CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Ung thư tuyến tiền liệt di căn còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) 1.1 Định nghĩa Ung thư tuyến tiền liệt di căn còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) là ung thư đã di căn sang xương, các hạch lympho hoặc các tạng khác ngoài tuyến tiền liệt, chưa được điều trị hoặc đang tiếp tục đáp ứng với liệu pháp nội tiết [2]. Với những bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn, việc phân loại bệnh nhân dựa vào khả năng đáp ứng với liệu pháp ức chế Androgen (ADT) – liệu pháp điều trị tiêu chuẩn. Trường hợp bệnh nhân còn đáp ứng với ADT sẽ được phân vào nhóm ung thư tuyến tiền liệt di căn còn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC), sau một thời gian điều trị, nhóm bệnh nhân này có thể tiến triển sang giai đoạn ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn (mCRPC). Trường hợp bệnh nhân không còn đáp ứng với ADT sẽ được phân loại vào nhóm ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn (mCRPC) [16, 29].
Bệnh nhân sau khi tiến triển sang giai đoạn cuối cùng là mCRPC có thể tử vong. Tiến triển bệnh UTTTL qua các giai đoạn được mô tả trong Hình 1. Hình 1 Tiến triển bệnh ung thư tuyến tiền liệt TTL: tuyến tiền liệt; nmCRPC (non-metastatic castration-resistant prostate cancer): ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn chưa di căn); mCRPC (metastatic castration-resistant prostate cancer): ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn; mHSPC (metastatic hormone-sensitive prostate cancer): ung thư tuyến tiền liệt di căn còn nhạy cảm với nội tiết.2 Gánh nặng bệnh tật Năm 2020, UTTTL là một trong ba loại ung thư có tỉ lệ mới mắc cao nhất và là một trong tám loại ung thư dẫn đến tử vong nhiều nhất trên thế giới [18]. Người da đen có nguy cơ mắc bệnh cao hơn những chủng tộc khác, bên cạnh đó, phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán UTTTL sống ở các thành phố lớn nơi có dịch vụ y tế phát triển [9, 31].
Năm 2021, ước tính có khảng hơn hơn 240.530 ca mắc mới UTTTL tại Mỹ, chiếm 26% số ca ung thư được chẩn đoán thường xuyên ở nam giới [4].Theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Mỹ (ACS), độ tuổi trung bình được chẩn đoán mắc UTTTL ở Mỹ là khoảng 66 tuổi, trong đó có 6 trên 10 ca trên 65 tuổi và rất ít ca dưới 40 tuổi, tuy nhiên, độ tuổi mắc UTTTL đang ngày càng trẻ hóa [4, 11]. Số liệu năm 2014 ở Anh cho thấy, ước tính rằng cứ 8 người thì sẽ có 1 người mắc UTTTL với hơn 46.000 trường hợp mới mắc, chiếm 13% tổng số ca chẩn đoán ung thư. Tỉ lệ mới mắc dự kiến sẽ tăng khoảng 12%, ngược lại tỉ lệ tử vong sẽ giảm khoàng 16% từ năm 2014 đến 2035 ở Anh, nâng con số lên 233 ca mới mắc nhưng sẽ chỉ có khoảng 46 ca tử vong trên 100.000 người vào năm 2035. Ngoài ra, trong số 10 ca được chẩn đoán thì lại có 4 ca đã ở giai đoạn muộn và chỉ có 1/3 bệnh nhân có thể sống được nhiều hơn 5 năm trong khi nếu phát hiện ở giai đoạn sớm và được chữa trị thì tỉ lệ sống sót nhiều hơn 5 năm gần như 100% [31].
Theo thống kê GLOBOCAL năm 2020, UTTTL là ung thư thường gặp thứ 8 ở Việt Nam trong khi số ca tử vong xếp thứ 10 [19]. So với các nước khác, Việt Nam có tỉ lệ mắc bệnh thấp hơn, cụ thể tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi (ASR) trên thế giới là 62/100.000 trong khi ở Việt Nam là 4.000 vào năm 2010, tuy nhiên ASR đã tăng từ 2.000 trong vào 10 năm kể từ năm 2000 đã cho thấy dấu hiệu đáng báo động về nguy cơ mắc UTTTL [9]. Việt Nam cũng ghi nhận xu hướng các ca mới mắc ở các thành phố lớn nhiều hơn ở các vùng quê, sự khác biệt này có thể do dịch vụ y tế ở các thành phố phát triển hơn. Năm 2008, tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi (ASR) ở hai thành phố lớn là Hồ Chí Minh và Hà Nội lần lượt là 5.000, cao hơn dữ liệu được ghi nhận ở Hải Phòng, Thái Nguyên và Huế, tương ứng 1.3 Gánh nặng kinh tế Năm 2006 tại Mỹ, tổng chi phí ước tính điều trị bệnh nhân UTTTL là 9.862 tỷ đô la Mỹ [4].
Cho đến năm 2010, tổng chi phí chi phí đã lên đến khoảng 11,9 tỷ USD và có thể tăng đến 15,4 tỷ USD vào năm 2020 [27]. Một báo cáo ước tính trên quan điểm xã hội năm 2016 ở Thụy Điển cho kết quả chi phí mỗi năm dành cho UTTTL khoảng 281 nghìn EUR trong đó chi phí y tế trực tiếp, chăm sóc cơ bản và mất khả năng lao động ước tính chiếm khoảng 58%, 32% và 10% lần lượt tổng gánh nặng kinh tế [20]. Trong khi đó ở Đức, tác động ngân sách trong vòng 10 năm ước tính khoảng 179 nghìn EUR 4 vào năm 2000 và tăng lên đến 251 nghìn EUR vào năm 2015. Các chuyên gia nhận định rằng, mặc dù các phác đồ mới được chứng minh cải thiện đáng kể hiệu quả lâm sàng, tuy nhiên gánh nặng kinh tế do UTTTL gây ra vẫn sẽ tiếp tục tăng, thêm vào đó, chi phí điều trị UTTTL đang tăng nhanh hơn so với những loại ung thư khác [4].2 Hướng dẫn điều trị Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến tiền liệt năm của Bộ Y tế (BYT) ban hành năm 2018, bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt di căn, mới chẩn đoán, có nguy cơ cao, còn nhạy cảm với nội tiết có thể được điều trị bằng một trong bốn phác đồ sau: (1) ADT đơn độc (2) ADT + tác nhân nội tiết mới (abiraterone acetate) (3) ADT + docetaxel (4) ADT + antiandrogen - ADT - Hoặc ADT+ antiandrogen Không trước ít nhất 7 ngày - Hoặc ADT+ antiandrogen Yếu tố tiên lượng xấu (*) (**) - ADT - Hoặc ADT+ antiandrogen trước ít nhất 7 ngày - Hoặc ADT+ antiandrogen Có - Hoặc ADT+ Docetaxel(*) - Hoặc ADT +Abirateron Acetate (**) Hình 2 Hướng dẫn điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn còn nhạy cảm với nội tiết (Bộ Y tế) (*): Di căn tạng, nhiều hơn 3 tổn thương di căn xương trong đó có ít nhất 1 tổn thương ngoài cột sống (**): có 2 trong 3 yếu tố sau: điểm gleason ≥ 8, ít nhất 3 ổ tổn thương xương, di căn tạng 5 Các hướng dẫn điều trị UTTTL của Mạng lưới ung thư toàn cầu (NCCN), Hiệp hội Ung thư Châu Âu (ESMO), Hiệp hội Tiết niệu Mỹ (AUA) cũng đưa ra các phác đồ khuyến cáo tương tự [6, 7, 30].
Ngoài 4 phác đồ trên, NCCN, ESMO và AUA còn khuyến nghị sử dụng ADT phối hợp với các tác nhân nội tiết mới khác là enzalutamide và apalutamide trên đối tượng mHSPC. Ở Việt Nam, apalutamide hiện nay chưa được cấp số đăng kí và enzalutamide mới chỉ được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân mCRPC. Bên cạnh đó, phác đồ chứa antiandrogen hiện nay ít được sử dụng trong điều trị mHSPC và việc kết hợp tác nhân nội tiết mới là abiraterone acetate hoặc docetaxel cùng ADT được khuyến khích hơn so với sử dụng ADT đơn độc với mức khuyến nghị mạnh mẽ và mức độ bằng chứng cao nhất [1, 6, 7].3 Cơ chế tác dụng của thuốc Abiraterone acetate Thuốc ức chế tổng hợp androgen abiraterone acetate (Zytiga®) thuộc nhóm các tác nhân nội tiết mới, được chấp thuận trong điều trị bệnh nhân mHSPC. Thuốc ức chế chọn lọc men 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17).
Men này được bộc lộ và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và mô khối u tiền liệt tuyến. CYP17 xúc tác quá trình chuyển đổi pregnenolone và progesterone thành các tiền chất của testosterone, DHEA và androstenedione, tương ứng, bằng việc hydroxyl hóa vị trí 17α và chia cắt liên kết C17, 20. Ức chế CYP17 cũng dẫn đến tăng sản xuất mineralocorticoid tại tuyến thượng thận [25]. Thuốc được dùng kết hợp với prednisone/prednisolone để giảm tác dụng không mong muốn [1].
ZYTIGA làm giảm lượng testosterone và các androgen khác trong huyết thanh xuống mức thấp hơn so với nồng độ đạt được khi dùng đồng vận LHRH (ADT) đơn thuần hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. Tác dụng này do ức chế chọn lọc men CYP17 cần thiết cho sinh tổng hợp androgen. PSA (kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến prostate - specific antigen) là dấu ấn sinh học ở các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng Pha 3 ở bệnh nhân đã thất bại với hóa trị taxane trước đó, đã ghi nhận mức giảm ít nhất 50% so với PSA ban đầu ở 38% bệnh nhân điều trị bằng abiraterone acetate so với 10% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược [25].
6 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Thuốc nghiên cứu: abiraterone acetate, chỉ định trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, mới chẩn đoán, có nguy cơ cao, còn nhạy cảm với nội tiết, hàm lượng 250mg, dạng viên, liều dùng 4 viên/lần/ngày [1, 25].2 Thiết kế nghiên cứu Việc thực hiện tổng quan hiệu lực, tính an toàn và tổng quan chi phí hiệu quả tuân thủ theo hướng dẫn của Cochrane [21].3 Phương pháp thu thập a. Nguồn dữ liệu tìm kiếm - Pubmed: Các bài báo khoa học của abiraterone acetate trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn, mới chẩn đoán, có nguy cơ cao, còn nhạy cảm với nội tiết được tiến hành tìm kiếm thông qua cơ sở dữ liệu Pubmed. Đây là nguồn cơ sở dữ liệu lớn, tập hợp các dữ liệu dưới dạng tóm tắt và toàn văn của về các chủ đề khoa học đời sống và y sinh học. Ngoài ra, đề tài còn thực hiện tìm kiếm dữ liệu trên các website của cá cơ quan đánh giá công nghệ y tế tại các quốc gia: - NICE (National Institute for Health and Care Excellence) của Anh.
- CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) của Canada. - ACE (Agency of Care effectiveness) của Singapore. - HITAP (Health Intervention and Technology Assessment Program) của Thái Lan. Chiến lược tìm kiếm Với nguồn dữ liệu Pubmed Việc tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên cơ sở dữ liệu PubMed kết thúc vào ngày 24/04/2022 với các nhóm từ khóa được xác định bằng phương pháp PICOs và hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email.
Câu lệnh tìm kiếm chi tiết được trình bày tại Phụ lục 1 và 2.1 Chiến lược tìm kiếm nghiên cứu theo PICO(s) Thành phần Hiệu lực an toàn Chi phí hiệu quả PICO(s) Quần thể Bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt mới chẩn đoán, di căn, có nguy nghiên cứu cơ cao, còn nhạy cảm với nội tiết. + Số năm sống (LY) + Thời gian sống thêm toàn bộ.