Luận Văn Tốt Nghiệp: Phân Tích Hiệu Quả Của Một Số Loại Vắc Xin Trong Phòng Chống Dịch Bệnh Covid-19

Luận văn phân tích hiệu quả của các loại vắc xin trong phòng chống dịch bệnh Covid-19, cung cấp cái nhìn tổng quan và thông tin hữu ích.

• Tác giả: Trịnh Thị Oanh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thành Trung
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Phân Tích Hiệu Quả Vắc Xin Phòng Chống Covid-19
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về Covid-19
• 1.2. Cấu trúc protein và cơ chế xâm nhập
• 1.3. Sự lây truyền và dịch tễ học
• 1.4. Chẩn đoán và phương pháp điều trị
• 1.4.1. Phương pháp chẩn đoán
• 1.4.2. Phương pháp điều trị
• 1.5. Tổng quan về vắc-xin
• 1.5.1. Phân loại vắc-xin
• 1.5.2. Công nghệ vắc-xin mRNA
• 1.5.3. Công nghệ vắc-xin véc-tơ vi-rút
• 1.5.4. Công nghệ vắc-xin vi-rút bất hoạt
• 1.5.5. Công nghệ vắc-xin hạt nano protein tái tổ hợp
• 1.5.6. Phát triển, thử nghiệm và quy trình vắc-xin
• 1.5.6.1. Thử nghiệm tiền lâm sàng
• 1.5.6.2. Thử nghiệm lâm sàng vắc-xin
• 1.5.6.3. Quy trình phát triển vắc-xin trong đại dịch Covid-19
• 1.5.7. Hiệu quả bảo vệ của vắc-xin Covid-19
• 1.5.8. Các tác dụng phụ gặp phải sau khi tiêm vắc-xin Covid-19
• 1.5.9. Một số nghiên cứu vắc-xin Covid-19 tại Việt Nam và trên Thế giới
• 1.5.9.1. Trên Thế giới
• 1.5.9.2. Tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết lập câu hỏi nghiên cứu
• 2.4. Tìm kiếm các nghiên cứu
• 2.5. Lựa chọn nghiên cứu
• 2.6. Trích xuất dữ liệu
• 2.7. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Tìm kiếm nghiên cứu
• 3.2. Đánh giá tính phù hợp các nghiên cứu
• 3.3. Đánh giá kết quả dựa trên 4 thang điểm cao, tốt, trung bình và kém
• 3.4. Đánh giá các nghiên cứu theo từng tiêu chí trong bộ 25 tiêu chí
• 3.5. Đánh giá cụ thể từng nghiên cứu theo từng tiêu chí bảng kiểm CONSORT
• 3.6. Tổng hợp nội dung nghiên cứu
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Kết quả đề tài
• 4.1.1. Về chất lượng
• 4.1.2. Hiệu quả của một số loại vắc-xin Covid-19
• 4.1.3. Các tác dụng phụ sau khi tiêm phòng vắc-xin Covid-19
• 4.2. Ưu điểm của đề tài
• 4.3. Hạn chế của đề tài

Tóm tắt

I. Tổng quan về Covid 19

Bệnh Covid-19, do vi-rút SARS-CoV-2 gây ra, đã trở thành một trong những thách thức lớn nhất đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Vi-rút này có khả năng lây lan nhanh chóng và gây ra nhiều triệu chứng khác nhau, từ nhẹ đến nghiêm trọng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Covid-19 đã được công nhận là đại dịch vào tháng 3 năm 2020. Việc hiểu rõ về vắc xin Covid-19 và hiệu quả của chúng trong việc phòng chống Covid-19 là rất quan trọng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hiệu quả vắc xin không chỉ giúp giảm tỷ lệ mắc bệnh mà còn giảm thiểu các triệu chứng nặng và tỷ lệ tử vong. Đặc biệt, các loại vắc xin mRNA và vắc xin vector đã cho thấy hiệu quả cao trong việc tạo ra miễn dịch cho người tiêm chủng.

1.1. Nguồn gốc và sự lây truyền của Covid 19

Covid-19 xuất hiện lần đầu tại Vũ Hán, Trung Quốc vào cuối năm 2019. Vi-rút lây lan chủ yếu qua các giọt bắn từ đường hô hấp. Thời gian ủ bệnh có thể từ 1 đến 14 ngày, với triệu chứng phổ biến là sốt, ho khan và mệt mỏi. Việc hiểu rõ về tình hình dịch bệnh và các yếu tố lây truyền là cần thiết để phát triển các biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng việc giữ khoảng cách xã hội và đeo khẩu trang có thể giảm thiểu sự lây lan của vi-rút. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của chiến dịch tiêm chủng trong việc kiểm soát dịch bệnh.

II. Tổng quan về vắc xin Covid 19

Vắc-xin Covid-19 đã được phát triển với nhiều công nghệ khác nhau, bao gồm vắc xin mRNA, vắc xin vector và vắc xin bất hoạt. Mỗi loại vắc xin có cơ chế hoạt động riêng, nhưng mục tiêu chung là tạo ra miễn dịch Covid-19 cho người tiêm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hiệu quả vắc xin có thể đạt tới 95% trong việc ngăn ngừa nhiễm bệnh. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ như sốt, đau tại chỗ tiêm và phản ứng dị ứng cũng đã được ghi nhận. Việc đánh giá tác dụng phụ vắc xin là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho người tiêm.

2.1. Phân loại và công nghệ vắc xin

Các loại vắc-xin Covid-19 hiện có được phân loại thành nhiều nhóm dựa trên công nghệ sản xuất. Vắc xin mRNA sử dụng mã di truyền để tạo ra protein vi-rút, từ đó kích thích hệ miễn dịch. Vắc xin vector sử dụng một loại vi-rút không gây bệnh để chuyển gen vi-rút SARS-CoV-2 vào cơ thể. Vắc xin bất hoạt sử dụng vi-rút đã bị inactivate để tạo ra miễn dịch. Mỗi loại vắc-xin đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn loại vắc-xin phù hợp là rất quan trọng trong chiến dịch tiêm chủng.

III. Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của vắc xin

Đánh giá hiệu quả của các loại vắc xin phòng bệnh Covid-19 là một phần quan trọng trong nghiên cứu. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng vắc-xin có thể giảm tỷ lệ mắc bệnh và các triệu chứng nặng. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ không mong muốn cũng đã được ghi nhận, bao gồm sốt, đau đầu và phản ứng dị ứng. Việc theo dõi và báo cáo các tác dụng phụ này là cần thiết để đảm bảo an toàn cho người tiêm. Các nghiên cứu cũng cho thấy rằng tác dụng phụ vắc xin thường nhẹ và tự khỏi sau vài ngày.

3.1. Tác dụng phụ và phản ứng sau tiêm

Tác dụng phụ của vắc-xin Covid-19 thường gặp bao gồm sốt, đau tại chỗ tiêm và mệt mỏi. Một số trường hợp hiếm gặp có thể gặp phản ứng dị ứng nghiêm trọng. Việc theo dõi các tác dụng phụ này là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho người tiêm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng là rất thấp, và lợi ích của việc tiêm vắc-xin vượt xa nguy cơ. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của chiến dịch tiêm chủng trong việc kiểm soát dịch bệnh.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Đại dịch Covid-19 do vi-rút SARS-CoV-2 gây ra bùng phát từ tháng 12 năm 2019 tại Vũ Hán (Trung Quốc) và nhanh chóng được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) tuyên bố là đại dịch toàn cầu vào ngày 11 tháng 3 năm 2020. Với tốc độ lây lan nhanh và tỷ lệ lây nhiễm cơ bản ($R_0$) ước tính trong khoảng 1,5–3,5, dịch bệnh đã đe dọa nghiêm trọng đến hệ thống y tế công cộng và nền kinh tế toàn cầu. Trong bối cảnh các biện pháp điều trị đặc hiệu còn đang hoàn thiện, việc nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng và triển khai tiêm chủng vắc-xin đóng vai trò quyết định trong việc thiết lập miễn dịch cộng đồng nhằm ngăn chặn sự lây lan và giảm thiểu tỷ lệ tử vong.

Mặc dù có số lượng lớn các công bố khoa học độc lập về từng loại vắc-xin, các nghiên cứu tổng quan hệ thống tổng hợp và đánh giá chất lượng bằng chứng về hiệu lực bảo vệ cũng như tác dụng không mong muốn của các vắc-xin được WHO phê duyệt còn chưa nhiều. Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học của sinh viên Trịnh Thị Oanh (Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, năm 2022) thực hiện đề tài "Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu hiệu quả của một số loại vắc-xin trong phòng chống dịch bệnh Covid-19" nhằm giải quyết vấn đề trên.

Mục tiêu nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể gồm 2 nhiệm vụ:

1. Tổng hợp và đánh giá tính phù hợp của các nghiên cứu về khả năng phòng chống và tác dụng phụ không mong muốn của một số loại vắc-xin phòng chống dịch bệnh Covid-19.
2. Tổng hợp đặc điểm và kết quả của các nghiên cứu này.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Toàn bộ các công trình nghiên cứu phân tích, đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của các loại vắc-xin phòng Covid-19 đã được WHO đưa vào danh sách cấp phép sử dụng khẩn cấp.
• Phạm vi không gian: Đề tài được thực hiện tại Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, tổng hợp dữ liệu nghiên cứu công bố quốc tế.
• Phạm vi thời gian: Thời gian thực hiện đề tài từ ngày 01/10/2021 đến ngày 25/05/2022; dữ liệu tìm kiếm được thực hiện vào tháng 11/2021 và cập nhật đến tháng 05/2022.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên khung lý thuyết về miễn dịch học vắc-xin, dịch tễ học bệnh truyền nhiễm, quy trình phát triển vắc-xin lâm sàng (Giai đoạn 1–4) và các công nghệ sản xuất vắc-xin hiện đại (mRNA, véc-tơ vi-rút, vi-rút bất hoạt, hạt nano protein tái tổ hợp).

Quy trình nghiên cứu được triển khai theo phương pháp tổng quan hệ thống (Systematic Review) chuẩn mực gồm 5 bước:

1. Thiết lập câu hỏi nghiên cứu: Xây dựng theo mô hình PICO:
   • P (Population): Đại dịch Covid-19 (Covid-19 pandemic).
   • I (Intervention): Vắc-xin phòng Covid-19 (Vaccine Covid-19).
   • C (Comparison): Nghiên cứu có hoặc không có nhóm đối chứng, thử nghiệm lâm sàng (Studies with or without comparative therapy, clinical trial).
   • O (Outcome): Hiệu lực, hiệu quả bảo vệ, tác dụng phụ, tính an toàn, sự chấp nhận, tính do dự, chi phí-hiệu quả (Efficacy, effectiveness, side effects, safety, acceptability, hesitancy, cost-effectiveness).
2. Tìm kiếm nghiên cứu: Thực hiện truy vấn trên 2 cơ sở dữ liệu y sinh học quốc tế trực tuyến gồm PubMed và Cochrane Library bằng câu lệnh kết hợp từ khóa chuẩn MeSH và các toán tử logic AND/OR.
3. Lựa chọn nghiên cứu: Áp dụng tiêu chuẩn chọn mẫu (nghiên cứu toàn văn, tiếng Anh, đánh giá vắc-xin được WHO cấp phép) và tiêu chuẩn loại trừ (không đủ toàn văn, không thuộc danh mục vắc-xin của WHO, sai chủ đề, không phải tiếng Anh) theo tiến trình hướng dẫn của sơ đồ PRISMA.
4. Trích xuất dữ liệu: Thu thập thông tin về tác giả, năm, cơ sở dữ liệu, thời gian nghiên cứu, loại vắc-xin, đối tượng nghiên cứu, liều lượng, tỷ lệ hiệu quả bảo vệ (theo biến thể và số liều), tỷ lệ tác dụng không mong muốn (thường gặp và hiếm gặp).
5. Đánh giá chất lượng nghiên cứu: Sử dụng bảng kiểm Tiêu chuẩn Hợp nhất của Thử nghiệm Báo cáo (CONSORT) gồm 25 tiêu chí chuẩn hóa, phân loại thành 4 mức độ:
   • Đáp ứng cao: Đạt 20–25 tiêu chí.
   • Đáp ứng tốt: Đạt 16–19 tiêu chí.
   • Đáp ứng trung bình: Đạt 11–15 tiêu chí.
   • Đáp ứng kém: Đạt $\le$ 10 tiêu chí.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1 - Tổng quan

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận toàn diện về bệnh học Covid-19 và công nghệ vắc-xin:

• Đặc điểm vi-rút SARS-CoV-2: Bộ gen RNA đơn dương kích thước khoảng 30 kb thuộc chi $\beta$-coronavirus, cấu trúc gồm 4 protein chính là Spike (S), Vỏ (E), Màng (M) và Nucleocapsid (N). Protein S gồm hai tiểu đơn vị S1 (chứa vùng gắn thụ thể RBD tương tác với men chuyển ACE2 ở người) và S2 (hòa màng tế bào), mang vị trí phân cắt đa cơ chất furin đặc thù.
• Phương pháp chẩn đoán và điều trị: Chẩn đoán hình ảnh (CT ngực), xét nghiệm khuếch đại axit nucleic (RT-PCR là tiêu chuẩn vàng, LAMP, CRISPR) và xét nghiệm huyết thanh học ELISA. Điều trị gồm huyết tương hồi phục, thuốc kháng vi-rút Remdesivir, thông khí hỗ trợ (HFNC, NIPPV, ECMO), chống đông dự phòng huyết khối (LMWH, Heparin), và thuốc chống xơ hóa.
• Dịch tễ học: Diễn biến đại dịch toàn cầu và tại Việt Nam qua 4 giai đoạn (tính đến giữa tháng 5/2022 ghi nhận hơn 10,18 triệu ca nhiễm, 43.067 ca tử vong, tiêm gần 216,4 triệu liều vắc-xin với 9 loại vắc-xin được Bộ Y tế phê duyệt).
• Phân loại công nghệ vắc-xin:
  • mRNA: Pfizer/BioNTech (BNT162b2), Moderna (mRNA-1273).
  • Véc-tơ vi-rút: AstraZeneca (ChAdOx1), Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S), Sputnik V.
  • Vi-rút bất hoạt: Sinopharm, Sinovac.
  • Hạt nano protein tái tổ hợp: Novavax (NVX-CoV2373) kết hợp tá dược Matrix-M1.
• Tình hình nghiên cứu trong nước: Thử nghiệm lâm sàng vắc-xin Nanocovax (giai đoạn 3a), COVIVAC (giai đoạn 1) và tiếp nhận đóng ống, chuyển giao công nghệ vắc-xin Sputnik V tại VABIOTECH.

Chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình sàng lọc và tiêu chí trích xuất dữ liệu:

• Trình bày cụ thể câu lệnh tìm kiếm chuẩn trên PubMed và Cochrane Library.
• Định rõ các biến số trích xuất phục vụ tổng quan hệ thống.
• Thiết lập bảng kiểm CONSORT 25 tiêu chí để đánh giá mức độ tin cậy và tính phù hợp về mặt phương pháp học của các bài báo được đưa vào tổng quan.

Chương 3 - Kết quả nghiên cứu

Chương này công bố kết quả tìm kiếm và phân tích chất lượng của các nghiên cứu:

• Kết quả lọc dữ liệu theo PRISMA: Ban đầu tìm thấy 26.828 bài báo từ PubMed và 613 bài từ Cochrane Library. Sau khi lọc theo tiêu chí tổng quan hệ thống và toàn văn thu được 91 bài; đọc tiêu đề chọn 49 bài; đọc tóm tắt chọn 32 bài; đọc toàn văn loại 15 bài (10 bài trùng lặp, 2 bài không phân tích đúng loại vắc-xin WHO cấp phép, 1 bài vắc-xin ngoài danh mục, 1 bài không phải tiếng Anh, 1 bài không có toàn văn). Cuối cùng, 17 nghiên cứu được lựa chọn chính thức.

Tổng số nghiên cứu tìm được: 27.441
       91 bài
       49 bài
       32 bài
       17 nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống

• Kết quả đánh giá chất lượng bằng bảng kiểm CONSORT:
  • Phân bố chất lượng: 13/17 nghiên cứu đạt mức Cao (76,5%), 2/17 nghiên cứu đạt mức Tốt (11,75%), 2/17 nghiên cứu đạt mức Trung bình (11,75%), không có nghiên cứu mức Kém (0%).
  • Nghiên cứu đạt điểm cao nhất (24 điểm): Qiao Liu và cộng sự (2021), Musha Chen và cộng sự (2021).
  • Nghiên cứu đạt điểm thấp nhất (14 điểm): Matthew Greenhawt và cộng sự (2021), Dorey A. Glenn và cộng sự (2020).
  • Độ đáp ứng tiêu chí CONSORT: 11 tiêu chí được 100% (17/17) nghiên cứu đáp ứng đầy đủ. Các tiêu chí có tỷ lệ đáp ứng thấp nhất gồm: "Làm mù" (1/17 nghiên cứu), "Phân nhóm ngẫu nhiên" (3/17 nghiên cứu), và "Các phân tích phụ" (4/17 nghiên cứu).

Nhóm điểm CONSORT	Khoảng điểm	Tần số (Số nghiên cứu)	Tỷ lệ (%)
Mức Cao	20–25 điểm	13	76,5%
Mức Tốt	16–19 điểm	2	11,75%
Mức Trung bình	11–15 điểm	2	11,75%
Mức Kém	$\le$ 10 điểm	0	0,0%

• Phân loại nội dung 17 nghiên cứu: 3 nghiên cứu chuyên về hiệu quả bảo vệ, 8 nghiên cứu chuyên về độ an toàn, 6 nghiên cứu đánh giá đồng thời cả hiệu quả và độ an toàn.

STT	Tác giả, năm	Cơ sở dữ liệu	Loại vắc-xin khảo sát	Đối tượng	Hiệu quả ghi nhận	Độ an toàn / Tác dụng phụ
1	Nadim Sharif và cs (2021)	Medline, Embase, WoS...	mRNA, Véc-tơ vi-rút	18–85 tuổi	mRNA: 85%; Véc-tơ: 73%	Tác dụng phụ tại chỗ/toàn thân (đau, sốt, mệt mỏi)
2	Qiao Liu và cs (2021)	PubMed, Embase, WoS	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Chung	1 liều: 41%; 2 liều: 85% (Alpha: 85%, Delta: 74%, Beta: 75%, Gamma: 54%)	Tác dụng phụ nghiêm trọng tổng quát: 1,5%
3	Musha Chen và cs (2021)	PubMed, Embase, WoS, Cochrane, Scopus	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt	Trên 16 tuổi	—	Tỷ lệ phản ứng: Bất hoạt (23%), mRNA (48%), Véc-tơ vi-rút (76%)
4	Alessia Bignucolo và cs (2021)	PubMed, Cochrane, Scopus	mRNA, Véc-tơ, Nano protein	Chung	Hiệu quả chung 95% ở cả hai giới	Tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân tương đồng ở nam và nữ
5	Yu-Jing Fan và cs (2021)	PubMed, Embase	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Trên 16 tuổi	—	Tác dụng phụ hiếm gặp: rối loạn tiêu hóa, thận - tiết niệu...
6	Kadhim Hayawi và cs (2021)	Scopus, PubMed	mRNA, Véc-tơ, Nano protein	Trên 18 tuổi	Alpha (>70%), Beta (>50%), Gamma (>60%), Delta (>50%)	—
7	Matthew Greenhawt và cs (2021)	PubMed, Medline...	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt	Dị ứng	—	Khuyến nghị xử trí dị ứng; không dùng dự phòng kháng histamin H1/corticoid
8	Chinonyerem O. Iheanacho và cs (2021)	PubMed, Scopus, Hinari, Google Scholar	mRNA, Véc-tơ vi-rút	Trên 16 tuổi	~90% (tương đương giữa hai nền tảng)	—
9	Hardik D. Desai và cs (2021)	PubMed, Embase	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt	Trên 20 tuổi	—	Nguy cơ tái hoạt Varicella zoster (mRNA: 86,27%, Véc-tơ: 7,84%, Bất hoạt: 5,88%)
10	Sara Salama và cs (2021)	PubMed, Scopus, Embase...	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt	Trên 18 tuổi	—	Nguy cơ khử myelin TKTW (mRNA: 53,1%, Véc-tơ: 31,2%, Bất hoạt: 15,6%)
11	Noppacharn Uaprasert và cs (2021)	PubMed, Embase, Cochrane...	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Trên 18 tuổi	—	Biến cố thuyên tắc huyết khối: Động mạch (0,97%), Tĩnh mạch (0,47%)
12	Victoria Rotshild và cs (2021)	PubMed, Medline, Embase	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Trên 16 tuổi	So sánh P-Score (mRNA cao nhất với thể có triệu chứng)	Cả mRNA và Nano protein hiệu quả cao với thể nặng
13	Meng LV và cs (2021)	Medline, WoS...	mRNA, Bất hoạt	Dưới 18 tuổi	Hiệu quả 100% ở nhóm 12–15 tuổi với vắc-xin mRNA	Cần theo dõi viêm cơ tim và viêm màng ngoài tim
14	Alessia Bignucolo và cs (2021)	PubMed, ClinicalTrials.gov	mRNA	Phụ nữ có thai & cho con bú	Lợi ích bảo vệ vượt trội nguy cơ	Tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân thông thường
15	Andrea Becerril-Gaitan và cs (2021)	PubMed, CENTRAL, WoS	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt	Bệnh nhân ung thư	55% nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 sau ít nhất 1 liều	—
16	Dorey A. Glenn và cs (2020)	WHO Covid-19 database, ClinicalTrials.gov	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Bệnh nhân thận	Chưa đủ dữ liệu kết luận sinh miễn dịch	Chưa có báo cáo an toàn đầy đủ
17	Brijesh Sathian và cs (2020)	Medline, PubMed, Cochrane...	mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein	Trên 18 tuổi	—	Tổng tỷ lệ gặp tác dụng phụ (tại chỗ, toàn thân, nghiêm trọng): 35%

Chương 4 - Bàn luận

Chương 4 tổng hợp, biện luận sâu về hiệu quả bảo vệ theo biến thể và hồ sơ an toàn của các dòng vắc-xin:

• Hiệu quả bảo vệ theo các biến thể của SARS-CoV-2:
  • Biến thể Alpha (B.1.1.7): Moderna đạt 100% (KTC 95%: 91,8–100,0); Pfizer đạt 89,5% (KTC 95%: 85,9–92,3); Novavax đạt 85,6%; AstraZeneca đạt 70,4% (KTC 95%: 43,6–84,5).
  • Biến thể Beta (B.1.351): Vắc-xin mRNA phối hợp đạt hiệu lực 88% (KTC 95%: 61–96); Johnson & Johnson đạt 52% (sau 14 ngày) và tăng lên 64% (sau 28 ngày); Novavax đạt 49,4% (KTC 95%: 6,1–72,8); AstraZeneca ghi nhận hiệu lực giảm mạnh còn 21,9% (KTC 95%: -49,9–59,8).
  • Biến thể Gamma (P.1): Pfizer/Moderna đạt 61% (KTC 95%: 45–72); Sinovac (CoronaVac) đạt 46,8% (KTC 95%: 38,7–53,8).
  • Biến thể Delta (B.1.617.2): Hiệu lực vắc-xin bị suy giảm nhưng vẫn duy trì khả năng bảo vệ; Pfizer/Moderna đạt 53,5% (KTC 95%: 43,8–...); Sinovac đạt 59% (KTC 95%: 16,6–...).
• Xếp hạng hiệu quả lâm sàng theo xác suất P-Score (nghiên cứu của Victoria Rotshild và cộng sự): Đối với thể Covid-19 có triệu chứng, thứ tự P-Score lần lượt là: Pfizer ($0,952$) > Moderna ($0,843$) > Sputnik V ($0,782$) > Novavax ($0,700$) > Sinovac ($0,570$) > Sinopharm HB02 ($0,428$) > Sinopharm WIV04 ($0,327$) > AstraZeneca ($0,199$) > Johnson & Johnson ($0,198$).
• Hồ sơ an toàn và tác dụng không mong muốn:
  • Phản ứng thông thường: Đau, sưng, đỏ tại chỗ tiêm; sốt, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ toàn thân.
  • Phản ứng theo công nghệ: Vắc-xin véc-tơ vi-rút có tỷ lệ phản ứng phụ chung cao nhất (76%), tiếp đến là mRNA (48%) và thấp nhất là vi-rút bất hoạt (23%).
  • Tác dụng phụ hiếm gặp và đặc biệt: Tái hoạt động Varicella zoster (chiếm ưu thế ở nhóm tiêm mRNA với 86,27%), biến cố khử myelin thần kinh trung ương (mRNA chiếm 53,1%), thuyên tắc huyết khối động mạch (0,97%) và tĩnh mạch (0,47%), viêm cơ tim/màng ngoài tim ở người trẻ tiêm vắc-xin mRNA.

---

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và đưa ra các kết quả định lượng cụ thể:

• Xác lập cơ sở dữ liệu tổng quan gồm 17 nghiên cứu quốc tế có tính giá trị khoa học cao (76,5% đạt mức chất lượng cao theo CONSORT).
• Chứng minh tiêm đủ 2 liều cơ bản giúp vắc-xin đạt hiệu lực tối ưu (>80% trước biến thể Alpha, duy trì trên 50% trước biến thể Delta). Tiêm 1 liều chỉ cung cấp mức bảo vệ trung bình (~41%).
• Xác định vắc-xin công nghệ mRNA (Pfizer, Moderna) có xác suất hiệu lực bảo vệ đối với Covid-19 có triệu chứng cao nhất (P-score: 0,952 và 0,843), trong khi vắc-xin vi-rút bất hoạt có tỷ lệ gặp phản ứng bất lợi thấp nhất (23%).
• Cung cấp bằng chứng an toàn và hiệu quả trên các nhóm đối tượng đặc thù: phụ nữ mang thai/cho con bú có lợi ích bảo vệ vượt trội nguy cơ; trẻ em từ 12–15 tuổi đạt hiệu lực bảo vệ 100% với vắc-xin mRNA nhưng cần giám sát biến cố viêm cơ tim; bệnh nhân ung thư vẫn có nguy cơ nhiễm 55% sau 1 liều; đối tượng bệnh lý thận cần bổ sung thêm nghiên cứu.

Khuyến nghị thực tiễn của tác giả:

• Tiếp tục duy trì và đẩy mạnh chiến lược tiêm chủng đầy đủ liều cơ bản và các liều nhắc lại trong cộng đồng.
• Cần tổ chức theo dõi chặt chẽ các biến cố bất lợi hiếm gặp sau tiêm (viêm cơ tim ở thanh thiếu niên, huyết khối thuyên tắc, tổn thương thần kinh).
• Hệ thống y tế tại Việt Nam cần sớm triển khai các nghiên cứu dịch tễ và thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đánh giá hiệu quả thực tế và độ an toàn của từng loại vắc-xin đã được cấp phép lưu hành trong nước.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận đã chỉ ra các hạn chế nghiên cứu chính:

• Dữ liệu về các biến thể mới: Tại thời điểm thực hiện đề tài (đầu năm 2022), các dữ liệu lâm sàng công bố về hiệu lực của vắc-xin đối với biến thể mới nổi Omicron (B.1.1.529) còn rất hạn chế, chưa đủ để phân tích tổng hợp chuyên sâu.
• Hạn chế về thiết kế nghiên cứu gốc: Phần lớn các nghiên cứu được tổng quan không công bố chi tiết về quy trình "Làm mù" (16/17 nghiên cứu không đáp ứng tiêu chuẩn) và quy trình "Phân nhóm ngẫu nhiên" (14/17 nghiên cứu không đạt tiêu chuẩn), do đặc thù triển khai tiêm chủng thực tế trong tình trạng đại dịch khẩn cấp.
• Dữ liệu trên quần thể bệnh lý đặc thù: Thiếu hụt các nghiên cứu đánh giá đáp ứng sinh miễn dịch và độ an toàn dài hạn trên nhóm bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính hoặc suy giảm miễn dịch nặng.

Hướng mở tiếp theo: Cần tiếp tục cập nhật các tổng quan hệ thống đánh giá hiệu lực của các liều tiêm bổ sung/tiêm nhắc lại (mũi 3, mũi 4) và hiệu lực bảo vệ chéo của vắc-xin trước các dòng phụ mới của biến thể Omicron.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu hữu ích cho:

• Sinh viên và học viên ngành Y - Dược, Y tế công cộng: Cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận tổng quan hệ thống, cách thức áp dụng mô hình PICO, quy trình sàng lọc PRISMA và bộ công cụ đánh giá chất lượng thử nghiệm lâm sàng CONSORT.
• Cán bộ y tế và nhà hoạch định chính sách tiêm chủng: Tham khảo các số liệu định lượng so sánh hiệu lực sinh miễn dịch, xếp hạng P-Score và tỷ lệ phản ứng phụ của từng nền tảng công nghệ vắc-xin (mRNA, Véc-tơ, Bất hoạt, Nano protein) phục vụ xây dựng phác đồ tiêm chủng và tư vấn an toàn cho người dân.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chí nào trong bảng kiểm CONSORT có tỷ lệ đáp ứng thấp nhất trong số 17 nghiên cứu được phân tích?
Tiêu chí "Làm mù" (mô tả đối tượng được làm mù và phương thức làm mù) có tỷ lệ đáp ứng thấp nhất, chỉ có duy nhất 1 nghiên cứu đáp ứng (16 nghiên cứu không đáp ứng). Đứng thứ hai là tiêu chí "Phân nhóm ngẫu nhiên" chỉ có 3 nghiên cứu đáp ứng, và thứ ba là tiêu chí "Các phân tích phụ" với 4 nghiên cứu đáp ứng.

2. Thứ hạng xác suất hiệu quả (P-Score) đối với Covid-19 có triệu chứng giữa các loại vắc-xin theo phân tích của Victoria Rotshild và cộng sự là gì?
Thứ hạng P-score giảm dần như sau: Pfizer ($0,952$) > Moderna ($0,843$) > Sputnik V ($0,782$) > Novavax ($0,700$) > Sinovac ($0,570$) > Sinopharm HB02 ($0,428$) > Sinopharm WIV04 ($0,327$) > AstraZeneca ($0,199$) > Johnson & Johnson ($0,198$).

3. Tỷ lệ gặp tác dụng phụ toàn thân và tại chỗ khác nhau như thế nào giữa các nền tảng công nghệ vắc-xin theo nghiên cứu của Musha Chen và cộng sự?
Nghiên cứu của Musha Chen và cộng sự ghi nhận tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn cao nhất ở vắc-xin véc-tơ vi-rút ($76%$), tiếp theo là vắc-xin mRNA ($48%$) và thấp nhất ở vắc-xin vi-rút bất hoạt ($23%$).

4. Hiệu lực bảo vệ của các vắc-xin thay đổi như thế nào giữa biến thể Alpha và biến thể Delta?
Trước biến thể Alpha, các vắc-xin đạt hiệu lực rất cao (Moderna 100%, Pfizer 89,5%, Novavax 85,6%, AstraZeneca 70,4%). Trước biến thể Delta, hiệu lực bảo vệ bị sụt giảm nhưng vẫn duy trì trên 50% (Pfizer và Moderna đạt 53,5%, Sinovac đạt 59%).

5. Quá trình sàng lọc dữ liệu theo sơ đồ PRISMA đã chọn lọc được bao nhiêu nghiên cứu từ tổng số kết quả tìm kiếm ban đầu?
Từ 27.441 kết quả tìm kiếm ban đầu trên PubMed (26.828) và Cochrane Library (613), quá trình sàng lọc qua các giai đoạn tổng quan hệ thống toàn văn (91 bài), đọc tiêu đề (49 bài), đọc tóm tắt (32 bài) và thẩm định toàn văn đã chọn ra chính thức 17 nghiên cứu đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Trịnh Thị Oanh đã thực hiện tổng quan hệ thống thành công 17 nghiên cứu quốc tế nhằm cung cấp bức tranh toàn cảnh về hiệu lực bảo vệ và hồ sơ an toàn của các loại vắc-xin Covid-19 được WHO phê duyệt. Kết quả nghiên cứu khẳng định tiêm chủng đầy đủ 2 liều cơ bản mang lại hiệu quả phòng bệnh vượt trội trước nhiều biến thể của SARS-CoV-2, trong đó vắc-xin mRNA đạt hiệu lực bảo vệ cao nhất và vắc-xin bất hoạt có tỷ lệ phản ứng phụ thấp nhất. Đề tài thể hiện phương pháp nghiên cứu chặt chẽ, đóng góp nguồn dữ liệu y học thực chứng giá trị cho công tác dược lâm sàng và y tế dự phòng trong kiểm soát đại dịch.

Trích đoạn nội dung tài liệu

mở đầu cho bước ngoặt thích ứng an toàn, linh hoạt với Covid-19 để hướng tới cuộc sống bình thường mới. Đại dịch Covid-19 có ảnh hưởng nghiêm trọng đến thế giới về chất lượng cuộc sống, chính trị, môi trường và sự phát triển bền vững về kinh tế cũng như nền kinh tế toàn cầu. Covid-19 ảnh hưởng đến hoàn cảnh kinh tế xã hội vì GDP toàn cầu giảm, dòng vốn giảm, cơ hội đầu tư ít hơn và giao dịch giảm [51]. Không chỉ giới hạn ở tổn thất kinh tế, đại dịch này tác động đến các thông số xã hội như những thay đổi trong phát triển tâm lý bền vững.

Trên toàn cầu, tỷ lệ đói nghèo đang gia tăng. Tổ chức Phát triển Công nghiệp Liên hợp quốc (UNIDO) thu thập phản ánh rằng Covid-19 đã dẫn đến sự suy giảm nghiêm trọng trong sự phát triển của con người lần đầu tiên kể từ năm 1990 [105]. Tại Việt Nam 10 Luan van 1. Diễn biến dịch bệnh Covid-19 Tính đến ngày 16 tháng 5 năm 2022 Việt Nam đã có 10.180 trường hợp được xác nhận nhiễm Covid-19 (đứng thứ 12/227 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới), trong đó có 9.763 trường hợp xác nhận đã phục hồi và 43.067 trường hợp tử vong được báo cáo cho Bộ Y tế [3].

Cả nước đã tiêm gần 216.400 liều vắc-xin, trong đó số liều tiêm cho người từ 18 tuổi trở lên là 197.116 liều; mũi bổ sung là 15.833 liều; mũi nhắc lại lần 1 là 40.652 liều; mũi nhắc lại lần 2 là 24. Số liều tiêm cho trẻ từ 12-17 tuổi là 17. Số liều tiêm cho trẻ từ 5-11 tuổi là 2.097 liều; mũi 2 là 206 liều). Chín loại vắc-xin được Bộ Y tế phê duyệt gồm: AstraZeneca (01/02/2021), Sputnik V (23/03/2021), Vero Cell (03/06/2021), Pfizer/BioNtech (12/06/2021), Moderna (29/06/2021), Johnson&Johnson (15/07/2021), Hayat-Vax (10/09/2021), Abdala (17/09/2021), Covaxin (10/11/2021).

Kể từ đầu dịch Việt Nam trải qua 4 giai đoạn của đại dịch Covid-19: + Giai đoạn 1 (23/01/2020 - 16/04/2020) có 106 trường hợp xác nhận nhiễm Covid-19 và không có trường hợp tử vong. + Giai đoạn 2 (25/07/2020 - 01/12/2020) cả nước ghi nhận 554 trường hợp nhiễm Covid-19 trong đó có 35 trường hợp tử vong. + Giai đoạn 3 (28/01/2021 - 25/03/2021) có 910 trường hợp nhiễm Covid-19 và không có trường hợp tử vong. + Giai đoạn 4 (27/04/2021 - 16/05/2022) tổng số ca nhiễm ghi nhận trong nước là 10.877 trường hợp và 43.067 trường hợp đã tử vong.

Các địa phương ghi nhận số nhiễm tích lũy cao trong đợt dịch này: Hà Nội (1. Hồ Chí Minh (608. Bộ Y tế nhận định, đến nay dịch Covid-19 cơ bản đang được kiểm soát trên phạm vi cả nước. Tất cả các địa phương đều đã chuyển sang trạng thái thích ứng an toàn, linh hoạt, kiểm soát hiệu quả dịch Covid-19.

Ảnh hưởng của đại dịch Đại dịch Covid-19 ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe tinh thần của con người, tâm trạng lo lắng, căng thẳng, chịu tổn thương tâm lý từ nhẹ đến nặng do các chính sách hạn chế đi lại nhằm chống lại sự lây lan dịch bệnh Covid-19. Tính đến tháng 8 năm 2021 có khoảng 2.300 nhân viên y tế nhiễm bệnh và có 3 nhân viên y tế tử vong do bệnh Covid-19, làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe tâm thần của nhân viên y tế (mất ngủ, lo âu, mệt mỏi, kiệt sức, trầm cảm, stress,…). Đối với văn hoá và giáo dục, dịch bệnh Covid-19 đã có nhiều tác động tiêu cực, ảnh hưởng nghiêm trọng đến công tác đào tạo. Trẻ em mầm non, học sinh, sinh viên đã phải tạm dừng đến trường trong nhiều tháng liên tiếp.

Nhiều giáo viên, trẻ em, học sinh bị nhiễm Covid-19 ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng dạy và học. Covid-19 ảnh hưởng nghiêm trọng đến nền kinh tế Việt Nam, đặc biệt trong năm 2021 với biến chủng mới khiến nền kinh tế Việt Nam ảnh hưởng nặng nề do lệnh phong toả dài hạn tại các tỉnh thành phía Nam và Hà Nội đã ảnh hưởng đến kết quả tăng trưởng kinh tế cả nước. Theo đó, GDP quý III/2021 có mức giảm sâu nhất kể từ khi tính và công bố GDP theo quý tại Việt Nam giảm 6,17% so với cùng kỳ năm trước [5]. Tổng quan về vắc-xin 1.

Khái niệm Vắc-xin là chế phẩm chứa kháng nguyên tạo cho cơ thể khả năng đáp ứng miễn dịch được dùng với mục đích phòng bệnh [4]. Đáp ứng miễn dịch do vắc-xin kích thích tạo ra bao gồm miễn dịch thể dịch và miễn dịch trung gian tế bào. Miễn dịch thu được sau khi tiêm vắc-xin là miễn dịch chủ động, đặc hiệu có tác dụng bất hoạt kháng nguyên. Trong thời kỳ Covid-19, vắc-xin là biện pháp y tế quan trọng nhất để bảo vệ con người khỏi Covid-19 trên toàn Thế giới, vì SARS-CoV-2 rất dễ lây lan và lây nhiễm trên quần thể rộng rãi và trên toàn cầu [10].

12 Luan van Trên thực tế, việc phát triển vắc-xin mất nhiều năm, thậm chí hàng thập kỷ, hầu hết các loại vắc-xin mất trung bình 15 năm [29, 58]. Vắc-xin chống lại Covid-19 được phát triển và sử dụng trong một khoảng thời gian tương đối ngắn so với các loại vắc-xin khác. Do đó, hiệu quả và tác dụng phụ của vắc-xin chống lại Covid-19 đòi hỏi phải theo dõi, nghiên cứu liên tục và sâu rộng [54, 107]. Việc phát minh ra vắc-xin Covid-19 thành công và phổ biến rộng rãi sẽ là một bước tiến vượt bậc của loài người trong phòng chống dịch bệnh Covid- 19.

Phân loại vắc-xin Các loại vắc-xin truyền thống được sử dụng cho người bao gồm vắc-xin vi-rút (vắc-xin sống giảm độc lực, vắc-xin bất hoạt toàn thân và vắc-xin thứ đơn vị) và vắc-xin vi khuẩn dùng cho người (vắc-xin sống giảm độc lực, vắc- xin bất hoạt toàn tế bào vi khuẩn, vắc-xin giải độc tố, vắc xin thứ đơn vị và vắc- xin kết hợp). Vắc-xin truyền thống đã, đang và sẽ được sử dụng chủ yếu trong việc phòng các vụ dịch của các bệnh truyền nhiễm [4]. Các nền tảng công nghệ mới như vắc-xin véc-tơ vi-rút và vắc-xin axit nucleic (vắc-xin mRNA và vắc- xin DNA) cũng đang được nghiên cứu và phát triển mạnh mẽ. Đối với vắc-xin Covid-19, tính đến tháng 11 năm 2021 có hơn 300 ứng cử viên vắc-xin trên toàn cầu, 117 vắc-xin trong các giai đoạn phát triển lâm sàng khác nhau, trong đó có 30 vắc-xin trong giai đoạn 3.

Bảy vắc-xin Covid- 19 đã được cấp phép sử dụng khẩn cấp (EUA) ở các quốc gia khác nhau, bao gồm Hoa Kỳ (US), Liên minh Châu Âu (EU), Vương quốc Anh. Danh sách sử dụng khẩn cấp của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): Pfizer / BioNTech (US, EU, UK, WHO), Moderna (US, EU, UK), AstraZeneca (EU, UK), Johnson & Johnson (Hoa Kỳ, EU) và Sputnik V (Bộ Y tế Nga), Sinopharm và Sinovac (Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA), Trung Quốc) [20]. Công nghệ vắc-xin mRNA Moderna (mRNA-1273) [13] và Pfizer (BNT162b2) [72] là thế hệ vắc- xin mRNA mới nhất. Vắc-xin mRNA không chứa kháng nguyên mà cung cấp thông tin di truyền cho kháng nguyên và cá thể được tiêm phòng tổng hợp kháng nguyên trong tế bào chủ [57].

Trong công nghệ này, tất cả các thành 13 Luan van phần được sản xuất thông qua tổng hợp hóa học, cho phép phát triển nhanh chóng trong trường hợp có đại dịch. Những lợi thế liên quan đến vắc-xin mRNA bao gồm hiệu quả cao và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ tương đối thấp. Công nghệ vắc-xin véc-tơ vi-rút AstraZeneca (ChAdOx1), Johnson & Johnson (Ad26CoV2. Công nghệ này sử dụng kháng nguyên được nhân bản vào một véc-tơ vi-rút không thể sinh sản.

Véc-tơ vi-rút mô phỏng trạng thái bệnh nhiễm vi-rút và có thể tạo ra các phản ứng miễn dịch tế bào mạnh mẽ hơn so với vắc-xin protein tái tổ hợp. Tính an toàn của vắc-xin véc-tơ vi-rút đã được nghiên cứu rộng rãi và các loại thuốc điều trị dựa trên véc-tơ vi-rút được sử dụng trong thực hành lâm sàng [85]. Công nghệ vắc-xin vi-rút bất hoạt Sinopharm và Sinovac là hai vắc-xin dựa trên công nghệ vi-rút bất hoạt. Các chủng vi-rút được nuôi cấy trong các dòng tế bào Vero đủ điều kiện để tăng sinh, sau đó là tinh chế và bất hoạt β-propanolide ở 2-8°C trong 12-24 giờ.

Mỗi vắc-xin được đóng gói vào ống tiêm đã được làm đầy trong 0,5 mL nước muối đệm phốt-phát vô trùng mà không có chất bảo quản. Các lợi thế tiềm năng của vắc-xin bất hoạt là không thể tái tạo trong vật chủ, không thể truyền và gây ra một loạt các phản ứng dịch thể và tế bào chống lại các biểu mô khác nhau. Việc sản xuất và mở rộng quy mô tương đối dễ dàng trong điều kiện hệ thống sản xuất năng suất tốt và sự sẵn có của các cơ sở cấp 3 an toàn sinh học [57]. Nhược điểm bao gồm tính sinh miễn dịch hạn chế, đòi hỏi phải có chất bổ trợ để tăng cường phản ứng miễn dịch, xử lý số lượng lớn vi-rút sống và tính toàn vẹn của kháng nguyên.

Công nghệ vắc-xin hạt nano protein tái tổ hợp Bên cạnh bảy loại vắc-xin được cấp phép sử dụng vào khoảng giữa năm 2021, vắc-xin Novavax (NVX-CoV 2373) được cấp phép khẩn cấp và sử dụng ở Hoa Kỳ và Anh. Novavax chứa tá dược Matrix-M1 [16] và vắc-xin hạt nano SARS-CoV-2 (rSARS-CoV-2) tái tổ hợp, được xây dựng với chiều dài đầy đủ 14 Luan van (tức là bao gồm miền xuyên màng), glycoprotein nhọn SARS-CoV-2 làm trung gian cho sự gắn kết của vi-rút tới thụ thể men chuyển 2 (hACE2) ở người của tế bào chủ để xâm nhập tế bào và đóng vai trò là mục tiêu chính để phát triển kháng thể. Phát triển, thử nghiệm và quy trình vắc-xin Quy trình pháp triển và thử nghiệm vắc-xin theo quy định của Bộ Y tế thông qua 2 giai đoạn: (1) thử nghiệm tiền lâm sàng; (2) Thử nghiệm lâm sàng vắc-xin. Thử nghiệm tiền lâm sàng Thử nghiệm tiền lâm sàng nhằm xác định các kháng nguyên tự nhiên hoặc tổng hợp có thể giúp ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh.

Những kháng nguyên này có thể bao gồm các phần tử giống vi-rút, vi-rút hoặc vi khuẩn bị suy yếu, độc tố vi khuẩn bị suy yếu hoặc các chất khác có nguồn gốc từ mầm bệnh. Thường kéo dài 2 đến 8 năm. Ở giai đoạn tiền lâm sàng các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng hệ thống nuôi cấy mô hoặc tế bào và thử nghiệm trên động vật để đánh giá tính chất vật lý, nhận dạng, độc tính trên tế bào, an toàn trên động vật, dược động học và liều thích hợp của ứng cử viên vắc-xin.