CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương về ung thư di căn xương: 1.1 Định nghĩa ung thư di căn xương: Di căn xương là biểu hiện sự phát triển bệnh ở xương có thể từ bất kỳ loại ung thư nào, trong đó carcinoma là loại thường gặp nhất. Ung thư hệ tạo máu, như đa u tuỷ cũng có thể biểu hiện ở xương, với 70% bệnh nhân có biểu hiện liên quan xương lúc chẩn đoán và trên 80% khi bệnh tiến triển [22]. Xương là cơ quan thường bị ung thư di căn thứ 3 sau phổi và gan. Ở Mỹ, mỗi năm có khoảng 1,4 triệu người được chẩn đoán ung thư, trong số này có khoảng phân nửa số bệnh nhân bị di căn xương [22].
Hàng năm, ước tính có trên 400000 người Mỹ phát hiện ung thư di căn xương.1 Nguy cơ di căn xương (trong các nghiên cứu tử thiết) Ung thư nguyên phát Số lượng nghiên cứu Nguy cơ di căn xương trung bình (%) Vú 5 73 Tiền liệt tuyến 6 68 Tuyến giáp 4 42 Thận 3 35 Phế quản 4 36 Trực tràng 3 11 Dạ dày-ruột 4 5 Thực quản 3 6 Nguồn. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12(Suppl. 5 Đa số bệnh nhân có di căn xương nhiều nơi trên bộ xương hơn là di căn đơn độc.
Di căn xương đơn độc thường từ ung thư thận. Những vị trí xương thường bị di căn là cột sống, khung chậu, xương đùi và xương sườn. Nhiều bệnh nhân di căn xương có di căn tạng kèm theo, thường nhất là ở phổi, thận, vú.1 Gãy đầu dưới xương đùi do ung thư di căn xương.2 Cơ chế ung thư di căn xương: Di căn là quá trình xảy ra do sự mất kết dính tế bào ở vị trí bướu nguyên phát, di trú tế bào, tân tạo mạch máu, đi vào hệ tuần hoàn, sống sót trong tuần hoàn, lảng tránh hệ miễn dịch, và phát triển ở cơ quan xa. Nhiều cơ chế được xác định gây tăng khả năng tế bào ung thư di căn đến xương.
Tính chất nội tại của những tế bào ung thư, những thay đổi gây ra bởi tế bào ung thư hoặc những sản phẩm của chúng trong vi môi trường xương, và bản thân vi môi trường xương tạo ra sự ưa thích trú ngụ và phát triển của tế bào ung thư ở xương. Năm 1889 Stephen Paget công. 6 bố lý thuyết “đất và hạt giống”, trong đó ông chỉ ra rằng tế bào ung thư chỉ phát triển ở những vị trí ưa thích. Tại xương, qúa trình nhiều bước của sự di căn bắt đầu thường được chia làm 4 giai đoạn [19]: Bước 1: sự đóng khúm, khi những tế bào ung thư đi vào tuỷ xương và bám vào vi môi trường hoặc những hốc.
Bước 2: liên quan sự sống còn của những tế bào ung thư đó để phù hợp với vi môi trường mới, lảng tránh hệ thống miễn dịch, và đi vào trạng thái ngủ đông trong thời gian dài. Bước 3: sự tái kích hoạt và phát triển, đòi hỏi khả năng tế bào thoát khỏi trạng thái ngủ đông để phát triển trở lại và tạo thành di căn vi thể. Bước 4: những tế bào ung thư phát triển không kiểm soát, và cuối cùng biến xương thành chất nuôi dưỡng cho di căn.2 Cơ chế di căn xương. (a) Các tế bào di chuyển vào tủy xương (b) Các tế bào di chuyển trong lòng mạch, ngủ đông (c) Các tế bào bị kích hoạt trở lại .Cuối cùng tấn công các tế bào xương.
7 Cơ chế phân tử chịu trách nhiệm cho sự ngủ đông của tế bào bướu chưa được hiểu rõ. Chúng ta cũng ít hiểu về việc làm cách nào những tế bào bướu ngủ đông thoát khỏi sự kiểm soát của những hốc. Xương bình thường trải qua một qúa trình tái cấu trúc bao gồm tiêu xương bởi huỷ cốt bào và tạo xương mới bởi tạo cốt bào. Xương bị di căn rối loạn điều chỉnh quá trình chu chuyển xương bình thường này.
Sự rối loạn được minh hoạ bằng phổ huỷ xương và tạo xương của 3 loại ung thư thường gây di căn xương sau [28],[50]: Đa u tuỷ: những sang thương xương kinh điển trong đa u tuỷ là huỷ xương đơn thuần do tăng sự phá huỷ và ức chế sự hình thành xương. Những sang thương này thường không thể nhận biết trên xạ hình xương vốn dựa vào sự hấp thu technetium ở những vùng tạo xương mới. Ung thư tiền liệt tuyến: chủ yếu là những sang thương tạo xương với tăng số lượng những bè xương bất thường. Mặc dù những di căn loại này là tạo xương, sự hấp thu tiêu xương cũng tăng.
Do đó, những thuốc ức chế tiêu xương cũng có thể làm giảm đau và giảm nguy cơ gãy bệnh lý ở những bệnh nhân này [8]. Ung thư vú: chủ yếu là những sang thương huỷ xương, đồng thời cũng có những vùng tạo xương, #15-20% trường hợp chủ yếu là tạo xương [8]. Vai trò của các tế bào trong ung thư di căn xương: Huỷ cốt bào: những nghiên cứu trên mẫu vật tiền lâm sàng chứng minh mức độ hoạt động cao hơn của huỷ cốt bào làm tăng di căn bướu và phát triển tế bào ung thư trong xương. Trong những nghiên cứu lâm sàng, ngăn chặn sự tiêu xương thông qua những thuốc ức chế huỷ cốt bào làm giảm những biến cố liên quan đến xương (SRE), tăng sự sống còn ở bệnh nhân.
Nhiều yếu tố liên quan hoặc được tạo ra bởi tế bào bướu trong vi môi trường xương thúc đẩy huỷ cốt bào gây tiêu xương. Kết quả xương bị phá huỷ gây giải phóng các yếu tố tăng trưởng như TGF-beta, insulin-like growth factor 1 (IGF 1) và các yếu tố khác, lại làm tăng sự phát triển tế bào bướu, tạo ra vòng lẩn quẩn. Tạo cốt bào: những tế bào của dòng tạo cốt bào duy trì những tế bào bướu ở tình trạng ngủ đông trong các hốc. Những protein chất nền được tạo ra bởi tạo cốt bào như osteopontin, sialoprotein, decorin ảnh hưởng đến di căn xương.
Mức độ cao của osetopontin tăng di căn xương, trong khi decorin ức chế di căn xương. Cốt bào: có vai trò quan trọng đối với tiến trình ung thư ở xương. Cốt bào chiếm hơn 95% tế bào xương (so với 1-2% huỷ cốt bào và 3-4% tạo cốt bào) giữ vai trò điều tiết trung tâm của chu chuyển xương bình thường. Mạng lưới cốt bào cho phép sự tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào không chỉ giữa những cốt bào mà còn những tế bào trên bề mặt xương và trong tuỷ xương.
Số lượng cốt bào chết theo chương trình tương quan thuận với số lượng huỷ cốt bào trong xương. Sự chết của cốt bào theo chương trình đủ để gây tăng tiêu xương và mất xương. Những tế bào mỡ tuỷ xương: là một trong số những tế bào dồi dào nhất trong tuỷ xương người lớn, chúng tăng với tuổi. Ở khoảng 65 tuổi, tế bào mỡ chiếm khoảng 60% thể tích tuỷ.
Những tế bào này có cùng nguồn gốc tiền thân chung với tạo cốt bào, được biệt hoá thành những dòng đặc biệt khác nhau bởi những yếu tố biệt hoá trong vi môi trường xương. Những tế bào mỡ tuỷ xương đẩy mạnh sự di căn xương và tăng cường sự phát triển những tế bào u tuỷ thông qua sự tạo ra adipokines và chemokines làm tăng sự sống và phát triển của tế bào bướu.3 Cơ chế hoạt động các tế bào trong ung thư di căn xương.[8] Tiểu cầu và megakaryocytes: tiểu cầu cũng đóng vai trò quan trọng trong di căn xương. Alpha-2 beta-3 integrin trên tiểu cầu kiểm soát sự chiếm đóng tế bào melanoma ở xương. Ngoài ra, platelet-derived lipid lysophosphatidic acid (LPA) liên quan đến sự phát triển tế bào ung thư vú trong xương.
Ngược lại với tiểu cầu, megakaryocytes (tế bào tạo máu tạo ra tiểu cầu) hoạt động giảm di căn xương bằng cách ức chế sự hình thành huỷ cốt bào, tăng sự tạo xương.3 Chẩn đoán ung thư di căn xương: 1. Triệu chứng lâm sàng: Bước đầu tiên là ghi nhận bệnh sử toàn diện. Bất kỳ bệnh nhân nào với bệnh sử đã bị carcinoma trước đó, dù có thời gian dài khỏi bệnh, khi có một sang thương xương mới phải được xem là carcinoma di căn xương cho đến chứng minh ngược lại. Carcinoma di căn xương phải được xem xét ở bệnh nhân trên 40 tuổi với một sang thương không có giới hạn rõ ở xương gốc chi và cột sống.
Ở nhóm bệnh nhân này, khả năng ung thư di căn xương cao hơn sarcom xương nguyên phát [22]. 10 Một số trường hợp ung thư di căn xương không có hoặc ít biểu hiện triệu chứng, được phát hiện tình cờ. Nhìn chung, không có chỉ định sàng lọc di căn xương khi không có triệu chứng và xét nghiệm thường quy không tăng ALP, Calci máu. Tăng Calci máu thường xảy ra trong di căn huỷ xương hơn là tạo xương.
Ở các bệnh nhân có triệu chứng, đau là biểu hiện thường gặp nhất. Đặc tính đau có thể khác nhau, có thể là bản thể hoặc đau thần kinh hoặc cả 2, ổn định hoặc tăng bởi vận động. Bước thứ 2 trong chẩn đoán là khám lâm sàng: khám vùng chi bị ảnh hưởng có thể thấy sưng, đau, dấu hiệu gãy xương bệnh lý. Ngoài ra còn khám tuyến giáp và bụng ở tất cả bệnh nhân, khám vú ở nữ và khám tiền liệt tuyến ở nam.
Nhiều trường hợp bướu nguyên phát nhỏ không dễ nhận biết bằng thăm khám. Rougraff báo cáo chỉ có 8% bệnh nhân phát hiện được carcinoma nguyên phát trên khám lâm sàng [34]. Bước thứ 3 bao gồm các xét nghiệm với 2 mục đích: đánh giá toàn trạng bệnh nhân trước phẫu thuật (nếu cần) và để chẩn đoán loại trừ đa u tuỷ (vốn không cần sinh thiết). Các xét nghiệm bao gồm: công thức máu, tốc độ lắng máu, ion đồ, men gan, PSA, ALP, điện di protein huyết thanh và nước tiểu.
Bước thứ 4 là đánh giá hình ảnh. Hình ảnh học và tế bào học: Chưa có sự đồng thuận hoặc tiếp cận tiêu chuẩn cho nhận biết di căn xương ở bệnh nhân ung thư. Khi bệnh nhân có ung thư đã biết có biểu hiện đau xương, đánh giá ban đầu là Xquang tập trung ở vùng chi bị ảnh hưởng. Chọn lựa hình ảnh tiếp theo được hướng dẫn bởi lâm sàng và hình ảnh X.
CT hoặc MRI không cản quang giúp nhận biết được tổn thương trong trường hợp nghi ngờ gãy bệnh lý. Thuốc cản quang đôi khi được thực hiện để nhận biết tổn thương mô mềm kế cận. Di căn xương có thể biểu hiện bằng hình ảnh huỷ xương, tạo xương hoặc hỗn hợp [32]. Sang thương tạo xương thường gặp trong ung thư tiền liệt tuyến, vú.