng minh denosumab có hiệu lực vượt trội so với zoledronic acid trong việc trì hoãn SRE, cải thiện mức độ đau và bảo tồn chức năng thận, dù làm tăng nguy cơ hạ calci máu. Về mặt kinh tế dược, denosumab cải thiện số năm sống chất lượng (QALY) nhưng giá thuốc cao là rào cản chi phí - hiệu quả lớn, đòi hỏi Việt Nam cần sớm xây dựng phác đồ lâm sàng và cơ chế đàm phán giá để gia tăng cơ hội tiếp cận thuốc cho người bệnh.