ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh gout đã được biết đến từ thời Hippocrate, thế kỷ thứ IV trước Công nguyên, với tên gọi tiếng Latinh là Polagricorun, đầu thế kỷ XVII có nhiều tác giả nghiên cứu và mô tả ngày càng đầy đủ các triệu chứng của bệnh. Bệnh gout là một bệnh thường gặp nhất trong các bệnh khớp do rối loạn chuyển hoá gây ra bởi tình trạng lắng đọng các tinh thể urat ở các mô của cơ thể, là hậu quả của quá trình tăng acid uric trong máu. Đến cuối thế kỷ XVIII thì Schellc, Bergnen và Wollastow tìm thấy vai trò của acid uric trong nguyên nhân gây bệnh, do vậy bệnh gout còn được gọi là bệnh viêm khớp do acid uric (AU). Những nghiên cứu gần đây về mặt dịch tễ và lâm sàng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh gout đã và đang gia tăng một cách nhanh chóng tại nhiều quốc gia do điều kiện kinh tế, xã hội phát triển hơn.
Bệnh gout chiếm khoảng 2% dân số [40]. Ở các nước Âu - Mỹ bệnh gout chiếm tỷ lệ 5,8% tổng số các bệnh về khớp [41]. Ở Việt Nam, trước đây bệnh còn hiếm gặp, ít người biết đến, nhưng đến thập kỷ 90 cùng với quá trình phát triển của xã hội Việt Nam, đặc biệt là vấn đề dinh dưỡng không được điều tiết, hiện nay ở cả thành thị và nông thôn, bệnh gout đã trở nên phổ biến hơn. Theo một nghiên cứu đánh giá mô hình bệnh tật tại Khoa Cơ-Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai thì trong 10 năm (1991 - 2000) thì bệnh gout chiếm tỷ lệ 8% (so với trước đây là 1,5%) vươn lên đứng hàng thứ tư trong bệnh khớp nội trú thường gặp nhất [32].
Theo nghiên cứu của Trần Ngọc Ân và Tạ Diệu Yên thì trên 90% các bệnh nhân gout là nam giới [30], thường khởi phát ở nam giới tuổi trung niên (từ 30 - 40 tuổi). Khi nồng độ AU máu vượt quá 420 µmol/l với nam giới và ở nữ giới >360 µmol/l (độ hoà tan tối đa của AU trong máu), AU bị kết tủa dưới dạng hình kim ở các tổ chức [2], các tinh thể AU trở thành tác nhân gây viêm, do đó bệnh gout còn được gọi là viêm khớp do acid uric. Điều trị gout bao gồm 2 biện pháp chính: Điều trị gout cấp và điều trị cơ bản bằng hạ acid uric máu, các thuốc chữa gout cấp là các thuốc kháng viêm, 2 giảm đau trong đó Colchicine được coi là thuốc đặc hiệu, ngoài ra còn có các thuốc ức chế quá trình tổng hợp AU, tăng đào thải AU và hoà tan AU trong máu [3]. Các thuốc này điều trị có hiệu quả nhưng vẫn có chống chỉ định ở một số đối tượng nên việc có thêm một loại thuốc điều trị gout là rất cần thiết.
Việt Nam với nguồn dược liệu phong phú, đa dạng cùng với vốn lý luận cơ bản y học cổ truyền vững chắc được lưu truyền từ ngàn đời xưa, các thế hệ sau đang kế thừa và phát triển những tinh túy của y học cổ truyền, các thầy thuốc Y học cổ truyền đã đưa ra nhiều phương pháp và bài thuốc để điều trị bệnh và có nhiều công trình nghiên cứu đánh giá tác dụng của thuốc Y học cổ truyền để điều trị bệnh gout. Sản phẩm “Thống Tiêu Kỳ HV” được sử dụng dựa trên bài kinh nghiệm có tác dụng thanh nhiệt trừ thấp, khu phong, tiêu viêm, bổ can thận, lợi tiều trên lâm sàng rất có hiệu quả trong điều trị bệnh gout. Do vậy, nhằm góp phần cung cấp những bằng chứng khoa học trong hỗ trợ điều trị giảm đau đối với bệnh gout, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gout của viên nang “Thống Tiêu Kỳ HV” với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gout của viên nang “Thống Tiêu Kỳ HV” trên một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng.
Theo dõi tác dụng không mong muốn của viên nang “Thống Tiêu Kỳ HV”. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lƣợc lịch sử nghiên cứu về bệnh gout 1. Sự phát hiện và nghiên cứu bệnh gout trên thế giới Thế kỷ thứ IV trước Công nguyên, Hypocrate đã mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh gout, cho đến cách đây khoảng 2000 năm Gulen và Ceslus, các nhà y học của đế chế Roma đã phát hiện ra rằng bệnh thường gặp ở các nhà giàu có và họ nghi ngờ bệnh có tính chất di truyền.
Năm 1683 Thomas Sydenhan đã mô tả đầy đủ các triệu chứng của bệnh, năm 1689 Vanlee Weuhock đã quan sát thấy các tinh thể hình kim trong hạt tophi qua kính hiển vi. Sau này có thấy cả trong dịch khớp của bệnh nhân gout, đó chính là các tinh thể monosodium urat (MSU). Năm 1797, Schelle, Bargman và Wollaston đã xác định được acid uric là nguyên nhân gây bệnh [28]. Giả thiết này về sau cũng đã được khẳng định qua các thí nghiệm của Alfferd Baring Garrod (năm 1859, 1863) trên các lĩnh vực: - Tăng acid uric không có triệu chứng.
- Mối liên quan giữa tăng acid uric máu và bệnh gout. - Nguyên nhân và ảnh hưởng của lắng đọng các tỉnh thể urat với bệnh gout. - Vai trò của tăng sản xuất acid uric và giảm thanh thải acid uric ở thận với bệnh gout. Từ năm 1961 đến nay đã có rất nhiều các nghiên cứu sinh hoá, sinh học tế bào, chẩn đoán hình ảnh.tập trung nghiên cứu sinh bệnh học của tăng acid uric, đồng thời có nhiều thành công trong việc điều trị bệnh gout có hiệu quả.
Tình hình nghiên cứu bệnh gout ở Việt Nam Ở Việt Nam, từ những năm 1950 đã có tài liệu để cập tới bệnh gout (của tác giả Phạm Song - 1958). 4 Thập kỷ 80, các tác giả Trần Ngọc Ân, Đặng Ngọc Trúc đã nghiên cứu tìm hiểu các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân này [2], [4] tại khoa Cơ - Xương - Khớp bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm (1985-1989) có 29 bệnh nhân gout, thống kê (1990 – 1994) đã có tới 192 bệnh nhân gout (tăng 6,6 lần). Có nhiều tác giả đã nghiên cứu về bệnh gout: - Trần Ngọc Ân: Chẩn đoán xác định, bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt (bệnh gout có biểu hiện thận) [2]. - Hà Hoàng Kiệm, Đoàn Văn Đệ: Nghiên cứu thanh thải acid uric ở bệnh nhân suy thận mạn [17].
- Lê Thanh Vân: Đặc điểm lâm sàng bệnh gout và chẩn đoán phân biệt với viêm khớp dạng thấp [28]. - Vũ Thị Loan: Biến đổi chức năng thận ở bệnh nhân gout [18]. - Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân: Biểu hiện lâm sàng 121 trường hợp gout điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai (1985-1994) [30].2 Bệnh gout quan niệm của y học hiện đại. Định nghĩa Gout là bệnh khớp do sự rối loạn chuyển hoá lắng đọng các tinh thể MSU trong tổ chức hoặc do sự bão hoà AU trong dịch ngoại bào [4], [12].
Do vậy trên lâm sàng thường có các triệu chứng sau: - Viêm khớp và cạnh khớp mạn tính. - Tích luỹ vi thể ở khớp, xương, mô, phần mềm sụn khớp được gọi là hạt to phi. - Lắng đọng vi thể ở thận, gây bệnh thận do gout và gây sỏi tiết niệu do AU. Gout cấp tính biểu hiện bằng những đợt viêm cấp và đau dữ dội của khớp bàn ngón chân cái cho nên còn gọi là bệnh “gout do viêm”.
Gout mạn tính biểu hiện bằng dấu hiệu nổi các u cục (hạt tophi) và viêm đa khớp mạn tính do đó còn được gọi là "gout do lắng đọng". Gout mạn tính có thể tiếp theo gout cấp tính, nhưng phần lớn bắt đầu từ từ, tăng dần không qua các đợt cấp. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1. Acid uric: cấu tr c, nguồn gốc, chuyển hoá và thải trừ acid uric * Cấu trúc: Là sản phẩm cuối cùng của quá trình thoái giáng purin ở người.
Nó là một axit yếu với pkas = 5,75, Urat là dạng ion chủ yếu của acid uric ở huyết tương, dịch ngoài tế bào, dịch khớp với 98% là ở dạng Monosodiun urat ở pH = 7,4. Các dạng ion của AU trong nước tiểu có mono và disodiun, potasiun, Ammoniun và calciun urat. Huyết tương được bão hoà monosodiun urat ở nồng độ 415 µmol/l (6,8mg%) ở 37°C. AU dễ hoà tan trong nước tiểu hơn trong nước, pH nước tiểu có ảnh hưởng đến sự hoà tan urat.
* Nguồn gốc: Trong cơ thể người, AU được cung cấp từ 3 nguồn [1], [28]. - Tổng hợp các purin từ con đường nội sinh, đây là nguồn cung cấp AU chủ yếu, chiếm khoảng 70 - 80% tổng lượng AU, do vậy những rối loạn trong quá trình tổng hợp purin là nguyên nhân chính gây tăng acid uric tiên phát [24], [37]. - Thoái giáng các chất có nhân purin từ trong cơ thể (các acid nhân ADN và ARN do sự phát huỷ tế bào) - Thoái giáng từ các chất có nhân purin từ thức ăn đưa vào. Con đường thoái giáng biểu hiện theo sơ đồ sau: 6 AMP H2O GMP 5’nucleotidase H2O Pi 5’nucleotidase Pi Adenosin H2O adenosine deaminase Guanosin NH3 nucleotidase H2O Inosine H2O Ribose nucleotidase Ribose Guanin H2O Hypoxanthin Dạng eclo NH3 Xanthin H2O + O2 xidase guanine H2O2 deaminase Xanthin Dạng enol H2O + O2 Xanthin xidase H2O2 ACID URIC Sơ đồ 1.1: Con đường thoái giảng nucleotid có baze là purin ở người (Hoá sinh - Bộ môn Hóa sinh - Nhà xuất bản Y học, năm 2007) * Chuyển hoá acid uric: Trong cơ thể, 98% tồn tại dưới dạng monosodiun tự do với pH 7,4, urat là dạng ion hoá của AU, chúng có nhiều trong huyết tương, dịch ngoại bào và hoạt dịch.
Mối liên kết giữa urat và các protein huyết tương chiếm tỷ lệ nhỏ, chỉ có dưới 4% ở dạng gắn không đặc hiệu với Alburmin hoặc gắn đặc hiệu với globulin. 7 Lượng AU trong cơ thể phụ thuộc lượng urat được sản xuất và lượng bị đào thải. Trong huyết tương monosodiun được bão hoà với nồng độ 416,5 µmol/l, ở nhiệt độ cao hơn sẽ tạo khả năng kết tủa các tinh thể urat. Trong nước tiểu, AU được hoà tan tốt hơn các nghiên cứu cho thấy rằng độ pH nước tiểu có tác động rất lớn tới khả năng hoà tan của AU, pH = 5,0 thì nước tiểu bão hoà với nồng độ AU từ 300 – 900 µmol/l, pH = 7,0 thì nồng độ bão hoà sẽ từ 9.000 µmol/l, các dạng ion của AU trong nước tiểu gồm mono, disodiun urat, potassium, ammoniun, calciun ural.
Purin nucleotid được tổng hợp và thoái giáng trong tất cả các mô, nhưng urat chỉ được tạo ra ở các mô có enzym xanthin oxydase, enzym này có chủ yếu ở gan và ruột non. Ở người bình thường, lượng AU trong máu dao động, cụ thể. Nam giới từ 180 - 420µmol/l, nữ giới 150 - 360µmol/l [3], [4].