CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm dịch tễ học về bệnh sốt xuất huyết dengue 1.1 Tình hình mắc sốt xuất huyết dengue trên thế giới Những báo cáo đầu tiên về một căn bệnh với các triệu chứng được mô tả tương tự bệnh sốt dengue/sốt xuất huyết dengue (SD/SXHD) đã được thông báo vào năm 1779 tại Batavia (Jakacta- Indonesia) và Cairo (Ai cập). Từ đó, các vụ dịch tương tự đã xuất hiện trở lại tại các khu vực nhiệt đới và cận nhiệt đới. Tác nhân gây bệnh sốt xuất huyết (SXH) chưa được biết cho đến tháng 5 năm 1945 khi Alber Sabin phân lập được virút dengue (DEN) lần đầu tiên từ những người lính [7]. Sau đó nhiều chủng virút dengue được phân lập từ các vùng khác nhau trên thế giới và tính kháng nguyên đều được định dạng vào một trong 4 týp huyết thanh DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 [4,17,37].
Nước có nguy cơ mắc bệnh Hình 1. Các nước/khu vực có nguy cơ lây nhiễm virút dengue năm 2008. [46] Dengue là bệnh do muỗi lan truyền nhanh nhất thế giới. Trong vòng 50 năm trở lại đây, các ca nhiễm bệnh đã tăng 30 lần cùng với sự mở rộng địa lý đến các 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com nước mới và từ vùng nông thôn đến thành thị [46].
Đến nay, dịch đã xuất hiện tại trên 100 quốc gia ở Đông Nam Á, Tây Thái Bình Dương, khu vực Trung Đông, Châu Phi, và Châu Mỹ (Hình 1). Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) ước tính có 2.5 tỉ người trên thế giới hiện đang sống trong vùng lưu hành dịch. Mỗi năm có khoảng 50 đến 100 triệu người mắc bệnh, 500.000 trường hợp SXHD cần nhập viện (Hình 2) , phần lớn trong số đó là trẻ em với tỉ lệ tử vong chung vào khoảng 2,5% [46]. Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương là những khu vực chịu ảnh hưởng nặng nề nhất.
Dịch lan sang các vùng mới và tăng lên ở các vùng đã bị ảnh hưởng trước đó.333 trường hợp nhiễm dengue đã được báo cáo tại Campuchia, Malaysia, Philippines và Việt Nam - 4 nước trong khu vực Tây Thái Bình Dương với tỉ lệ nhiễm và tử vong cao nhất (theo báo cáo chính thức số tử vong ở cả 4 nước là 4. Về mặt lịch sử, SD hay xảy ra giữa vùng đô thị và vùng ven đô nơi có mật độ dân cư cao dễ lây truyền bệnh. Tuy nhiên, các bằng chứng từ các dịch bùng phát gần đây như Campuchia năm 2007 cho thấy bệnh đang dần xuất hiện cả các khu vực nông thôn [44, 46]. Năm 2003, 8 nước – Bangladesh, Ấn độ, Indonesia, Maldives, Myanmar, Srilanka, Thailand và Timor-Leste đã báo cáo về dịch SD/SXHD [46].
Mức độ nghiêm trọng của SD/SXHD có thể thấy tại một số quốc gia qua các báo cáo năm 2007: - Indonesia có 150 000 trường hợp mắc bệnh, tỉ lệ tử vong khoảng 1%. - Myanmar từ tháng 1 đến tháng 9 năm 2007 có 9578 trường hợp, tỉ lệ tử vong hơn 1%. - Tại Thái Lan, SD xuất hiện ở cả 4 vùng miền trên cả nước, từ tháng 1 đến tháng 11 có 58 836 trường hợp mắc bệnh, tỉ lệ tử vong dưới 0. Dịch SD/SXHD cũng đã lây truyền khắp các quốc đảo Thái Bình Dương.
Từ năm 2001 đến 2008, các quốc đảo Thái Bình Dương bị ảnh hưởng mạnh nhất là French Polynesia (35 869 trường hợp), New Caledonia (6 836 trường hợp), Cook Islands (3 735 trường hợp), American Samoa (1.816 trường hợp) và Liên bang 12 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tổng số người chết được báo cáo chính thức ở 6 đảo này là 34 [46]. bệnhVABIOTECH Số nước mắc Số ca mắc Hình 2. Số ca nhiễm sốt dengue và sốt xuất huyết dengue trung bình hằng năm được Tổ chức y tế thế giới báo cáo, và số nước có ca bệnh được báo cáo, 1955-2007.
[46] Tại châu Mỹ dịch lưu hành chủ yếu tại Caribean và các quốc gia Trung và Nam Mỹ. Việc gián đoạn lan truyền SD tại các nước châu Mỹ là nhờ các chiến dịch diệt trừ muỗi Aedes aegypti tại khu vực châu Mỹ trong suốt những năm 1960 và 1970. Tuy nhiên, các biện pháp khống chế và giám sát vector đã không được duy trì và xảy ra hiện tượng muỗi tái xâm nhập, đi kèm các dịch bùng phát tại khu vực này. SD do vậy đã lan ra với chu kỳ dịch xuất hiện 3-5 năm một lần.
Dịch lớn nhất xuất hiện vào năm 2002 với trên 1 triệu trường hợp được báo cáo. Từ 2001 đến 2007 hơn 30 nước châu Mỹ đã thông báo 4.731 trường hợp bị mắc SD/SXHD. Cả 4 týp huyết thanh của virút dengue (DEN-1, DEN-2, DEN- 3, DEN-4) đều lưu hành trong khu vực. Trong đó các nước phía nam như 13 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Argentina, Brasil, Chile, Paraguay và Uruguay có 2.601 trường hợp, chiếm 64,6% khu vực Châu Mỹ.
Các nước Bolivia, Ecuado, Peru và Venezuela báo cáo 819.460 trường hợp (19%). Các nước Trung Mỹ và Mexico có 545.049 trường hợp (12,5%), còn các nước Caribean thông báo 168.819 trường hợp (3,9%) [46]. Mặc dù SD có xuất hiện tại khu vực châu Phi, nhưng các dữ liệu giám sát chưa đầy đủ. Có các bằng chứng cho thấy dịch SD đang tăng về quy mô và tần số.
Tuy nhiên, hiện SD chưa được báo cáo chính thức với TCYTTG từ các nước trong khu vực này. Biểu hiện bệnh giống nhiễm dengue đã được ghi chép tại châu Phi dù không có sự xác nhận của phòng thí nghiệm và có thể do nhiễm virút dengue hoặc các virút như chikungunya gây ra các hội chứng tương tự [46].2 Tình hình mắc sốt xuất huyết dengue tại Việt Nam Tại Việt Nam, những ca SD cổ điển ở miền Bắc và miền Trung đã được Gaide báo cáo vào năm 1913 và một số vụ dịch ở miền Nam xảy ra được Boyle báo cáo năm 1927. Trong những năm 60, dịch SXH lớn tại miền Nam với 60 trường hợp tử vong. Các vụ dịch xảy ra theo khu vực hay toàn lãnh thổ với khoảng cách 4-5 năm một lần.
Đặc biệt năm 1998 dịch đã bùng nổ với quy mô lớn tới 57/61 tỉnh trong cả nước có xuất hiện dịch với 324.866 ca mắc và 384 trường hợp tử vong, căn nguyên của vụ dịch đó được xác định là virut dengue týp huyết thanh 3 [1,2]. Trong thời gian gần đây dịch xảy ra hằng năm ở hầu hết các tỉnh trong cả nước và không còn tuân theo quy luật 4-5 năm xảy ra một chu kỳ dịch. Theo thống kê của TCYTTG, từ 1963 đến 1988, ở Việt Nam số bệnh nhân mắc SXHD là 1 111734 và số tử vong là 10 415, đây là số bệnh nhân lớn nhất so với các nước ở Ðông Nam Á và Tây Thái Bình Dương. Ở 19 tỉnh phía Nam, từ 1985 đến 1996 đã có 490 541 bệnh nhân mắc SXHD và chết 3 421 trẻ [1].
Từ 1985 đến 1996, dịch SXHD đã luân phiên xảy ra ở các tỉnh thành phía Nam và phát thành dịch lớn từ tháng 6 đến tháng 11 hàng năm, đỉnh cao của dịch là các tháng 7-8-9 và có liên quan tới mùa mưa, là mùa sinh sản của muỗi Aedes aegypti. 14 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bệnh nhân mắc SXHD phần lớn là trẻ em, lứa tuổi mắc nhiều nhất là 5-9 tuổi và không liên qua đến giới tính [1,2]. Virút DEN-1 gây dịch ở các tỉnh phía Nam được phát hiện có 3 loại: loại virion chỉ mang kháng nguyên không thuộc thành phần cấu trúc, loại thứ 2 chỉ mang kháng nguyên thuộc thành phần cấu trúc và loại virion hoàn chỉnh [1]. Virút DEN-2 gây dịch ở Việt Nam năm 1987 có cấu trúc gien được xác định gần giống các chủng DEN-2 gây dịch ở vùng Trung Mỹ.
Ðiều tra huyết thanh người bình thường ở 9 tỉnh phía Nam cho thấy virút dengue đã hoạt động mạnh ở tất cả các vùng điều tra. Phần lớn người dân đã bị nhiễm các virút này, tỷ lệ huyết thanh dương tính với dengue thay đổi tùy theo vùng và nhiễm dengue thể ẩn đã xảy ra trên tất cả các vùng điều tra. Trong khoảng 10 năm trở lại đây (2002 – 2011) tình hình dịch sốt dengue diễn biễn khá phức tạp với xu hướng tăng dần (Hình 3). Trong năm 2010 số ca nhiễm lên cao nhất là 128 710 trường hợp.
Các thống kê trong 10 năm trở lại đây cho thấy có lưu hành cả 4 chủng dengue tại Việt Nam [3]. Tình hình dịch sốt dengue tại Việt Nam 2002 – 2011 [3]. Là một trong những nước lưu hành vùng dịch lớn nhất trên thế giới, hàng triệu người Việt Nam đều có nguy cơ mắc bệnh này, hàng năm Việt Nam đã phải chi rất 15 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com nhiều tiền cho việc nghiên cứu, kiểm soát và phòng chống dịch sốt dengue. Bên cạnh việc tăng cường ý thức giáo dục cộng đồng, việc khống chế vector truyền bệnh là muỗi bằng các biện pháp phun hóa chất, diệt ổ bọ gậy vẫn còn nhiều hạn chế [6].2 Virút dengue – tác nhân gây bệnh 1.1 Đặc điểm phân loại Virút dengue là một thành viên của nhóm Flavivirus, thuộc họ Flaviviridae bao gồm 70 loài virút gây nhiều bệnh khác nhau ở người và động vật như virút dengue gây bệnh SD/SXHD, virút viêm não Nhật bản, virút viêm não St.Louis, virút viêm não West Nile, virút sốt vàng …[7] Virút dengue có 4 týp huyết thanh gây bệnh cho người khác nhau về tính chất kháng nguyên (KN) là DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4.
Các týp huyết thanh khác biệt của virút dengue là do mỗi loại phản ứng khác nhau với các kháng thể trong huyết thanh người. Bốn loại virút dengue này giống nhau khoảng 65% bộ gen, tuy nhiên trong từng týp huyết thanh cụ thể, vẫn có sự khác biệt về di truyền. Nhiễm một trong bốn týp virút dengue đều gây ra bệnh và có một loạt các triệu chứng lâm sàng giống nhau. Hạt virút dengue hoàn chỉnh có hình cầu với đường kính khoảng 50 nm chứa nhiều bản sao của ba loại protein cấu trúc, một màng kép lấy từ vật chủ và một bản sao đơn của sợi dương có cấu trúc ARN.
Trong hạt virút, bộ gen ARN được bao bọc bởi các protein cấu trúc (Capsid - C, prM protein tiền màng, protein M và vỏ E), bên cạnh đó là bảy protein không cấu trúc (NS) [24, 46]. Các genotype khác nhau (các virút có quan hệ rất gần gũi về trình tự nucleotide) đã được nhận dạng trong từng týp huyết thanh, cho thấy sự biến đổi lớn của các týp huyết thanh dengue. Trong các dạng này, các genotype DEN-2 và DEN-3 “châu Á” thường đi kèm bệnh cảnh trầm trọng khi bị nhiễm thứ cấp [28, 29, 32]. 16 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Cấu trúc phân tử và thành phần chức năng Virút dengue chứa bộ gen sợi đơn ARN dương.
Bộ gen virút dengue chứa khoảng 10,600 nucleotides.