ĐẶT VẤN ĐỀ Trong bối cảnh các bệnh nhiễm khuẩn diễn biến ngày càng phức tạp, nhiễm khuẩn gram âm thường khó điều trị hơn so với nhiễm khuẩn gram dương do hầu hết các mầm bệnh có nhiều cơ chế kháng thuốc và đã kháng với một số lượng lớn kháng sinh [99]. Nhiễm khuẩn gram âm chiếm khoảng 70% nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU), với ba loại nhiễm khuẩn quan trọng, bao gồm: nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) [76], [99]. Không chỉ làm gia tăng gánh nặng về bệnh tật, nhiễm khuẩn gram âm kháng thuốc còn làm gia tăng gánh nặng kinh tế đáng kể do tăng chi phí thăm khám và thời gian nằm viện dài ngày [35], [52]. Trong một tổng quan hệ thống của Cohen, chi phí điều trị cho nhiễm khuẩn mầm bệnh gram âm kháng thuốc là 2.385 USD so với 1.529 USD ở nhóm còn nhạy cảm [16].
Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm được điều trị phổ biến nhất bằng cách sử dụng kháng sinh nhóm beta-lactam liên kết với protein gắn với penicillin (PBP). Ceftolozane/tazobactam là một kháng sinh mới thuộc nhóm beta-lactam. Trong đó, ceftolozane có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết PBP quan trọng, ngăn cản tổng hợp thành tế bào, dẫn đến gây chết tế bào vi khuẩn, còn tazobactam là một chất ức chế nhiều loại β -lactamase phân tử [66], [67]. Sau khi được FDA cấp phép lần đầu tiên vào năm 2014, ceftolozane/tazobactam đã được đưa vào trong nhiều hướng dẫn điều trị uy tín trên toàn thế giới, bao gồm WSES (Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu thế giới), SIS (Hướng dẫn Hiệp hội Nhiễm khuẩn Phẫu thuật), ERS (Hiệp hội Hô hấp Châu Âu),… cho thấy mức độ hiệu quả - an toàn và vai trò trên lâm sàng của thuốc [63], [92], [101].
Tại Việt Nam, Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp của Hiệp hội Thận học - Tiết niệu Việt Nam năm 2020 cũng đã khuyến nghị ceftolozane/tazobactam là một trong những kháng sinh nên được cân nhắc khi lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp [6]. Tuy nhiên, ceftolozane/tazobactam chưa được mở rộng ra các chỉ định nhiễm khuẩn khác và chưa được BHYT chi trả. Vì vậy, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách tại Việt Nam, hướng tới việc thực hiện chi trả bởi Bảo hiểm Y tế tại các cơ sở y tế. Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của phối hợp ceftolozane cộng tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn” đã được thực hiện với mục đích xem xét, đánh giá một cách có hệ thống 1 các nghiên cứu về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của phối hợp ceftolozane cộng với tazobactam so với các liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn khác.
Đề tài bao gồm 2 mục tiêu cụ thể: 1. Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của phối hợp ceftolozane với tazobactam so với các liệu pháp điều trị khác trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn. Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane phối hợp với tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn. Tổng quan về một số bệnh nhiễm khuẩn gram âm 1.
Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm Tác nhân gây nhiễm khuẩn có thể là các vi khuẩn gram dương, vi khuẩn gram âm, nấm và ký sinh trùng [1]. Trong đó, nhiễm khuẩn gram âm có xu hướng khó điều trị hơn vì hầu hết các mầm bệnh đều có nhiều cơ chế kháng thuốc và có khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh hiện có [1]. Nhiễm khuẩn gram âm có thể mắc phải tại bệnh viện, trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe khác hoặc trong cộng đồng. Các vi khuẩn gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các nhóm Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp (chủ yếu Acinetobacter baumannii) và Neisseria gonorrhoeae [13].
Một nghiên cứu về nhiễm khuẩn bệnh viện tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai cho thấy vi khuẩn gram âm gây nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 84,2%, trong đó A.aeruginosa là 18,7% và K. Nghiên cứu khác ở bệnh viện Chợ Rẫy cũng chỉ ra rằng, căn nguyên thường gây NKBV là trực khuẩn gram âm bao gồm: K. Vi khuẩn gram âm thường gây ra nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân dễ tổn thương, phức tạp như bệnh nhân điều trị tại bệnh viện hoặc bệnh nhân hồi sức cấp cứu. Do đó, chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn gram âm là một gánh nặng đáng kể cho hệ thống y tế nói riêng và cả xã hội nói chung.
Các loại nhiễm khuẩn gram âm quan trọng Nhiễm khuẩn gram âm làm phức tạp khoảng 10% số ca nhập viện và chiếm khoảng 70% số ca nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) [76], [99]. Nhiễm khuẩn gram âm thường xảy ra ở phổi, ổ bụng, đường tiết niệu và máu [99]. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào ba loại nhiễm khuẩn quan trọng bao gồm: nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP). Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) − Đặc điểm chung: cUTI có thể xuất hiện tại bất cứ đâu trong đường tiết niệu, bao gồm: niệu đạo, bàng quang, niệu quản và thận.
Nhiễm khuẩn tiết niệu nếu dai dẳng hoặc tái phát, bao gồm sự hiện diện của ống thông tiểu hoặc các thiết bị dẫn lưu khác sẽ phát triển thành cUTI. cUTI được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới (cLUTI) và viêm bể thận [29], [53], [54]. 3 − Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cUTIs chủ yếu thuộc nhóm Enterobactereales (bao gồm E. − Chẩn đoán: Chẩn đoán cUTI được khẳng định bằng phân tích vi sinh từ bệnh phẩm là nước tiểu [90].
− Dịch tễ trên thế giới: Tại châu Âu, trong các giai đoạn từ năm 2008 - 2012, có 3,2% bệnh nhân điều trị tại ICU lâu hơn 2 ngày có báo cáo nhiễm khuẩn tiết niệu, tương đương với 82.368 bệnh nhân hàng năm. Các mầm bệnh được phân lập thường xuyên nhất theo thứ tự là E.coli, Enterococcus spp. Tại Hoa Kỳ, trong khoảng thời gian 2013 - 2015, 70.298 người trưởng thành đã phải nhập viện vì cUTI theo số liệu từ Premier Healthcare Database [68]. Một phân tích meta từ các nghiên cứu tại Hoa Kỳ đã chỉ ra rằng nhiễm khuẩn tiết niệu liên quan đến ống thông là loại nhiễm khuẩn phổ biến thứ 3 với tỷ lệ 1,87/1.000 ngày-thiết bị [103].
Các nghiên cứu tại một số quốc gia Châu Á - Thái Bình Dương chỉ ra các mầm bệnh phổ biến nhất là E. Tại Việt Nam, một nghiên cứu về cUTI tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy mầm bệnh phổ biến nhất là E. Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) − Đặc điểm chung: Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ phân loại cIAI thành nhiễm khuẩn vượt ra khỏi nội tạng vào khoang phúc mạc hoặc nhiễm khuẩn các vùng vô trùng khác của bụng và không gian sau phúc mạc [30], [55], [86], [100]. Nhiễm khuẩn phúc mạc này có thể do thủng tự phát (Ví dụ: viêm ruột thừa, thủng loét hoặc viêm túi thừa, can thiệp phẫu thuật hoặc chấn thương [56]).
− Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cIAI chính bao gồm các vi khuẩn thuộc nhóm Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp.aeruginosa và Acinetobacter spp [12], [82], [83]. − Chẩn đoán: cIAI được khẳng định bằng cách nuôi cấy mẫu dịch ổ bụng quanh vùng phẫu thuật. Mặc dù xét nghiệm vi sinh dựa trên dịch phúc mạc được khuyến nghị, nhưng phương pháp này có thể được bỏ qua trong chẩn đoán thực tế [11], [73], [86]. − Dịch tễ trên thế giới: Dữ liệu dịch tễ về cIAI còn hạn chế vì hầu hết các báo cáo dịch tễ đều khái quát hóa tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành đối với nhiễm khuẩn tại môi trường chăm sóc sức khỏe hoặc nhiễm khuẩn ổ bụng nói chung.
Nghiên cứu quan sát trên toàn thế giới về nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (CIAOW), được thực hiện trong khoảng thời gian 10/2012 - 3/2013 cho ra kết quả: trong số 1.898 bệnh nhân được xác định mắc cIAI, trong đó có 13,3% là do nhiễm khuẩn tại môi trường 4 chăm sóc sức khỏe, 827 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc toàn thể và 1.071 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc khu trú hoặc áp xe. Nghiên cứu của Ouyang và cộng sự tại miền Nam Trung Quốc trong khoảng thời gian 2008 - 2013 cho thấy trong quần thể nghiên cứu, hai mầm bệnh phổ biến nhất là E.coli với 47,6% và K. Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) − Đặc điểm chung: Viêm phổi là một bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính bao gồm khởi phát sốt, đờm mủ, tăng bạch cầu và giảm oxy hóa. Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) bao gồm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) khi nhiễm khuẩn xảy ra sau 48 giờ ở bệnh viện hoặc viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy khi nhiễm khuẩn xảy ra (VABP) sau 48 giờ thở máy [31].
− Mầm bệnh: Phổ biến nhất là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn gram âm khác không phải là Pseudomonas [24]. − Chẩn đoán: HABP/VABP được xác định dựa trên các biểu hiện lâm sàng, chẳng hạn như các báo cáo về sốt, đổ mồ hôi và thay đổi nhịp thở, nhưng có thể được xác nhận bằng xét nghiệm máu, điều tra vi sinh, đánh giá oxy hoặc chụp X-quang ngực [24]. − Dịch tễ trên thế giới: Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh Châu Âu (ECDC) đã công bố kết quả của một nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành bao gồm 15 quốc gia và 1.159 bệnh viện (2016) trên 151.709 bệnh nhân được điều trị tại ICU trong hơn hai ngày. Kết quả phân tích này cho thấy 6,3% trong số bệnh nhân này bị ảnh hưởng bởi một hoặc nhiều đợt viêm phổi và 97% có liên quan đến đặt nội khí quản [27].
Ở Bắc Mỹ, tỷ lệ mắc HAP ước tính là 5 - 10 ca trên 1.000 ca nhập viện và cao hơn ở khu vực ICU, tương đương với khoảng 300. Trong khoảng thời gian 2011 – 2015, các nghiên cứu cho thấy viêm phổi bệnh viện là loại nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất trong tất cả các loại nhiễm khuẩn [59].