ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc (drug interactions) là một vấn đề khá phổ biến trong thực hành lâm sàng, đặc biệt trên các bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh lý, được điều trị bằng nhiều thuốc khác nhau [1],[26]. Thực tế cho thấy tương tác thuốc khá phổ biến trong thực hành lâm sàng tim mạch. Theo một tổng quan y văn công bố năm 2007, ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện và khoảng 0,1% số bệnh nhân tái nhập viện với lý do gặp các tác dụng không mong muốn liên quan đến tương tác thuốc [17]. Vì vậy phát hiện, đánh giá và quản lý tương tác thuốc luôn là nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của người dược sỹ lâm sàng.
Bệnh lý tim mạch là các bệnh có diễn biến phức tạp, thường mắc kèm với nhiều bệnh lý khác nhau, các thuốc dùng điều trị có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn và độc tính cao. Mặt khác các bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi với những thay đổi về dược động học và dược lực học khiến bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn với tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc. Vì vậy việc phát hiện và xử trí các tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong kế hoạch điều trị và chăm sóc dược với các bệnh nhân này. Kết quả nghiên cứu công bố trong y văn cho thấy tỷ lệ bệnh án tim mạch có tương tác thuốc khá cao, đặc biệt hay gặp với nhóm thuốc tim mạch [14], [20], [26], [27], [33].
Xu hướng này cũng được khẳng định lại trong nghiên cứu gần đây của Trần Nhân Thắng và Cẩn Tuyết Nga khi khảo sát bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Tim mạch, bệnh viện Bạch mai [10]. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang là Bệnh viện Đa khoa tuyến tỉnh Hạng II với 550 giường bệnh, hơn 600 cán bộ nhân viên, 34 khoa phòng. Khoa Nội tim mạch là một khoa lớn của bệnh viện, tiếp nhận và điều trị trung bình khoảng 90 bệnh nhân nội trú/ngày. Đánh giá sử dụng thuốc nói chung, trong đó phát 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com hiện và xử lý các tương tác thuốc trong khoa nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn là ưu tiên của công tác dược lâm sàng triển khai tại khoa.
Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang” với ba mục tiêu: 1. Khảo sát các tương tác thuốc thường gặp trong bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang 2. Phân tích một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 3. Đánh giá việc kiểm soát tương tác thuốc thông qua các xét nghiệm thường qui Từ đó đưa ra những ý kiến, đề xuất góp phần hạn chế các tương tác bất lợi trên các đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang.
TỔNG QUAN 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Đại cương về tương tác thuốc 1. Khái niệm về tương tác thuốc Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc [3],[4],[5].
Bên cạnh tương tác giữa thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với thức ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý [3],[4],[5]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc- thuốc (drug-drug interactions). Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành 2 loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) [1],[4],[25]. Tương tác động học Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dược động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.
Đây là loại tương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể [3],[4]. Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu: + Do thay đổi pH tại dạ dày - Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếch tán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. Những thuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trường lipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Độ phân ly của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương trình HENDERSON-HASSELBACK: pKa=PH+lg[HA]/[H+] ( thuốc có bản chất acid yếu) pKb=PH+lg[[H+]/[HB] ( thuốc có bản chất base yếu) Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường kiềm.
Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc. pH dịch vị giao động từ 1-2, nên khi sử dụng những thuốc gây giảm tiết acid (thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl bằng các thuốc antacid thì khả năng hấp thu một số dược chất khi tan như: ketoconazol, griseofulvin sẽ giảm. - Ý nghĩa lâm sàng: Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ. + Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: - Cơ chế: Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường tiêu hóa tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ làm giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc.
Ngược lại, những thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp. - Ý nghĩa lâm sàng: Không nên phối hợp các thuốc giải phóng kéo dài (12h-24h) với các thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá do việc phối hợp này sẽ làm tăng tốc độ tống nhanh thuốc ra khỏi đường tiêu hoá dẫn đến mất tác dụng của thuốc. + Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời - Cơ chế: Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa trị cao như Al3+, Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+,.sẽ tạo phức chất chelat giữa ion kim 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com loại với thuốc dẫn đến thuốc không qua được niêm mạc ruột và không hấp thu được. Các thuốc có khả năng tạo phức chelat cao bao gồm các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon.
- Ý nghĩa: Không nên phối hợp cùng một lúc đường uống kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon với các thuốc như smecta, stoccel… + Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa. Các loại thuốc kháng acid chứa Al, Mg, than hoạt, kaolin, cholestyramin. - Ý nghĩa lâm sàng: Khi cần phải phối hợp thì nên uống thuốc khác cách xa ít nhất 2 giờ. + Do thay đổi vi hệ vi khuẩn đường ruột Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí ở ruột có thể làm giảm tốc độ tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, do đó tăng cường tác dụng của các thuốc chống đông đường uống (là những chất cạnh tranh với vitamin K).
Với một thuốc được chuyển hoá bởi vi sinh vật đường tiêu hoá như digoxin, điều trị kháng sinh có thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc [5]. Tương tác dược động học trong quá trình phân bố + Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương: Sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn thuốc sẽ được vận chuyển tới tổ chức dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin). Thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng thuốc liên kết. Thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết giống như là kho dự trữ giải phóng từ từ thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương giảm xuống.
Tương tác thuốc xảy ra trong quá trình phân bố khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết làm tăng nồng độ thuốc dạng tự do, có thể kèm theo hậu quả làm tăng tác dụng và tăng độc tính. Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com vào cùng một vị trí trên protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với protein mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết. Tương tác loại này chỉ xảy ra có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao (trên 90%). Đồng thời thuốc bị đẩy ra có thể tích phân bố thấp và phạm vi điều trị hẹp.
Các thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, methotrexat thường bị đẩy ra khỏi liên kết protein huyết tương bởi các thuốc có ái lực mạnh hơn như miconazol, các NSAIDs (aspirin, phenylbutazon). + Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin.) rất nhạy cảm với sự mất nước ngoại bào. Thuốc lợi tiểu gây mất dịch ngoại bào mạnh như furosemid có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc nêu trên dẫn tới làm tăng độc tính của các thuốc này. Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa Quá trình chuyển hoá thuốc ở gan bao gồm 2 pha với pha I (các phản ứng oxy hoá khử, hydroxyl hoá) và pha II (các phản ứng liên hợp với các chất nội sinh như acid glucuronic, glycin, sulfat, methyl, glutathione).
Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ trở nên phân cực hơn do đã gắn một nguyên tử oxy vừa được hoạt hóa làm cho chất chuyển hoá trở nên thân nước hơn, khó khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ. Trong pha II, thuốc liên hợp với acid glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong nước.