MỞ ĐẦU VỀ U NÃO DI CĂN 1. Khái niệm Di căn là sự xâm lấn của các tế bào ung thƣ từ vị trí khối u nguyên phát đến các cơ quan khác, đây là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế cho các bệnh nhân ung thƣ. Di căn đến não hay hệ thần kinh trung ƣơng là biến chứng thần kinh thƣờng gặp nhất của bệnh lý ung thƣ. Di căn não ảnh hƣởng nhiều đến chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân và có dự hậu rất xấu.
Quá trình di căn rất phức tạp và chƣa đƣợc hiểu rõ. Đối với các tế bào ung thƣ để tiến triển di căn, chúng cần xâm lấn môi trƣờng mô xung quanh và phá vỡ lớp màng đáy của mô. Tiếp đó, các tế bào ung thƣ phải đi vào dòng máu hoặc mạch bạch huyết, tồn tại trong hệ thống tuần hoàn cho đến khi gắn kết vào mạch máu tại vị trí di căn và thoát khỏi lòng mạch. Tại vị trí di căn, các tế bào ung thƣ thích nghi với môi trƣờng mới và cuối cùng tăng sinh để tạo nên các khối u di căn.
Đối với các khối u di căn ở não, ngoài các điều kiện chung nhƣ trên, các tế bào ung thƣ phải phá vỡ đƣợc hàng rào máu não. Não bộ ngƣời bao gồm một mạng lƣới dày đặc các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm – một thuật ngữ rộng bao gồm các tế bào thần kinh đệm, tế bào hình sao, tế bào ít nhánh và tế bào ống nội tuỷ lót màng não thất. Màng não là hệ thống 3 lớp màng mô liên kết bao gồm màng cứng, màng nhện và màng nuôi. Não bộ là cơ quan đƣợc tƣới máu nhiều nhất của cơ thể.
Mạng lƣới mao mạch dày đặc cho phép hầu nhƣ mỗi tế bào thần kinh đều. 4 đƣợc tƣới máu bởi một mạch máu riêng, các mạch máu này khác biệt so với các mạch máu khác của cơ thể. Hàng rào máu não bắt đầu với các tế bào nội mạc tạo nên các mao mạch, các tế bào này kết nối chặt chẽ với nhau để giới hạn sự khuếch tán thụ động vào nhu mô não. Các tế bào nội mạc này biểu hiện các protein trên bề mặt có nhiệm vụ đƣa các phức chất vào nhu mô não hay ngƣợc lại từ nhu mô não vào dòng máu.
Hệ mạch máu này đƣợc bao quanh bởi lớp màng đáy, các chu bào và tế bào hình sao. Tất cả các thành phần này tạo nên hàng rào máu não, một cấu trúc rất quan trọng trong sinh bệnh học của UNDC. Vi môi trƣờng não, các lớp màng não và cấu trúc hàng rào máu não góp phần tạo nên một môi trƣờng đặc biệt ở não đƣợc bảo vệ về mặt miễn dịch và dƣợc lí khỏi những chất độc hại, bao gồm cả hoá chất điều trị. Một khi các tế bào ung thƣ xâm lấn vào não, các khối u có thể tăng sinh trong nhu mô não và cả màng não.
U não di căn thƣờng gặp ở vùng vỏ não (80%), tiểu não (15%) và thân não (5%), điều này phù hợp với lƣu lƣợng máu cũng nhƣ thể tích não cho mỗi vùng. Một số loại ung thƣ thƣờng liên quan đến UNDC đa ổ nhƣ ung thƣ phổi, ung thƣ tế bào hắc tố, trong khi một số loại ung thƣ nhƣ ung thƣ vú hay ung thƣ hệ tiêu hoá lại liên quan đến u não di căn một ổ đơn độc [21], [64]. Có ít nhất 3 vi môi trƣờng có liên quan đến sinh bệnh học của u não di căn là các ngách quanh mạch máu, quá trình viêm thần kinh của nhu mô não và ngách màng não. Di căn đến màng não có thể do sự xâm lấn trực tiếp từ nhu mô não, từ các đám rối tĩnh mạch hay xâm lấn dọc theo các dây thần kinh hoặc các mạch bạch huyết.
Di căn đến màng não đồng thời với di căn nhu mô não gặp trong hơn 50% các trƣờng hợp ung thƣ phổi, ung thƣ tế bào hắc tố và là dạng thƣờng gặp nhất của UNDC từ ung thƣ hệ tạo máu [39], [45], [82]. Tỉ lệ mới mắc của UNDC 1. Ung thƣ phổi Ung thƣ phổi là loại ung thƣ gây tử vong nhiều nhất, có số trƣờng hợp tử vong mỗi năm nhiều hơn các loại ung thƣ vú, đại tràng và tiền liệt tuyến cộng lại. Tỉ lệ mới mắc của UNDC là cao nhất ở những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ung thƣ phổi nguyên phát.
Tại thời điểm chẩn đoán ung thƣ phổi nguyên phát, khoảng 10 – 25% các bệnh nhân có UNDC và khoảng 40 – 50% các bệnh nhân ung thƣ phổi sẽ tiến triển UNDC trong quá trình diễn tiến của bệnh [93]. Các loại mô học chính của ung thƣ biểu mô của phổi bao gồm ung thƣ phổi tế bào nhỏ (SCLC) và không tế bào nhỏ (NSCLC). SCLC chiếm khoảng 15 – 20% các trƣờng hợp ung thƣ phổi và đƣợc phân loại thành ung thƣ biểu mô dạng tế bào yến mạch hoặc ung thƣ biểu mô tế bào nhỏ dạng kết hợp. SCLC thông thƣờng tiến triển nhanh hơn so với NSCLC, khởi phát trong các phế quản và nhanh chóng di căn đến não, gan và xƣơng.
Não bộ là cơ quan di căn thƣờng gặp nhất ở bệnh nhân SCLC và có tỉ lệ sống còn 5 – năm rất xấu khoảng 6%. Không giống nhƣ NSCLC, SCLC hiếm khi xuất hiện ở các bệnh nhân không bao giờ hút thuốc lá và là loại ung thƣ phổi ƣu thế có liên quan đến thói quen hút thuốc lá. Khoảng 18 – 20% các bệnh nhân SCLC có các vấn đề liên quan đến hệ thần kinh trung ƣơng tại thời điểm chẩn đoán khối u nguyên phát và phần lớn trong các bệnh nhân này cũng biểu hiện di căn tại các cơ quan khác ngoài não. Các bệnh nhân SCLC tái phát sau đáp ứng điều trị ban đầu có khoảng 50 – 67% nguy cơ sẽ tiến triển u não di căn [13], [41], [93].
Một tỉ lệ lớn của ung thƣ phổi là NSCLC, bao gồm ung thƣ biểu mô tuyến, ung thƣ biểu mô tế bào vảy và ung thƣ biểu mô tế bào lớn. Tỉ lệ sống còn 5 – năm ở các bệnh nhân NSCLC là dƣới 15%, cho thấy nhiều bệnh. 6 nhân có bệnh lý nặng toàn thân hoặc tại chỗ ngay thời điểm chẩn đoán [81]. Các ung thƣ biểu mô tuyến thƣờng xuất hiện ở vùng ngoài hoặc ngoại vi của phổi, trong khi các ung thƣ biểu mô tế bào vảy thƣờng xuất hiện ở vùng trung tâm hơn trong phổi và thông thƣờng phát triển nhanh hơn các loại khác của NSCLC.
Trong NSCLC, 40% các bệnh nhân tiến triển UNDC. Bệnh lý di căn não thƣờng gặp ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến và ung thƣ biểu mô tế bào lớn nhiều hơn các bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào vảy [8], [14]. Các liệu pháp phân tử gần đây lợi dụng sự đột biến và biểu hiện quá mức các thụ thể của yếu tố tăng trƣởng biểu bì đƣợc sử dụng trong điều trị NSCLC với tỉ lệ đáp ứng lớn nhƣng chậm. Trong các bệnh nhân đƣợc điều trị này, ghi nhận tỉ lệ mới mắc cao các bệnh nhân có UNDC.
Chính sự gia tăng các trƣờng hợp UNDC cho thấy não bộ là nơi an toàn và ít bị tác động bởi các liệu pháp toàn thân. Tỉ lệ mới mắc tăng cao của UNDC có thể liên quan với việc thời gian sống còn tăng theo sau các liệu pháp phân tử gần đây. Từ các thông tin hình ảnh CT-scan sọ não dự phòng, có thể thấy các trƣờng hợp u não di căn không triệu chứng ở bệnh nhân NSCLC và đƣợc giả thiết là một khía cạnh quan trọng của thời gian sống còn toàn bộ [68]. Phần lớn các bệnh nhân ung thƣ phổi thƣờng tiến triển UNDC sớm và thƣờng nhiều sang thƣơng đi kèm với tình trạng phù não.
Biểu hiện u não di căn trên các bệnh nhân này liên quan đến giảm thời gian sống còn toàn bộ. Thật vậy, thời gian sống còn toàn bộ của bệnh nhân thƣờng từ 4 – 8 tháng sau chẩn đoán UNDC. Các yếu tố tiên lƣợng ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ bao gồm thang điểm Karnofsky, tuổi bệnh nhân, sự khống chế khối u nguyên phát và không có di căn ngoài não [67], [72]. Một số các nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ cho sự tiến triển UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ phổi.
Trong một nghiên cứu hồi cứu với 264 bệnh nhân NSCLC, ghi nhận có sự liên quan giữa kích thƣớc khối u. 7 nguyên phát, loại tế bào (ung thƣ biểu mô tuyến và không biệt hoá so với ung thƣ biểu mô tế bào vảy), tình trạng hạch bạch huyết trong lồng ngực và sự tiến triển của UNDC [61]. Tế bào ung thƣ phổi di căn não “Nguồn: Yamanaka R., 2009” [93] Tác giả Grinberg – Rashi và cộng sự cho rằng sự biểu hiện quá mức của 12 gen có liên quan đến di căn não và hệ thống ở 142 bệnh nhân NSCLC và có thể đƣợc sử dụng để xác định mô hình tiên đoán những trƣờng hợp có nguy cơ tiến triển UNDC. Một báo cáo gần đây cho thấy sự biểu hiện của 3 gen (CDH2, KIFC1 và FALZ) trong các khối u nguyên phát có giá trị tiên lƣợng và các tác giả cho rằng một sự biểu hiện gen tiên đoán tiến triển UNDC có thể xác định các bệnh nhân nguy cơ cao và tiến hành điều trị dự phòng di căn não.
Các liệu pháp điều trị dự phòng hƣớng tới di căn hệ thần. 8 kinh trung ƣơng đã đƣợc áp dụng trong điều trị ung thƣ máu ở ngƣời trẻ tuổi trong nhiều năm nhằm ngăn ngừa di căn não [35], [46]. Ung thƣ vú Các bệnh nhân ung thƣ vú có khuynh hƣớng di căn hệ thần kinh trung ƣơng sau khi tiến triển di căn toàn thân và trải qua nhiều nhiều chu kỳ điều trị hoá chất. Ung thƣ vú di căn não thƣờng tiến triển trong nhu mô não và màng não.
Thƣờng gặp các sang thƣơng đơn độc nhƣng hiếm khi kèm theo tình trạng phù não, phân biệt với các trƣờng hợp ung thƣ phổi di căn não. Ung thƣ vú là loại u đặc thƣờng gặp nhất di căn đến màng não [45]. Tỉ lệ mới mắc của UNDC ở các bệnh nhân ung thƣ vú là khoảng 15 – 20% [9]. Tuy nhiên, tỉ lệ này thấp hơn tỉ lệ các bệnh nhân ung thƣ vú di căn não trong một nghiên cứu tử thiết 1044 bệnh nhân ung thƣ vú tử vong, ghi nhận bằng chứng về mô học đến 29% các trƣờng hợp UNDC [88].
Nhiều báo cáo gần đây đã ƣớc tính tỉ lệ mới mắc khoảng 30% các trƣờng hợp ung thƣ vú nói chung và còn cao hơn ở các phân loại của ung thƣ vú [10], [59].