ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphoma không Hodgkin (LKH) là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính không đồng nhất, có nguồn gốc từ tế bào (TB) lympho [15], [88]. Ở Việt Nam, LKH đứng hàng thứ 14 trong các bệnh lý ác tính, mỗi năm có khoảng 3500 bệnh nhân (BN) mới mắc và khoảng 2200 BN tử vong vì căn bệnh này [47]. Những tiến bộ trong chẩn đoán như: phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD), sinh học phân tử (SHPT) giúp chẩn đoán chính xác những dấu ấn dòng TB, những bất thường di truyền tế bào (DTTB) đặc trưng ở từng dưới nhóm; kỹ thuật chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ phối hợp kèm chụp cắt lớp vi tính (PET – CT) cùng với sinh thiết tủy xương giúp phân loại chính xác giai đoạn bệnh lý, từ đó đề ra được chiến lược điều trị thích hợp cho các dưới nhóm, như sử dụng sớm kháng thể (KT) đơn dòng kháng CD20(+) ở nhóm TB B mới chẩn đoán. Việc áp dụng những kỹ thuật tiến bộ trên đã giúp tăng tỷ lệ đạt lui bệnh, kéo dài thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) [74].
Kết quả điều trị bước đầu ghi nhận đáng khích lệ, nhưng ở một số BN LKH dòng TB B tái phát/kháng trị; cũng như nhóm BN LKH dòng TB T/NK mới chẩn đoán hoặc tái phát, cả 02 nhóm BN này đáp ứng kém với hóa trị thông thường. Do đó, phương pháp điều trị ghép tế bào gốc (TBG) máu ngoại vi tự thân là phương pháp điều trị được lựa chọn để cải thiện tỷ lệ đạt lui bệnh, kéo dài thêm thời gian sống cho BN [74]. Tuy nhiên, việc sử dụng những phác đồ hóa trị liều cao cũng như kéo dài số đợt điều trị nhằm mục tiêu đạt lui bệnh trước ghép đã làm giảm đáng kể số lượng TBG tạo máu cần thiết đủ để tiến hành ghép. Do đó, cần có một phương pháp huy động, thu thập và bảo quản đủ số lượng TBG tạo máu tự thân để tiến hành ghép là một yêu cầu quan trọng [73].
Theo các hướng dẫn về ghép TBG trong điều trị bệnh lý LKH như hiệp hội ghép TBG châu Âu, Hiệp hội huyết học Mỹ nên tiến hành ghép TBG tự thân một lần cho nhóm BN LKH [14], [54]. Do đó, việc bảo quản TBG trong thời gian lâu dài ở nhóm BN này là không cần thiết, và để làm giảm chi phí liên quan đến quá. 2 trình lưu trữ. Hiện tại, trên thế giới đang áp dụng 03 phương pháp bảo quản TBG, đó là phương pháp lưu trữ ở -1960C, -800C và 4-60C [86].
Trong đó, phương pháp bảo quản TBG ở 4-60C chỉ lưu trữ tối đa được 96 giờ; do đó, không phù hợp với các phác đồ điều kiện hoá trong điều trị LKH kéo dài đến 07 ngày; còn phương pháp bảo quản TBG -1960C giúp bảo quản TBG kéo dài, chi phí bảo quản cao. Vì vậy phương pháp bảo quản TBG ở -800C, được xem là phương pháp bảo quản TBG thích hợp ở nhóm BN LKH [86]. Phương pháp bảo quản TBG máu ngoại vi trong dung dịch Hydroxyethyl starch (HES) 12%/Dimethyl sulfoxide (DMSO) 10%/Albumin 20%, lưu trữ ở nhiệt độ -800C đã được thực hiện ở nhiều trung tâm ghép TBG trên thế giới, nhưng tại Việt Nam thì khoa Huyết học – Bệnh viện Chợ Rẫy là cơ sở đầu tiên trong cả nước triển khai kỹ thuật này. Từ tháng 06/2017, cho đến nay chúng tôi đã tiến hành ghép TBG hơn 100 trường hợp bằng phương pháp ghép tự thân hoặc đồng loại cho nhiều nhóm bệnh lý huyết học, trong đó có 31 BN LKH được ghép TBG tạo máu ngoại vi tự thân.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi: “Ước lượng bao nhiêu % BN LKH còn sống tại thời điểm 02 năm sau ghép TBG?”. Để trả lời câu hỏi, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu sau: Mục tiêu tổng quát: Đánh giá hiệu quả điều trị lymphoma không Hodgkin bằng ghép tế bào gốc máu ngoại vi -800C. Mục tiêu chuyên biệt (chỉnh sửa theo kết quả nghiên cứu): Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phác đồ điều trị tấn công ở bệnh nhân lymphoma không Hodgkin có chỉ định ghép tế bào gốc. Mô tả đặc điểm phác đồ huy động, thu thập và lưu trữ tế bào gốc trong dung dịch HES 12%/DMSO 10%/Albumin 20%, ở nhiệt độ -800C.
Xác định thời gian mọc mảnh ghép và các biến chứng sớm liên quan đến ghép tế bào gốc. Xác định hiệu quả của ghép tế bào gốc và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển. 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng về bệnh lý lymphoma không Hodgkin 1.
Định nghĩa Lymphoma không Hodgkin là một nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính không đồng nhất; có nguồn gốc từ TB lympho B, T hoặc NK; bệnh lý có thể biểu hiện tổn thương tại hạch hoặc cơ quan ngoài hạch [17], [87]. Dịch tễ học Theo GLOBOCAN 2018, bệnh đứng thứ 11 về tỷ lệ bệnh mới mắc và đứng thứ 11 về tỷ lệ bệnh tử vong sau ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày. Năm 2018 trên thế giới có 509590 ca mới mắc (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,7/100000 dân), ở Việt Nam có 3508 ca mới mắc. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên tuổi trung bình mắc bệnh phụ thuộc xếp loại dưới nhóm, giới tính.
Nam có xu hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ [47]. Sinh bệnh học Nguyên nhân sinh bệnh của LKH chưa được xác định một cách rõ ràng, nhưng một số yếu tố nguy cơ đã được đề cập đến: yếu tố nhiễm khuẩn: các virus bao gồm HIV, EBV, HTLV-1, và HHV8 hoặc các vi khuẩn Helicobacter Pylori, Chlamydophila psittaci, Campylobacter jejuni và Borrelia burgdorferi…được xác định là các tác nhân góp phần gây bệnh LKH [1], [3], [5], [8], [13]; yếu tố miễn dịch: những người bị suy giảm miễn dịch nguyên phát (hội chứng Wiskott-Aldrich, SCID…) hoặc mắc phải (HIV/AIDS, nhiễm EBV, sau ghép tạng…) hoặc bệnh lý tự miễn đều có nguy cơ cao mắc LKH. Nhóm BN AIDS có nguy cơ mắc LKH cao gấp 150 – 650 lần và thường liên quan đến mức độ giảm tế bào lympho T-CD4 [1], [3], [5]; yếu tố môi trường: thuốc trừ sâu, thuốc nhuộm tóc, dioxin, yếu tố phóng xạ… được coi là bệnh nguyên LKH [1], [3], [5]. Đặc điểm lâm sàng - Triệu chứng B: BN có ít nhất 01 trong 03 dấu hiệu sau: sốt khoảng 380C, sốt từng đợt, hay về đêm trong vài ngày, không liên quan đến nhiễm trùng; ra mồ.
4 hôi về đêm; hoặc sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng. Tuy nhiên, tỷ lệ BN có triệu chứng B cũng thay đổi tùy thuộc vào xếp loại dưới nhóm, chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm tế bào lớn thoái sản (chiếm 53%) và ít nhất là nhóm MALT (chiếm 19%). - Hạch to: gặp trong 60 - 100% trường hợp với những đặc điểm kèm theo như: hạch chắc, di động, không đau. - Bên cạnh tổn thương nguyên phát tại hạch, nhiều trường hợp LKH có biểu hiện tổn thương nguyên phát ngoài hạch tại bất kỳ các cơ quan nào hoặc tổn thương xâm lấn ngoài hạch kèm theo với các tỷ lệ khác nhau như: LKH tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi (chiếm 15%), đường tiêu hóa (chiếm 10 – 15%), vòng Waldayer (chiếm 10% - 15%), hốc mắt (chiếm 4%) [95], LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương (chiếm 4%) [10], [11], [108].
- Gan, lách to: lách có thể to độ I – II, giai đoạn muộn hoặc thể lách, lách có thể to độ III – IV. Khoảng 20% - 25% BN có biểu hiện gan to [3], [8]. Đặc điểm cận lâm sàng a. Xét nghiệm mô bệnh học tổ chức hạch/u: Chọc hút, sinh thiết hạch hoặc tổ chức u là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh.
Ở tổ chức hạch lympho, TB u lympho có xu hướng phá hủy cấu trúc hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác, TB ác tính thâm nhiễm giữa những TB bình thường, collagen hoặc sợi cơ của mô. Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của LKH rất đa dạng và phức tạp. Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra như phân loại WF (Working Formulation-1982), đến phân loại REAL (Revised European–American Lymphoma-1994) ra đời.
Qua nhiều thay đổi, đến nay bảng phân loại nhóm bệnh LKH năm 2016 đang được sử dụng (phụ lục 01) [95], dựa trên hình thái học, miễn dịch học, những biến đổi di truyền và cả đặc điểm lâm sàng [6], [9]. Tủy đồ và sinh thiết tủy xƣơng. Các xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương nhằm đánh giá có hay không có tình trạng thâm nhiễm tế bào u ở tủy xương. Trong các trường hợp LKH thể tủy hoặc có thâm nhiễm tủy mà không lấy được hạch hoặc tổ chức u, sinh thiết tủy.
5 xương và nhuộm HMMD tổ chức tủy xương có thể giúp chẩn đoán xác định bệnh cũng như bản chất tế bào u [6],[8]. Chẩn đoán hình ảnh Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT) giúp phát hiện nhóm hạch ở sâu như: hạch ổ bụng, hạch trung thất…, qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng điều trị. Chụp PET-CT có khả năng phát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90%. Hiện nay, ở nhiều nước chụp PET-CT được sử dụng rộng rãi để đánh giá đáp ứng điều trị trong LKH [7].
Các xét nghiệm khác DTTB và SHPT: trong một số thể LKH có thể gặp biến đổi di truyền với tần suất cao. Nhiều trường hợp, các biến đổi này còn giúp ích trong chẩn đoán chính xác thể bệnh. Ví dụ như: t(11;14)(q13;q32) gặp ở 85% BN LKH thể nang; chuyển đoạn của gene MYC trên nhiễm sắc thể 8q24 và IgH trên nhiễm sắc thể 14q32 trong LKH Burkitt chiếm đến 80%. Sinh hóa: lactate dehydrogenase máu (LHD) tăng.
Có thể tăng calci máu, suy thận do tăng acid uric máu, tăng đường máu do rối loạn chuyển hóa. Ngoài ra, cần làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, ß2- microglobulin, HIV, HBV, HCV, EBV ., xét nghiệm dịch não tủy [8]. Chẩn đoán xác định và giai đoạn lâm sàng bệnh Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên không có một tiêu chuẩn chẩn đoán cụ thể với LKH. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh là mô bệnh học hạch hoặc tổ chức u.
Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng bệnh theo phân loại Lugano [86], là hệ thống chẩn đoán giai đoạn đang được sử dụng cho BN LKH, dựa theo hệ thống chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor [59], [85] năm 1974. Hệ thống chẩn đoán giai đoạn này dựa vào số lượng vị trí u (bao gồm cả những tổn thương tại hạch hoặc ngoài hạch).