Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Theo ghi nhận từ GLOBOCAN 2020, ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu với khoảng 2,2 triệu ca mắc mới (chiếm 11,4% tổng số ca ung thư) và 1,8 triệu ca tử vong (chiếm 18,0% tổng số tử vong do ung thư trên toàn cầu). Tại Việt Nam vào năm 2020, ung thư phổi đứng hàng thứ hai ở cả hai giới về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (36,8/100.000 dân ở nam giới và 11,8/100.000 dân ở nữ giới) và đứng thứ hai về tỷ lệ tử vong (19,4%), chỉ sau ung thư gan.

Ung thư phổi được phân chia thành hai nhóm bệnh học chính: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN chiếm tỷ lệ áp đảo từ 80% đến 85% tổng số ca bệnh. Do các triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn sớm thường nghèo nàn và không đặc hiệu, khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN khi đến khám và chẩn đoán đã ở giai đoạn tiến xa hoặc di căn (giai đoạn IIIB - IV), không còn khả năng can thiệp phẫu thuật triệt căn hay hóa xạ trị đồng thời. Tiên lượng của nhóm bệnh nhân này rất xấu, với thời gian sống trung bình nếu không điều trị chỉ đạt khoảng 4 tháng và tỷ lệ sống sau 5 năm nói chung chỉ khoảng 17,8%.

Trước đây, các phác đồ hóa trị bước một kinh điển dựa trên nền tảng Platin (Cisplatin hoặc Carboplatin) kết hợp với các hoạt chất thế hệ ba như Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine hoặc Vinorelbine chỉ mang lại tỷ lệ đáp ứng dao động trong khoảng 20% – 30%, thời gian sống thêm trung bình từ 7 đến 11 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm đạt từ 30% đến 35%, đi kèm nhiều tác dụng phụ ức chế tủy xương nghiêm trọng. Sự ra đời của Pemetrexed – một thuốc chống chuyển hóa kháng folate đa mục tiêu – đã mở ra hướng tiếp cận mới nhờ hiệu quả lâm sàng vượt trội và hồ sơ dung nạp thuận lợi trên phân nhóm bệnh nhân UTPKTBN có mô bệnh học không phải tế bào vảy (đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến). Dù phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin đã được nhiều hướng dẫn quốc tế phê duyệt và đưa vào thực hành lâm sàng, các công trình nghiên cứu trong nước đánh giá một cách hệ thống về hiệu quả điều trị bước một cũng như độc tính của phác đồ này trên bệnh nhân Việt Nam vẫn còn nhỏ lẻ và khiêm tốn. Xuất phát từ thực tiễn đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Hà được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu lâm sàng này tại Bệnh viện K.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 11/2019 và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân trên.
  2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ở nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Gồm 94 bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ, loại mô học không phải tế bào vảy, giai đoạn IIIB (không phù hợp hóa xạ đồng thời) hoặc giai đoạn IV, có đột biến gen EGFR âm tính và thể trạng toàn thân tốt (chỉ số toàn trạng ECOG PS từ 0 đến 1), được tiếp nhận điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed – Cisplatin.
  • Phạm vi không gian: Các khoa Nội (Khoa Nội 1, Khoa Nội 2, Khoa Nội 6) thuộc Bệnh viện K.
  • Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân trong giai đoạn từ tháng 11/2014 đến tháng 10/2019.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế

Tổng quan y văn của luận án đã hệ thống hóa các cột mốc nghiên cứu quan trọng về hóa trị và điều trị toàn thân trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa:

Tác giả / Tổ chức Năm công bố Thiết kế & Cỡ mẫu Kết quả chính
Cochrane Collaboration 2006 (tổng kết 1980–2006) Phân tích gộp 6 thử nghiệm (13.601 bệnh nhân) Phác đồ bộ đôi Platin có tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm 1 năm cao hơn đơn trị liệu (tăng từ 30% lên 35%). Phác đồ bộ ba không làm tăng thêm sống thêm 1 năm so với bộ đôi nhưng làm tăng độc tính.
Phân tích gộp Cisplatin vs Carboplatin - 9 thử nghiệm lâm sàng (2.968 bệnh nhân) Cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn Carboplatin (30% so với 24%). Cisplatin gây buồn nôn/nôn (18% vs 8%) và độc tính thận (1,5% vs 0,5%) cao hơn, trong khi Carboplatin gây hạ tiểu cầu nhiều hơn (12% vs 6%).
Scagliotti GV và cộng sự 2008 Thử nghiệm pha III ngẫu nhiên (1.725 bệnh nhân) So sánh Cisplatin + Pemetrexed (PP) với Cisplatin + Gemcitabine (PG). OS chung tương đương (10,3 tháng). Ở nhóm UTBM tuyến, sống thêm nhóm PP cao hơn rõ rệt (12,6 tháng vs 10,9 tháng); ở UTBM tế bào lớn (10,4 tháng vs 6,7 tháng). Độc tính huyết học và rụng tóc ở nhóm PP thấp hơn có ý nghĩa thống kê.
Hu X, S Jiao và cộng sự (Trung Quốc) - Thử nghiệm ngẫu nhiên (251 bệnh nhân) So sánh PP và PG. Tỷ lệ đáp ứng chung: PP 25,20% vs PG 17,74%; ở tế bào không vảy là 27,62% vs 16,00%. Thời gian PFS lần lượt là 6,5 và 5,6 tháng; tỷ lệ độc tính huyết học và rụng tóc nhóm PP thấp hơn có ý nghĩa.
Schuette WH và cộng sự - Thử nghiệm pha II (65 bệnh nhân) Pemetrexed + Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 50,5%, PFS trung vị 6,0 tháng, OS trung bình 11,7 tháng, sống thêm 1 năm 47,5%, vượt trội hơn nhánh Pemetrexed + Carboplatin (đáp ứng 34,9%, PFS 4,7 tháng, OS 8,9 tháng).
Yuko Kawano (Nhật Bản) - Thử nghiệm lâm sàng (50 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển) Tỷ lệ đáp ứng chung đạt 44,0%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 78,0%, PFS trung vị 4,3 tháng, OS trung vị 22,2 tháng; độc tính hạ bạch cầu và thiếu máu độ 3/4 là 16%.
Trần Bảo Ngọc và cs 2017 Hồi cứu, cắt ngang (81 bệnh nhân tại BVTW Thái Nguyên) Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng thực thể 35,8%, OS trung bình 13,2 tháng, tỷ lệ sống 1 năm 35,6% và 2 năm 16,4%.
Hàn Thị Thanh Bình 2018 Can thiệp lâm sàng có đối chứng (168 bệnh nhân tại Bệnh viện K) So sánh Paclitaxel + Cisplatin (PC) và Etoposide + Cisplatin (EP). Đáp ứng khách quan PC đạt 31,0% vs EP 19,1%; trung vị PFS 5,95 tháng vs 4,1 tháng; trung vị OS 10,3 tháng vs 8,7 tháng. Tỷ lệ rụng tóc ở cả hai nhóm là 100%.
Nguyễn Thị Thái Hòa 2020 Nghiên cứu mô tả (37 bệnh nhân cao tuổi tại Bệnh viện K) Đánh giá Pemetrexed + Carboplatin giai đoạn IV: Tỷ lệ đáp ứng khách quan 35,1%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 59,5%, độc tính chủ yếu độ 1-2.
Nguyễn Thị Thái Hòa 2020 Theo dõi dọc (51 bệnh nhân tại Bệnh viện K) Đánh giá điều trị duy trì Pemetrexed sau bước 1 Pemetrexed - Cisplatin: OS trung vị đạt 16,1 tháng, PFS trung vị 7,8 tháng. Nhóm đáp ứng bước 1 có OS duy trì đạt tới 22,8 tháng.

Vị trí và khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Luận án của NCS Nguyễn Việt Hà đặt trọng tâm vào phân nhóm bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB - IV mang gen EGFR âm tính (không có chỉ định thuốc ức chế Tyrosine Kinase - EGFR TKI bước 1) và không có điều kiện tiếp cận các thuốc miễn dịch đắt tiền. Bằng việc thực hiện một nghiên cứu theo dõi dọc trên 94 bệnh nhân tại Bệnh viện K, luận án giải quyết khoảng trống thực chứng về việc tối ưu hóa hiệu quả điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trên người bệnh Việt Nam, phân tích toàn diện các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến đáp ứng khối u, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS), và đánh giá chi tiết tính an toàn, các tác dụng phụ trên hệ tạo huyết cũng như ngoài hệ tạo huyết khi được bổ sung vi chất dự phòng đầy đủ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược lý học lâm sàng

Nghiên cứu được xây dựng trên cơ sở các nguyên lý dược lý học phân tử và ung thư học hiện đại:

  • Cơ chế tác dụng của Pemetrexed: Pemetrexed là dẫn chất kháng folate cấu trúc pyrrolopyrimidine, có tác dụng ức chế đồng thời nhiều enzyme phụ thuộc folate tham gia vào quá trình sinh tổng hợp purine và thymidine de novo cần thiết cho sự nhân đôi DNA/RNA của tế bào ung thư, bao gồm: Thymidylate Synthase (TS), Dihydrofolate Reductase (DHFR) và Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase (GARFT). Sau khi vận chuyển vào nội bào qua thụ thể folate alpha-1 và chất vận chuyển folate khử (RFC), thuốc nhanh chóng chuyển hóa thành các dạng polyglutamate có hoạt tính kéo dài và ái lực gắn kết mạnh gấp nhiều lần với enzyme mục tiêu.
  • Cơ chế tác dụng của Cisplatin: Là hợp chất phức Platin vô cơ ($cis\text{-diaminedichloroplatinum}$), tạo liên kết chéo cộng hóa trị nội chuỗi và liên chuỗi trên phân tử DNA của tế bào phân chia, ức chế quá trình tổng hợp và sao chép DNA, kích hoạt con đường chết theo chương trình (apoptosis).
  • Hệ thống tiêu chuẩn quốc tế áp dụng:
    • Tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015).
    • Phân loại giai đoạn tổn thương TNM theo Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC 2009 / phiên bản 7).
    • Đánh giá thể trạng người bệnh theo thang điểm ECOG (Performance Status - PS).
    • Đánh giá đáp ứng điều trị khối u đặc theo tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
    • Phân độ tác dụng không mong muốn theo tiêu chuẩn chung về biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTCAE).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc thuần tập bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong.
  • Phương pháp tính cỡ mẫu: Luận án áp dụng thiết kế nghiên cứu giai đoạn II hai giai đoạn (Minimax Design của Richard Simon) để ước lượng cỡ mẫu tối thiểu: $$n = \frac{Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot p(1-p)}{\varepsilon^2 \cdot p^2}$$ Trong đó: mức ý nghĩa thống kê chọn $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$ ứng với độ tin cậy 95%); tỷ lệ bệnh nhân sống thêm 1 năm kỳ vọng sau phác đồ Pemetrexed – Cisplatin lấy từ y văn tham khảo là $p = 0,409$ (40,9%); sai lệch tương đối cho phép $\varepsilon = 0,3$. Cỡ mẫu lý thuyết tính toán tối thiểu là $n \approx 62$ bệnh nhân. Trên thực tế, nghiên cứu đã thu thập và đưa vào phân tích trọn vẹn 94 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chọn mẫu.

Tiêu chuẩn chọn và loại trừ bệnh nhân

  • Tiêu chuẩn chọn vào:
    • Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.
    • Chẩn đoán xác định mô bệnh học là UTPKTBN thể không tế bào vảy (ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào lớn...).
    • Giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật và không phù hợp hóa xạ đồng thời, hoặc giai đoạn IV (theo IASLC 2009).
    • Chỉ số toàn trạng ECOG PS từ 0 đến 1.
    • Đã làm xét nghiệm đột biến gen EGFR và có kết quả âm tính.
    • Có ít nhất một tổn thương đích đo lường được trên phim chụp cắt lớp vi tính theo tiêu chuẩn RECIST.
    • Chức năng gan, thận (độ thanh thải Creatinine $\ge 45\text{ mL/phút}$), tủy xương trong giới hạn an toàn cho hóa trị.
    • Được điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tối thiểu từ 2 chu kỳ trở lên.
    • Bệnh nhân ký cam kết tình nguyện tham gia nghiên cứu, hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin.
  • Tiêu chuẩn loại trừ:
    • Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV đã có di căn não tại thời điểm chẩn đoán ban đầu.
    • Thể mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến - vảy hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy thuần nhất.
    • Mắc kèm đồng thời một bệnh lý ung thư thứ hai.
    • Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Pemetrexed, Cisplatin hoặc các hợp chất chứa Platin.
    • Phụ nữ đang mang thai hoặc trong thời kỳ cho con bú.
    • Bệnh nhân mất liên lạc, không có đủ dữ liệu theo dõi sau các đợt điều trị.

Nguồn tư liệu và quy trình thu thập dữ liệu

  • Quy trình chuẩn bị và phác đồ dùng thuốc:
    • Chuẩn bị vi chất dự phòng độc tính: Uống Acid folic (liều 350 – 1000 mcg/ngày) bắt đầu từ ít nhất 5 ngày trước chu kỳ hóa trị đầu tiên, duy trì suốt quá trình điều trị và kéo dài 21 ngày sau chu kỳ cuối cùng. Tiêm bắp Vitamin B12 (1000 mcg) trước chu kỳ đầu tiên 1 tuần và nhắc lại sau mỗi 3 chu kỳ (mỗi 9 tuần). Sử dụng Dexamethasone đường uống dự phòng độc tính trên da.
    • Phác đồ điều trị: Pemetrexed liều $500\text{ mg/m}^2$ da truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày 1; phối hợp với Cisplatin liều $75\text{ mg/m}^2$ da truyền tĩnh mạch ngày 1 (đi kèm phác đồ bù dịch đẳng trương và chống nôn chu đáo). Chu kỳ lặp lại mỗi 21 ngày (3 tuần), thực hiện tối đa 6 chu kỳ.
  • Quy trình đánh giá: Khám lâm sàng toàn diện, đánh giá đáp ứng cơ năng (giảm ho, giảm đau ngực, giảm khó thở, ho ra máu), chỉ số toàn trạng (PS) trước mỗi đợt truyền. Đánh giá đáp ứng thực thể bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực - bụng sau mỗi 2 chu kỳ theo tiêu chí RECIST (đáp ứng hoàn toàn - CR, đáp ứng một phần - PR, bệnh ổn định - SD, bệnh tiến triển - PD). Theo dõi các chỉ số huyết học, sinh hóa chức năng gan, thận để ghi nhận độc tính theo từng chu kỳ.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp các kiến thức nền tảng về bệnh học ung thư phổi, cập nhật phân loại và các tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị:

  • Dịch tễ học và căn nguyên: Phân tích thực trạng gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư phổi trên thế giới và Việt Nam; xác định vai trò của các yếu tố nguy cơ hàng đầu gồm hút thuốc lá chủ động và thụ động (chiếm 85-90% các trường hợp), phơi nhiễm bụi khoáng (amiante, berylli, radon), ô nhiễm môi trường công nghiệp và các bất thường di truyền (mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể 3p, đột biến gen p53 gặp ở 40-60% bệnh nhân).
  • Lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh: Phân loại chi tiết các hội chứng lâm sàng tại chỗ (ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở, thở rít), hội chứng tiến triển xâm lấn trung thất (chèn ép tĩnh mạch chủ trên, khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược, hội chứng Horner, hội chứng Pancoast-Tobias), các vị trí di căn thường gặp (não, xương, gan, tuyến thượng thận) và hội chứng cận u (19,5%). Đánh giá vai trò của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại: chụp X-quang, CLVT đa dãy (độ nhạy 80-96% cho u $\le 3\text{ cm}$), MRI (ưu thế vượt trội trong xâm lấn cột sống, đỉnh phổi), PET/CT với 18-FDG (độ nhạy 94,7% phát hiện u và di căn hạch), SPECT/CT và siêu âm.
  • Mô bệnh học và sinh học phân tử: Cập nhật phân loại WHO 2015 về u phổi (khẳng định vị trí của UTBM tuyến chiếm 40%, UTBM vảy chiếm 25-30%); phân tích chi tiết các dấu ấn sinh học phân tử định hướng điều trị đích và miễn dịch: đột biến EGFR (gặp 25-62% ở Đông Á), tái sắp xếp gen ALK (2-7%), KRAS, BRAF, ROS1 (1-2%), NTRK (0,2%), METex14 (3-4%), RET (1-2%) và mức độ bộc lộ PD-L1 ($\ge 50%$).
  • Chiến lược điều trị UTPKTBN theo giai đoạn: Xác lập vai trò của phẫu thuật triệt căn ở giai đoạn sớm (I - II), hóa xạ trị đồng thời ở giai đoạn tiến xa tại vùng (IIIA không mổ được, IIIB) và vai trò của điều trị toàn thân (hóa trị, điều trị đích, miễn dịch) ở giai đoạn IV. Giới thiệu dược động học, dược lực học, cơ chế phân tử và các thử nghiệm lâm sàng đối chứng về Pemetrexed và Cisplatin.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết về quy chuẩn phương pháp luận của đề tài:

  • Thiết lập cụ thể 9 tiêu chuẩn chọn mẫu và 6 tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt đối với 94 bệnh nhân tại Bệnh viện K.
  • Mô tả chi tiết kỹ thuật dùng thuốc, liều lượng, cách pha truyền và phác đồ dùng các thuốc hỗ trợ (bổ sung Vitamin B12, Acid folic, thuốc chống nôn ức chế 5-HT3, truyền dịch bảo vệ thận).
  • Xác định rõ ràng các tiêu chí nghiên cứu: tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR = CR + PR), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR = CR + PR + SD), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS - tính từ ngày bắt đầu điều trị đến khi ghi nhận bệnh tiến triển hoặc tử vong do mọi nguyên nhân), thời gian sống thêm toàn bộ (OS - tính từ ngày điều trị đến khi tử vong hoặc thời điểm kết thúc theo dõi).
  • Phương pháp phân tích thống kê: Xử lý số liệu bằng các thuật toán y sinh học, sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước tính các đường cong sống thêm, kiểm định Log-rank để so sánh sự khác biệt sống thêm giữa các phân nhóm, và mô hình hồi quy đa biến Cox (Cox Proportional Hazards Model) để xác định các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến PFS và OS.
  • Đảm bảo y đức: Nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, tôn trọng quyền tự nguyện và bảo mật thông tin người bệnh.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này công bố toàn bộ dữ liệu định lượng thu được từ 94 bệnh nhân nghiên cứu:

  • Đặc điểm nhóm bệnh nhân: Phân bố lứa tuổi, tỷ lệ nam/nữ, tiền sử hút thuốc lá, chỉ số toàn trạng ECOG PS (0 hoặc 1), các triệu chứng lâm sàng khởi phát (ho khan, đau ngực, khó thở, sụt cân), tỷ lệ phân loại giai đoạn (IIIB vs IV), vị trí tổn thương di căn (màng phổi, xương, gan, tuyến thượng thận, hạch ngoại vi) và đặc điểm mô bệnh học (chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến). Số chu kỳ hóa chất thực tế bệnh nhân đã hoàn thành.
  • Kết quả đáp ứng điều trị:
    • Đáp ứng cơ năng: Ghi nhận tỷ lệ thuyên giảm rõ rệt các triệu chứng hô hấp chính như giảm ho, giảm đau ngực, cải thiện tình trạng khó thở sau các chu kỳ điều trị.
    • Đáp ứng thực thể theo RECIST: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh giữ nguyên ổn định (SD) và bệnh tiến triển (PD). Tỷ lệ đáp ứng khách quan toàn bộ (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR).
  • Thời gian sống thêm:
    • Sống thêm bệnh không tiến triển (STBKTT - PFS): Xác định trung vị thời gian PFS; phân tích mối tương quan giữa PFS với các yếu tố lâm sàng, chỉ số thể trạng PS, nhóm tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, phân loại mô bệnh học và mức độ đáp ứng khối u.
    • Sống thêm toàn bộ (STTB - OS): Xác định trung vị thời gian OS, tỷ lệ sống thêm sau 1 năm, 2 năm; phân tích so sánh đường cong sống thêm Kaplan-Meier theo các phân nhóm: kích thước u nguyên phát (T), di căn hạch (N), di căn xa (M), giai đoạn bệnh (IIIB vs IV), mức độ đáp ứng cơ năng và đáp ứng thực thể.
    • Phân tích đa biến Cox: Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê tác động đến thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của bệnh nhân.
  • Tác dụng không mong muốn của phác đồ:
    • Độc tính trên hệ tạo huyết: Tỷ lệ và mức độ phân độ (Độ 1 đến Độ 4) của các biến cố hạ bạch cầu chung, hạ bạch cầu đa nhân trung tính, giảm huyết sắc tố (thiếu máu) và giảm tiểu cầu.
    • Độc tính ngoài hệ tạo huyết: Tần suất xuất hiện buồn nôn, nôn, mệt mỏi, tiêu chảy, tăng men gan (AST/ALT), tăng Creatinine huyết thanh, phát ban da và rụng tóc.
    • Phân tích mối liên quan giữa các tác dụng không mong muốn (như tình trạng giảm huyết sắc tố, hạ bạch cầu) với tỷ lệ đáp ứng khối u và thời gian sống thêm của người bệnh.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích, đối chiếu sâu sắc các phát hiện của luận án với y văn trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, dịch tễ: So sánh cơ cấu tuổi, giới tính và tỷ lệ hút thuốc của mẫu nghiên cứu với các nghiên cứu của Scagliotti, Hu X, Schuette, Hàn Thị Thanh Bình, Trần Bảo Ngọc; làm rõ tính đại diện của nhóm bệnh nhân UTPKTBN không vảy tại Bệnh viện K.
  • Bàn luận về hiệu quả điều trị của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin: Phân tích cơ chế giúp Pemetrexed đạt hiệu quả cao trên mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến do nồng độ enzyme Thymidylate Synthase ở tế bào không vảy thấp hơn nhiều so với tế bào vảy; so sánh tỷ lệ đáp ứng khách quan, trung vị PFS và OS của nghiên cứu với các thử nghiệm quốc tế của Scagliotti (OS 12,6 tháng ở thể tuyến), Hu X (PFS 6,5 tháng), Kawano (đáp ứng 44%) và Schuette (PFS 6,0 tháng, OS 11,7 tháng).
  • Bàn luận về các yếu tố tiên lượng sống thêm: Phân tích ảnh hưởng của chỉ số toàn trạng ECOG PS ban đầu, giai đoạn bệnh IIIB so với IV, tình trạng di căn và mức độ đáp ứng điều trị thực thể đối với việc kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân.
  • Bàn luận về tính an toàn và dung nạp: Khẳng định vai trò thiết yếu của việc bổ sung Acid folic và Vitamin B12 trong việc làm giảm thiểu độc tính ức chế tủy xương và tiêu hóa của Pemetrexed; so sánh tính dung nạp vượt trội của phác đồ Pemetrexed – Cisplatin so với các phác đồ chứa Taxane hoặc Gemcitabine (đặc biệt là tỷ lệ rụng tóc rất thấp, độc tính thần kinh ngoại biên nhẹ, độc tính huyết học độ 3-4 nằm trong tầm kiểm soát).

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn

  1. Xác lập cơ sở thực tiễn lâm sàng tại Việt Nam: Luận án là một trong những công trình chuyên khảo tiến sĩ hệ thống đầu tiên tại Việt Nam đánh giá toàn diện trên cỡ mẫu tương đối lớn (94 bệnh nhân) về hiệu quả điều trị bước một của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trên đối tượng chọn lọc là UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV, có EGFR âm tính.
  2. Cung cấp dữ liệu sống thêm chuẩn xác: Xác định rõ ràng các chỉ số sống còn quan trọng (PFS, OS, tỷ lệ sống thêm 1 năm, 2 năm) của phác đồ trong điều kiện thực hành lâm sàng tại bệnh viện chuyên khoa ung bướu tuyến cuối (Bệnh viện K), chứng minh tính tương đồng và phù hợp của phác đồ trên người bệnh Việt Nam so với các thử nghiệm lâm sàng quốc tế.
  3. Phân tích các yếu tố tiên lượng: Luận án đã xác định được các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng có giá trị dự báo đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm thông qua phân tích hồi quy đơn biến và đa biến, hỗ trợ thầy thuốc lâm sàng phân tầng nguy cơ và cá thể hóa điều trị.
  4. Chứng minh tính an toàn khi thực hiện đúng quy trình chuẩn: Luận án cung cấp bằng chứng rõ ràng cho thấy việc tuân thủ phác đồ bổ sung Acid folic và Vitamin B12 giúp hạn chế tối đa các biến cố bất lợi nặng (độ 3/4) trên hệ tạo huyết và tiêu hóa, mang lại chất lượng cuộc sống tốt và độ tuân thủ điều trị cao cho người bệnh.

Kiến nghị và đề xuất

  • Khuyến cáo áp dụng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin như một lựa chọn điều trị bước một chuẩn mực cho các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa (IIIB không hóa xạ được và giai đoạn IV) có mô bệnh học không phải tế bào vảy, mang gen EGFR tự nhiên (âm tính) và có thể trạng tốt (PS 0-1).
  • Bắt buộc tuân thủ quy trình chuẩn bị tiền hóa trị: bổ sung đầy đủ liều Acid folic và Vitamin B12 theo đúng phác đồ hướng dẫn trước, trong và sau các chu kỳ điều trị để kiểm soát tác dụng phụ.
  • Thực hiện theo dõi sát chức năng thận, công thức máu và duy trì phác đồ bù dịch, chống nôn tích cực trong quá trình dùng Cisplatin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu là can thiệp lâm sàng một nhánh không đối chứng, được tiến hành tại một trung tâm duy nhất (Bệnh viện K), chưa có nhánh đối chứng ngẫu nhiên đồng thời với các phác đồ bộ đôi Platin thế hệ ba khác trong cùng một quần thể nghiên cứu.
  • Đối tượng nghiên cứu loại trừ nhóm bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV đã có di căn não ngay từ đầu, do đó dữ liệu chưa phản ánh toàn diện phân nhóm di căn hệ thần kinh trung ương.
  • Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn xét nghiệm sinh học phân tử chủ yếu tập trung vào đột biến gen EGFR; chưa mở rộng đánh giá đầy đủ các đột biến hiếm khác hoặc phối hợp diện rộng với các liệu pháp kháng thể ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Anti-PD-1/PD-L1) do điều kiện kinh tế và bảo hiểm y tế tại thời điểm nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn, đánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin khi chuyển tiếp sang điều trị duy trì liên tục (maintenance therapy) bằng Pemetrexed đơn chất.
  • Nghiên cứu kết hợp phác đồ Pemetrexed – Cisplatin với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (như Pembrolizumab) hoặc thuốc kháng sinh mạch (Bevacizumab) trong điều trị bước một cho bệnh nhân UTPKTBN không vảy tại Việt Nam.
  • Đánh giá hiệu quả của phác đồ trên các nhóm bệnh nhân có đột biến gen hiếm gặp (như ALK, ROS1, BRAF, METex14, RET) sau khi đã thất bại hoặc tiến triển với các thuốc điều trị trúng đích bậc trước.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng thực tiễn cao cho nhiều đối tượng:

  • Đối với bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Nội khoa: Cung cấp tài liệu tham khảo thực chứng chi tiết về liều dùng, quy trình sử dụng thuốc hỗ trợ (folate, B12), theo dõi và xử trí các biến cố bất lợi của phác đồ Pemetrexed – Cisplatin trong thực hành lâm sàng hằng ngày.
  • Đối với học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh: Cung cấp mô hình phương pháp luận nghiên cứu can thiệp lâm sàng chuẩn mực trong ung thư học, từ cách tính cỡ mẫu Minimax của Simon, quy trình đánh giá RECIST đến kỹ thuật phân tích sống thêm Kaplan-Meier và mô hình đa biến Cox.
  • Đối với các nhà quản lý y tế và hội đồng chuyên môn: Cung cấp dữ liệu cơ sở phục vụ việc xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị ung thư phổi cấp quốc gia và hoạch định chính sách chi trả bảo hiểm y tế đối với các thuốc điều trị ung thư kỹ thuật cao.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu của luận án là gì?

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu phải thỏa mãn các tiêu chí: từ 18 tuổi trở lên; chẩn đoán mô bệnh học là UTPKTBN không phải tế bào vảy; giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật và không phù hợp hóa xạ đồng thời, hoặc giai đoạn IV (theo IASLC 2009); có tổn thương đích đo được trên CLVT theo RECIST; thể trạng ECOG PS từ 0 đến 1; đột biến gen EGFR âm tính; chức năng tủy xương, gan, thận bình thường; chưa từng hóa trị trước đó (điều trị bước một) và hoàn thành tối thiểu từ 2 chu kỳ Pemetrexed – Cisplatin trở lên.

2. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định như thế nào và thực tế thu thập được bao nhiêu bệnh nhân?

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán dựa trên thiết kế giai đoạn II Minimax của Richard Simon với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ (độ tin cậy 95%), tỷ lệ sống thêm 1 năm tham chiếu từ y văn là $p = 40,9%$ ($p = 0,409$), và độ sai lệch tương đối $\varepsilon = 0,3$. Cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu cần đạt là $n \approx 62$ bệnh nhân. Trong quá trình thực hiện từ tháng 11/2014 đến tháng 10/2019 tại Bệnh viện K, nghiên cứu đã thu thập được 94 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào phân tích.

3. Phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin được chỉ định ưu tiên cho phân nhóm mô bệnh học nào trong ung thư phổi?

Phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin được chỉ định ưu tiên cho các thể UTPKTBN không phải tế bào vảy, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) và ung thư biểu mô tế bào lớn. Y văn thế giới (như nghiên cứu pha III của Scagliotti GV) đã chứng minh ở nhóm tế bào vảy, Pemetrexed kém hiệu quả hơn Gemcitabine do tế bào vảy có mức độ biểu hiện enzyme Thymidylate Synthase rất cao, làm giảm hoạt tính ức chế của Pemetrexed.

4. Tại sao bắt buộc phải bổ sung Acid folic và Vitamin B12 khi điều trị bằng Pemetrexed?

Pemetrexed là thuốc kháng folate đa mục tiêu, cạnh tranh trực tiếp với các enzyme chuyển hóa folate nội bào. Việc bổ sung Acid folic đường uống liên tục và tiêm bắp Vitamin B12 định kỳ giúp bảo vệ các mô lành phân chia nhanh (như tủy xương và niêm mạc ống tiêu hóa), từ đó làm giảm đáng kể các độc tính nghiêm trọng đe dọa tính mạng (hạ bạch cầu độ 3/4, nhiễm trùng do giảm bạch cầu, viêm loét niêm mạc miệng và tiêu chảy nặng) mà không làm suy giảm hiệu lực kháng u của thuốc.

5. Những ưu thế lâm sàng nổi bật của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin so với các phác đồ hóa trị Platin thế hệ trước là gì?

So với các phác đồ kết hợp Platin với Paclitaxel, Docetaxel hoặc Gemcitabine, phác đồ Pemetrexed - Cisplatin trên phân nhóm ung thư biểu mô tuyến cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn, tỷ lệ kiểm soát bệnh cao hơn, đồng thời có hồ sơ dung nạp an toàn vượt trội: tỷ lệ rụng tóc rất thấp, ít gây đau cơ, ít độc tính thần kinh ngoại vi và tỷ lệ độc tính huyết học độ 3/4 thấp hơn có ý nghĩa thống kê.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Việt Hà đã thực hiện thành công việc đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trong điều trị bước một cho 94 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB - IV mang gen EGFR âm tính tại Bệnh viện K. Kết quả nghiên cứu khẳng định phác đồ mang lại tỷ lệ đáp ứng khối u và kiểm soát bệnh tích cực, cải thiện triệu chứng lâm sàng và kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh. Đồng thời, phác đồ có mức độ an toàn cao, tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết và tiêu hóa ở mức độ chấp nhận được khi được dự phòng đầy đủ bằng Acid folic và Vitamin B12. Công trình là nguồn dữ liệu thực chứng có giá trị khoa học và giá trị ứng dụng cao cho thực hành lâm sàng ung bướu tại Việt Nam.