CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh lý ung thư có di căn xương 1. Định nghĩa Di căn xương là sự phát triển của khối u trong cấu trúc xương do sự di chuyển của tế bào ung thư từ nơi khác đến, thường gặp khi bệnh ung thư đang tiến triển. Nhiều loại ung thư có thể di căn vào xương, hay gặp nhất là ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư phổi và ung thư thận.
Khi bệnh ở giai đoạn muộn, tỷ lệ ung thư di căn xương gặp ở 2/3 hoặc 3/4 số bệnh nhân [3]. Trong quá trình này, các tế bào ung thư thoát khỏi vị trí ban đầu và di chuyển thông qua mạch máu hoặc bạch huyết đến các vị trí xa. Hình ảnh di căn xương thường gặp nhất là huỷ xương, ngoài ra gặp ít hơn là hình ảnh đặc xương hoặc dạng hỗn hợp [3]. Biến cố liên quan đến xương (skeletal – related events: SRE) được định nghĩa là các biến cố xảy ra do di căn xương và bao gồm gãy xương bệnh lý, chèn ép tuỷ sống, xạ trị hoặc phẫu thuật liên quan đến xương [29].
Trong đó: Gãy xương bệnh lý: là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hay sang chấn rất nhẹ. Vị trí thường gặp là các xương dài ở tay, chân và cột sống [9]. Chèn ép tuỷ sống: là khi đoạn tuỷ hay rễ thần kinh bị chèn ép có biểu hiện lâm sàng đoạn tuỷ chi phối. Có thể đau thần kinh toạ một hoặc hai bên; giảm hoặc tăng phản xạ gân xương, có thể có rối loạn cảm giác hoặc rối loạn cơ tròn [9].
Xạ trị liên quan đến xương: chiếu xạ vào những vùng di căn với mục đích giảm đau, hạn chế sự phát triển. Phổ biến là dùng Strontium-89 và P32 (phospho-32) [9]. Phẫu thuật liên quan đến xương: lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9]. Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương Xương được cấu tạo từ bốn loại tế bào chính bao gồm tế bào tạo xương (osteoblast), tế bào huỷ xương (osteoclast), cốt bào (osteocyte) và tế bào liên kết (lining cells).
Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào huỷ xương và tế bào tạo xương hoạt động cân bằng nhau để duy trì quá trình huỷ xương và tạo mới xương. Ở bệnh nhân ung thư có di căn xương, sự mất cân bằng giữa quá trình huỷ xương và tạo xương, trong đó mức độ huỷ xương cao hơn tạo xương sẽ dẫn tới tình trạng mất xương, từ đó làm tăng nguy cơ gãy xương và các biến cố liên quan đến xương khác [8]. Các tế bào huỷ xương sản sinh ra một protein có tên là “Chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB” (Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand protein - RANKL), và RANKL liên kết với một thụ thể trên tế bào huỷ xương (RANK) và kích hoạt chúng chuyển hoá thành những tế bào huỷ xương hoàn chỉnh. Do vậy, mối tương tác giữa RANKL và RANK làm tăng mức độ huỷ xương.
Bên cạnh đó, tế bào huỷ xương 3 còn sản sinh ra một protein khác có tên là osteoprotegerin (OPG), là một protein liên kết với RANKL làm ngăn chặn RANKL liên kết với RANK, do đó có chức năng làm giảm số tế bào huỷ xương [8]. Chẩn đoán bệnh Vị trí di căn xương thường gặp là cột sống, xương chậu, xương sườn, xương sọ, xương cánh tay, xương dài ở chi dưới, trong đó cột sống, xương sườn, xương chậu là những vị trí thường bị ảnh hưởng sớm nhất [7]. Khi tồn tại dấu hiệu, người bệnh thường gặp các tình trạng sau [7]: Lâm sàng: - Đau xương: là biểu hiện hay gặp nhất, thường đau tăng về đêm và khi nghỉ ngơi. - Gãy xương bệnh lý: đôi khi triệu chứng gãy xương là dấu hiệu ban đầu của ung thư di căn xương.
Gãy xương bệnh lý thường gặp hơn ở những bệnh nhân ung thư di căn xương có tổn thương tiêu xương. - Dấu hiệu chèn ép rễ thần kinh hoặc chèn ép tuỷ sống khi có di căn cột sống. - Các triệu chứng của tăng calci máu: kém ăn, mệt mỏi, nôn, táo bón, lú lẫn. - Toàn thân: sút cân, có thể thấy hạch ngoại vi.
- Triệu chứng khác: thiếu máu (do tổn thương tuỷ xương), nhiễm trùng cơ hội (do giảm sức đề kháng), xuất huyết (do giảm tiểu cầu). - Có thể có các biểu hiện của ung thư nguyên phát. Cận lâm sàng: - Xét nghiệm: các xét nghiệm về bilan viêm (máu lắng, CRP tăng) thường tăng phosphatase kiềm máu, calci máu tăng khi có sự huỷ xương nhiều, giảm tế bào máu: giảm hồng cầu, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Các xét nghiệm marker ung thư có thể tăng cao theo từng loại ung thư nguyên phát (CEA, CA125, PSA) - X-quang xương: hình ảnh tổn thương xương có thể là những ổ tiêu xương hoặc kết đặc xương, hoặc hỗn hợp, có đường kính lớn hơn 1 cm, mật độ xương mất lớn hơn 50%.
Khi đã thấy tổn thương xương trên X-quang thường quy thì bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn. - Xạ hình xương (PET): phát hiện tổn thương xương sớm hơn Xquang thường quy, độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu không cao. Dấu hiệu điển hình là hình ảnh tăng hoạt tính phóng xạ đa ổ với hình dạng, kích thước và tỉ trọng khác nhau, phân bổ không đối xứng, không đều, rải rác trên toàn bộ hệ thống xương, đặc biệt trên cột sống. Nếu cần thiết nên chụp SPECT (chụp 3 pha), đặc biệt khi ổ tổn thương đơn độc, để phát hiện sớm ung thư ở giai đoạn sớm cả về vị trí và chức năng của khối u.
- Chụp cắt lớp vi tính (CT): có thể phát hiện được tổn thương di căn có huỷ xương mà xạ hình xương không phát hiện được. 4 - Cộng hưởng từ (MRI): cho thấy hình ảnh xương và các tổ chức phần mềm một cách rõ nét. Có giá trị nhất khi di căn ở vùng cột sống. - Sinh thiết xương: sinh thiết trực tiếp hoặc dưới hướng dẫn của chụp CT, làm xét nghiệm mô bệnh học.
Cần sinh thiết nhiều mẫu bệnh phẩm để tránh bỏ sót. Phát hiện tế bào ung thư nguyên phát được coi là tiêu chuẩn vàng. - Các thăm dò khác: + Đo mật độ xương: phát hiện sớm loãng xương. + Phát hiện sự mất cân bằng giữa tạo cốt bào và huỷ cốt bào.
+ Các thăm dò để chẩn đoán ung thư nguyên phát, tuy nhiên nhiều trường hợp không phát hiện được ung thư nguyên phát. Đặc điểm dịch tễ học Các bệnh ung thư thường gặp di căn xương bao gồm ung thư vú (70%), ung thư tiền liệt tuyến (85%), ung thư phổi (40%) và ung thư thận (40%), di căn xương ảnh hưởng nhiều nhất đến xương trục và gây nên các biến cố liên quan đến xương, trong đó xạ trị xương và gãy xương là hai biến cố phổ biến nhất [18]. Ung thư vú có tỷ lệ mắc mới di căn xương cao nhất [18], trên thế giới, trong giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2016, tỷ lệ bệnh nhân ung thư vú có di căn xương dao động từ 4.1% đến 30%, thời gian trung bình xảy ra SRE từ 3 – 6 tháng sau khi được chẩn đoán di căn xương [63]. Tại Hoa Kỳ, một nghiên cứu về bệnh nhân mắc bệnh ung thư trong giai đoạn từ 2004 đến năm 2013 báo cáo 8.4% số bệnh nhân mắc di căn xương tại thời điểm chẩn đoán và trong suốt thời gian theo dõi, trong đó ba bệnh ung thư có tỷ lệ di căn xương cao nhất là vú (8.9%) và tiền liệt tuyến (29.
Tại Đan Mạch, một nghiên cứu thuần tập trong giai đoạn 1994 đến 2010 cho kết quả ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú và ung thư phổi là ba bệnh ung thư phổ biến nhất gặp biến cố liên quan đến xương với tỷ lệ lần lượt là 34%, 22% và 20% [56]. Tại Hàn Quốc, trong giai đoạn từ năm 2002 đến năm 2010, nghiên cứu đánh giá về tần suất xảy ra di căn xương và SRE ở 21,562 bệnh nhân mắc ung thư mới được chẩn đoán cho thấy di căn xương gặp trên 8.6% bệnh nhân, trong đó ung thư vú 18.8%, ung thư tiền liệt tuyến 17.5% và ung thư phổi 13. Tỷ lệ mắc SRE là 45.1% tổng số bệnh nhân có di căn xương, trong đó ung thư phổi cao nhất 53.4%, tiếp đó là ung thư tiền liệt tuyến 45.9% và ung thư vú 43. Tương tự, nghiên cứu tại Thái Lan trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2015 cho kết quả có 7.7% số bệnh nhân được chẩn đoán ung thư có mắc di căn xương (phổi, vú, tiền liệt tuyến và gan) [43].
Tỷ lệ mắc SRE ở bệnh nhân ung thư di căn xương cao, một nghiên cứu tại Hoa Kỳ ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc di căn xương, SRE được quan sát thấy ở 22% số bệnh nhân. Đối với bệnh nhân không phát hiện SRE tại thời điểm chẩn đoán di căn xương, tỷ lệ xuất hiện SRE trong thời điểm theo dõi sau đó là 47% ở bệnh nhân ung 5 thư phổi, 46% ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến và 52% ở bệnh nhân ung thư vú, bệnh nhân di căn xương thường sẽ gặp nhiều SRE, xảy ra nhanh sau SRE đầu tiên [42]. Tại Việt Nam, mặc dù chưa có thống kê riêng về dịch tễ học của di căn xương và biến cố liên quan đến xương, tuy nhiên ung thư vú, phổi và tuyến tiền liệt nằm trong số 10 ung thư phổ biến nhất.Thống kê năm 2022 của GLOBOCAN, ung thư vú là ung thư hàng đầu ở nữ giới, chiếm tới 25.8% với 24,563 ca mắc mới được phát hiện và 10,008 ca tử vong [16]. Đối với nam giới, ung thư tuyến tiền liệt là bệnh lý đứng thứ 5 ở nam giới với 5,875 ca mắc mới và 2,800 ca tử vong [16].
Ung thư phổi có tỷ lệ mắc bệnh đứng thứ hai ở cả hai giới với 26,262 ca mắc mới chiếm 14.4% và 23,797 ca tử vong vì căn bệnh này [16]. Gánh nặng bệnh tật Thông thường, SRE có liên quan đến việc mất khả năng vận động và hoạt động xã hội, giảm chất lượng cuộc sống, tăng chi phí chăm sóc sức khỏe và khả năng sống sót kém hơn [18]. Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ MarketScan và Medicare trong giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2004, bệnh nhân di căn xương có chi phí cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các loại ung thư khác, bất kể theo quan điểm chi trả nào, chi phí gia tăng hàng tháng dao động từ $24,946 ở bệnh nhân ung thư phổi đến $63,455 ở bệnh nhân ung thư vú. Gánh nặng chi phí quốc gia cho bệnh nhân di căn xương trong năm 2004 ước tính là $12.