MỞ ĐẦU Ung thư phổi là loại bệnh lý ác tính có tần suất mắc bệnh và tử suất hàng đầu trên thế giới. Theo Globocan 2018, ung thư phổi có tần suất mắc bệnh và tử vong cao nhất trong các loại ung thư; ước tính toàn cầu năm 2018 có khoảng 18 triệu ca mới mắc thì ung thư phổi chiếm 2 triệu ca (11,6%) và tử vong chung do ung thư khoảng 9,5 triệu ca thì tử vong do ung thư phổi 1,7 triệu ca (18,4%). Xuất độ ung thư phổi ở nam giới là 34,5/100.000, chung của hai giới 22,5/100.000 và tử suất chung hai giới là 18,6/100.000; trong đó châu Á là vùng có xuất độ cao nhất [4][6][10][30]. Cũng theo Globocan 2018 tại Việt Nam ung thư phổi đứng hàng thứ hai ở hai giới sau gan, thứ hai ở nam (sau gan) hàng thứ ba ở nữ (sau vú và đại trực tràng); xuất độ chuẩn tuổi 21,7/100.000 và thuộc nhóm các nước có tỉ lệ ung thư phổi cao.
Theo số liệu ghi nhận quần thể ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2013, ung thư phổi đứng hàng đầu ở nam giới với xuất độ chuẩn tuổi 24,2/100.000 và đứng hạng thứ tư ở nữ sau ung thư vú, cổ tử cung và đại trực tràng với xuất độ chuẩn tuổi 8,5/100. Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 85% các bệnh ác tính ở phổi và đa số được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa [45]. Việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa gặp nhiều khó khăn, phức tạp, tốn kém và hiệu quả thấp. Mục tiêu chính của việc điều trị ở giai đoạn này là cải thiện chất lượng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.
Hiện nay, với những tiến bộ của chẩn đoán hình ảnh, y học hạt nhân, giải phẫu bệnh và sinh học phân tử… đã giúp chẩn đoán và xếp giai đoạn chính xác hơn, phân nhóm sâu hơn. Cùng với sự phát triển của các phương tiện chẩn đoán, những tiến bộ vượt bậc của sinh học phân tử đã giúp cá thể hóa trong điều trị ung thư phổi không tế. bào nhỏ dựa vào giai đoạn bệnh, loại mô học và những biến đổi ở mức độ phân tử của bệnh; t đó giúp cải thiện đáng kể tỉ lệ đáp ứng, chất lượng sống và thời gian sống còn của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa. Trung vị sống còn ở những bệnh nhân được hóa trị phác đồ phối hợp platinum với một thuốc mới là 8 – 10 tháng và tỉ lệ sống còn 1 năm t 30 – 40% [45][47].
Hóa trị với các phác đồ có platinum vẫn là nền tảng của điều trị toàn thân UTPKTBN không gai vì tỉ lệ không có đột biến chủ đạo còn cao và các thuốc điều hòa miễn dịch còn tương đối mới ở Việt Nam. Năm 2002 nghiên cứu ECOG 1594 so sánh các phác đồ hóa trị 4 thuốc mới phối hợp platinum cho thấy không có phác đồ nào là tối ưu. Pemetrexed là tác nhân hóa trị mới với nhiều hứa hẹn về tác dụng phụ ít hơn so với thuốc hóa trị chuẩn khác, hiệu quả tương đương docetaxel ở bước 2 nghiên cứu JMEI [35] năm 2004; trong bước 1 nghiên cứu JMDB [58] năm 2008 phác đồ chứa pemetrexed có tỉ lệ sống còn không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ tương đương đến hơn phác đồ chứa gemcitabine ở toàn bộ dân số và ít tác dụng phụ, trong phân nhóm biểu mô tuyến cho thấy hiệu quả hơn gemcitabine. Pemetrexed là thuốc hóa trị duy nhất điều trị duy trì nghiên cứu JMEN, PARAMOUNT, PRONOUNCE [42] hay duy trì phối hợp bevacizumab nghiên cứu AVAPERL, POINTBREAK [25].
Thực tế tại Việt Nam pemetrexed có thể áp dụng theo cách phối hợp platinum ở bước một hoặc bước hai cho những trường hợp UTPKTBN không gai; tại khoa Ung Bướu bệnh viện Thống Nhất có điều trị bệnh nhân ung thư phổi với pemetrexed; chúng tôi làm đề tài này để trả lời câu hỏi: “Hiệu quả và an toàn của phác đồ có pemetrexed trên những BN UTPKTBN không gai giai đoạn IV tại bệnh viện Thống Nhất như thế nào?”. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Đánh giá đáp ứng: Tỉ lệ đáp ứng Thời gian sống còn bệnh không tiến triển(PFS) Thời gian duy trì đáp ứng Đánh giá sống còn 1 năm 2. Đánh giá tác dụng phụ của thuốc Ở những bệnh nhân UTPKTBN không gai giai đoạn IV tại bệnh viện Thống Nhất.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Ung thư phổi nguyên phát là loại bệnh ác tính mà kết quả điều trị bệnh hiện còn thấp. Ung thư phổi nguyên phát được phân thành hai nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (85%) và ung thư phổi tế bào nhỏ (15%), có hơn 70% UTPKTBN được phát hiện ở giai đoạn tiến xa; mục đích điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa là xoa dịu triệu chứng, trì hoãn thời gian tiến triển bệnh, kéo dài thời gian sống còn, cải thiện chất lượng sống [24][59]. Phẫu thuật cắt phổi hay cắt thùy phổi để chữa cho một số ít bệnh nhân với bệnh giai đoạn tại chỗ tại vùng, và không có hiệu quả điều trị với một lượng lớn bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa. T những ngày đầu phát triển của phương pháp hóa trị toàn thân với các thuốc gây độc tế bào, các thuốc hóa trị ung thư đã được nghiên cứu với bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ nhưng vẫn không cải thiện thời gian sống còn so với điều trị nội khoa nâng đỡ trước đó cho đến khi có sự ra đời của bộ đôi hóa trị với platinum vào đầu những năm 1980.
Trung vị thời gian sống còn toàn bộ của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa là 9,3 tháng ở bệnh nhân được hóa trị và 4,7 tháng nếu bệnh chỉ điều trị nội khoa triệu chứng [48][49][59]. Sự phát triển quan trọng trong lĩnh vực sinh học phân tử thời gian này đã giúp cho các nhà khoa học hiểu rõ hơn về các đường dẫn truyền tế bào trong các tế bào bướu thúc đẩy sự tăng trưởng bướu và di căn; các khám phá này nhanh chóng dẫn đến sự phát triển các thuốc nhắm trúng đích, đặc biệt là các thuốc ức chế EGFR TKIs phân tử nhỏ, kháng thể đơn dòng, thuốc điều hòa miễn dịch đã mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn. Giải phẫu bệnh UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 85% tất cả các loại bệnh lý ác tính ở phổi, bao gồm ba nhóm mô bệnh học chính:. - Carcinôm tuyến: là loại mô bệnh học thường gặp nhất và đang tăng lên trong những năm gần đây, chiếm khoảng 50-60% số ca ung thư phổi không tế bào nhỏ; bướu thường xuất hiện ở vùng ngoại vi [18]; dạng mô học này thường gặp ở nữ giới và những người không hút thuốc lá.
Gồm 2 loại: Hình 1.1: Carcinôm tuyến biệt hóa tốt ở phổi [52] Carcinôm tuyến phế quản: ung thư xuất phát t biểu mô tiểu phế quản. Tuỳ vào mức độ biệt hoá, các tế bào ung thư có thể tạo thành cấu trúc tuyến rõ rệt hoặc chỉ là những đám đặc. Tế bào ung thư có thể hoạt động sản xuất chất nhày [18]. Carcinôm tiểu phế quản-phế nang: ung thư xuất phát t các tiểu phế quản tận hoặc phế nang.
Các tế bào ác tính có hình trụ cao hoặc vuông, nằm lót dọc vách phế nang và tạo ra các nhú vào lòng phế nang. Các tế bào ung thư thường bong tróc vào lòng phế nang tạo thành các đám đặc. Tế bào ung thư có thể hoạt động sản xuất chất nhầy [18].2: Carcinôm tiểu phế quản phế nang [52] Carcinôm tế bào gai: là loại ung thư có liên hệ mật thiết với thói quen hút thuốc lá, chiếm khoảng 20-25% số ca ung thư phổi không tế bào nhỏ và thường xuất hiện ở vùng trung tâm, xuất phát t các phế quản lớn gần rốn phổi; bướu được tạo bởi các đám tế bào vảy có độ biệt hoá cao, v a hoặc kém. Trong những trường hợp biệt hoá cao, có thể thấy hình ảnh các thể liên kết tế bào và các cầu s ng.
So với những dạng mô học khác của phổi thì carcinôm tế bào gai có khuynh hướng xâm nhập mạnh tại chỗ nhưng cho di căn xa chậm hơn [18].3: Carcinôm tế bào gai ở phổi [52] Một tỉ lệ nhỏ của mô bệnh học ung thư phổi không tế bào nhỏ là loại tế bào lớn và loại không đặc hiệu. Đây là loại ung thư có độ ác tính cao, sớm cho di căn xa. Bướu có vị trí trung tâm hoặc ngoại vi phổi, cấu tạo bởi các tế bào lớn, nhân sáng, có các tế bào khổng lồ dị dạng nhiều nhân, phân bào bất thường [18].4: Carcinôm tế bào lớn ở phổi [52] 1. Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng Triệu chứng và các dấu hiệu lâm sàng phụ thuộc vào loại mô học, vị trí, kích thước, mức độ xâm lấn tại chỗ, tại vùng của bướu nguyên phát cũng như vị trí, kích thước, số lượng các ổ di căn xa; nhiều bệnh nhân không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ qua chụp X-quang hoặc CT-Scan ngực.
Ho: gặp trong 80% các ca ung thư phổi, đặc biệt ho dai dẳng trong các trường hợp bướu nằm ở đường thở chính. Ho ra máu thường gặp trong các trường hợp bướu ở đường thở chính, tại thời điểm chẩn đoán thường là ho ra máu dạng tia dính theo đàm. Khó thở có thể do bướu gây nghẽn đường thở chính hoặc tổn thương nhu mô phổi làm giảm chức năng phổi. Đau ngực do bướu xâm lấn màng phổi, có thể tràn dịch màng phổi.
Hội chứng Pancoast do bướu đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay. Bướu xâm lấn trung thất có thể gây tràn dịch màng ngoài tim, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, khàn tiếng do chèn ép dây thần kinh quặt ngược thanh quản,… Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa có đến 80% số ca có biểu hiện mệt mỏi, giảm tình trạng hoạt động cơ thể. Ngoài các triệu chứng tại chỗ tại vùng nói trên có thể gặp các triệu chứng liên quan đến vị trí di căn xa như đau đầu, nôn, buồn nôn, chóng mặt, liệt chi, đau hạ sườn phải, tràn dịch màng bụng, rối loạn vận động, rối loạn cảm giác, rối loạn đại tiểu tiện… Đây là các triệu chứng của di căn đến não, gan, cột sống … 1. X-quang ngực thẳng – nghiêng: là phương tiện đầu tiên được thực hiện trên bệnh nhân khi có nghi ngờ ung thư phổi.
Phương tiện này giúp phát hiện các bướu lớn ở ngoại vi, tràn dịch màng phổi, các bất thường ở xương, lồng ngực nhưng có hạn chế trong việc phát hiện hạch trung thất hay xâm lấn của bướu đến trung thất.