Luận án tiến sĩ về giám sát tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc

Luận án tiến sĩ phân tích giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong chương trình chống lao quốc gia, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng

• Tác giả: Nguyễn Thị Thủy
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Giám Sát Tác Dụng Phụ Thuốc Điều Trị Lao Kháng Thuốc Trong Chương Trình Quốc Gia
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ BỆNH LAO KHÁNG THUỐC VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
• 1.1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc
• 1.2. Phân loại bệnh lao kháng thuốc
• 1.3. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc
• 1.4. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc
• 1.5. Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB
• 1.6. Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược
• 1.7. Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB
• 1.8. Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
• 1.8.1. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy
• 1.8.2. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng thuốc
• 1.8.3. Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2
• 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1
• 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2
• 2.2.3. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3
• 2.3. Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án
• 2.4. Phương pháp xử lý số liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015
• 3.1.1. Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB
• 3.1.2. Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB
• 3.1.3. Đặc điểm về thuốc và ADR được báo cáo
• 3.2. Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM
• 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB
• 3.2.2. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng
• 3.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi
• 3.2.4. Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM
• 3.2.4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.2.4.2. Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF
• 3.2.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF
• 3.3. Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam
• 3.3.1. Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi
• 3.3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.3.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi
• 3.3.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi
• 3.3.1.4. Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin
• 3.3.1.4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.3.1.4.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF
• 3.3.1.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF
• 3.4. Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án
• 3.4.1. Nhược điểm
• 3.4.2. Ý nghĩa của luận án
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị

Bệnh lao kháng thuốc (MDR-TB) là một trong những thách thức lớn trong công tác điều trị lao hiện nay. Vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen, dẫn đến việc thuốc điều trị không còn hiệu quả. Tình hình dịch tễ cho thấy, tỷ lệ mắc MDR-TB đang gia tăng, đặc biệt tại Việt Nam. Theo thống kê của WHO, bệnh lao là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong, với khoảng 10 triệu ca mắc mới mỗi năm. Tại Việt Nam, tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB đạt khoảng 73%, tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc đang đặt ra nhiều thách thức. Việc giám sát tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc là rất cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị.

1.1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc

Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh lao. Kháng thuốc xảy ra do đột biến gen, làm cho thuốc không còn tác dụng. Các nguyên nhân dẫn đến kháng thuốc bao gồm kê đơn không đúng, không tuân thủ điều trị, và thuốc kém chất lượng. Những đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB bao gồm bệnh nhân thất bại điều trị và người có tiếp xúc với bệnh nhân MDR-TB. Việc hiểu rõ về bệnh lao kháng thuốc là cần thiết để có biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả.

1.2. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc

Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc trên thế giới cho thấy, năm 2017 có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mới, trong đó 82% là MDR-TB. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc MDR-TB cũng đang gia tăng, với nhiều bệnh nhân không được điều trị kịp thời. Việc theo dõi và giám sát tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc là rất quan trọng để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị. Các biện pháp giám sát cần được triển khai đồng bộ trong Chương trình Chống Lao Quốc gia.

II. Tầm quan trọng của giám sát tác dụng phụ thuốc điều trị lao kháng thuốc

Giám sát tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc là một phần quan trọng trong việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Các tác dụng phụ có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và tiên lượng điều trị. Việc phát hiện sớm các phản ứng có hại giúp bác sĩ điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời, từ đó nâng cao tỷ lệ thành công trong điều trị. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc cần được cải thiện để thu thập đầy đủ thông tin, giúp phân tích và đánh giá chính xác hơn về độ an toàn của thuốc. Điều này không chỉ có ý nghĩa trong việc bảo vệ sức khỏe bệnh nhân mà còn góp phần nâng cao chất lượng điều trị trong Chương trình Chống Lao Quốc gia.

2.1. Các phương pháp theo dõi tác dụng phụ

Các phương pháp theo dõi tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc bao gồm báo cáo tự nguyện và theo dõi biến cố thuần tập. Báo cáo tự nguyện là phương pháp dễ thực hiện nhưng thường gặp phải tình trạng thiếu thông tin. Theo dõi biến cố thuần tập giúp thu thập dữ liệu chi tiết hơn về tác dụng phụ, từ đó đưa ra các biện pháp can thiệp kịp thời. Việc áp dụng các phương pháp này trong thực hành lâm sàng là rất cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

2.2. Đánh giá tác dụng phụ và quản lý thuốc

Đánh giá tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc cần được thực hiện thường xuyên và liên tục. Các bác sĩ cần nắm rõ các tác dụng phụ có thể xảy ra để có biện pháp xử lý kịp thời. Quản lý thuốc cũng cần được thực hiện chặt chẽ, đảm bảo rằng bệnh nhân được theo dõi sát sao trong suốt quá trình điều trị. Việc này không chỉ giúp giảm thiểu rủi ro mà còn nâng cao hiệu quả điều trị, đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được sự chăm sóc tốt nhất.

III. Kết luận và kiến nghị

Giám sát tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia là một nhiệm vụ quan trọng nhằm đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa các cơ sở y tế và các tổ chức liên quan để nâng cao hiệu quả giám sát. Đề xuất xây dựng hệ thống báo cáo ADR tự nguyện hoàn thiện hơn, đồng thời tăng cường đào tạo cho cán bộ y tế về nhận diện và xử lý tác dụng phụ. Việc này sẽ góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân trong quá trình điều trị lao kháng thuốc.

3.1. Đề xuất cải thiện hệ thống giám sát

Cần cải thiện hệ thống giám sát tác dụng phụ thuốc điều trị lao kháng thuốc bằng cách xây dựng các quy trình báo cáo rõ ràng và dễ thực hiện. Tăng cường đào tạo cho cán bộ y tế về cách nhận diện và xử lý các tác dụng phụ sẽ giúp nâng cao chất lượng giám sát. Hệ thống báo cáo cần được kết nối với các cơ sở y tế để thu thập thông tin kịp thời và chính xác.

3.2. Tăng cường truyền thông và giáo dục

Tăng cường truyền thông và giáo dục cho bệnh nhân về tác dụng phụ của thuốc điều trị lao kháng thuốc là rất cần thiết. Bệnh nhân cần được thông tin đầy đủ về các nguy cơ có thể xảy ra trong quá trình điều trị, từ đó có thể chủ động báo cáo cho bác sĩ khi có dấu hiệu bất thường. Việc này không chỉ giúp bảo vệ sức khỏe của bệnh nhân mà còn nâng cao hiệu quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh lao tiếp tục là một trong mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2017, toàn cầu ghi nhận khoảng 10 triệu ca mắc lao mới, 1,6 triệu ca tử vong và 558.000 ca lao kháng thuốc, trong đó lao đa kháng thuốc (MDR-TB) chiếm 82%. Tại Việt Nam – quốc gia xếp thứ 15 trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng thuốc cao nhất thế giới, mỗi năm ghi nhận khoảng 4.900 ca MDR-TB mới, tỷ lệ tiền siêu kháng (pre-XDR-TB) chiếm 16,7% và siêu kháng thuốc (XDR-TB) chiếm 5,6%.

Phác đồ điều trị MDR-TB thường quy đòi hỏi phối hợp nhiều loại thuốc có độc tính cao trong thời gian kéo dài (thường từ 9 đến 20 tháng), dẫn đến tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi (AE) rất lớn, làm gia tăng nguy cơ thất bại điều trị và tử vong. Mặc dù vậy, hệ thống giám sát an toàn thuốc tại Việt Nam trước đây chủ yếu dựa vào kênh báo cáo phản ứng có hại của thuốc (ADR) tự nguyện – vốn tồn tại nhược điểm báo cáo thiếu (under-reporting) nghiêm trọng; trong giai đoạn 2009–2011, báo cáo liên quan đến thuốc chống lao hàng hai chỉ chiếm 2% tổng số báo cáo về thuốc chống lao. Đặc biệt, khi Việt Nam triển khai thí điểm thuốc chống lao mới bedaquilin (BDQ) theo hướng dẫn của WHO, việc thiết lập hệ thống Cảnh giác Dược chủ động nhằm giám sát biến cố kéo dài khoảng QT/QTc trên tim mạch trở thành yêu cầu bắt buộc. Luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thủy với đề tài "Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia" được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm:

1. Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ năm 2009 đến năm 2015.
2. Xác định tần suất xuất hiện các AE và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các AE trong điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố thuần tập (CEM) từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2016.
3. Đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc tại Việt Nam thông qua giám sát biến cố thuần tập (CEM) từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2017.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Mục tiêu 1: Toàn bộ báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB (gồm kanamycin, capreomycin, ethionamid, cycloserin, prothionamid, PAS...) tiếp nhận tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ tháng 1/2009 đến tháng 12/2015.
• Mục tiêu 2: Bệnh nhân MDR-TB từ 16 tuổi trở lên mới bắt đầu điều trị tại 9 cơ sở trọng điểm của Chương trình Chống Lao Quốc gia (Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, BV 74 Trung ương, BV Lao và Bệnh phổi Hà Nội, Nam Định, Thanh Hóa, Quảng Nam, Bình Định, Bình Thuận, Cần Thơ), thu dung từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2014 và theo dõi đến tháng 12/2016.
• Mục tiêu 3: Bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB từ 18 tuổi trở lên được chỉ định phác đồ có chứa BDQ tại 3 trung tâm điều trị lớn (Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch TP. Hồ Chí Minh, Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ), thu dung từ tháng 12/2015 và theo dõi đến tháng 12/2017.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng quan hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học bệnh lao kháng thuốc, đặc điểm biến cố bất lợi của các thuốc chống lao hàng hai và thực hành Cảnh giác Dược:

1. Dữ liệu biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB: Phân tích gộp do chính tác giả thực hiện trên 49 nghiên cứu quốc tế (7.875 bệnh nhân) công bố đến tháng 1/2016 ghi nhận tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE là 68,2% (so với phân tích gộp của Wu và cộng sự năm 2016 trên 31 nghiên cứu là 57,3%). Nghiên cứu thuần tập của Yzang và cộng sự (2017) tại Trung Quốc trên 681 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ gặp AE lên tới 90,7%, trong đó bệnh nhân gặp AE có nguy cơ điều trị thất bại cao hơn 54% (HR = 1,54; 95% CI: 1,21 - 1,87). Các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) làm tăng nguy cơ tử vong 13,8 lần theo nghiên cứu của Baghaei và cộng sự (OR = 13,8; 95% CI: 2,2 - 86,8). Nghiên cứu của Wu và cộng sự (2016) cho thấy 70,3% bệnh nhân phải thay đổi phác đồ hoặc ngừng thuốc do AE, trong khi phân tích gộp của tác giả ghi nhận tỷ lệ này là 21,8%. Về các bệnh mắc kèm, Marks và cộng sự (2017) cùng Schnippel và cộng sự (2017) chỉ ra 83% bệnh nhân đồng nhiễm HIV gặp ít nhất một AE; Siddiqui và cộng sự cùng các nghiên cứu khác ghi nhận đái tháo đường làm tăng nguy cơ gặp SAE trên thận và suy giáp lên 8,8 lần (OR = 8,8; 95% CI: 1,8 - 54,2).

2. Dữ liệu về độc tính tim mạch và kéo dài khoảng QTc của thuốc mới BDQ: Thử nghiệm lâm sàng C208 (pha IIb) cho thấy 96,1% bệnh nhân dùng BDQ xuất hiện ít nhất một AE; tỷ lệ biến cố gan mật ở nhóm BDQ cao hơn nhóm giả dược có ý nghĩa thống kê (8,8% so với 1,9%; p = 0,03). Tổng quan của Pontali và cộng sự trên 1.266 bệnh nhân dùng BDQ ghi nhận 3,6% phải ngừng điều trị do AE, trong đó 0,6% ngừng do kéo dài QTc. Nghiên cứu của Diacon (2014) ghi nhận mức tăng QTc trung bình 15,4 ms; Pym và cộng sự (2016) ghi nhận mức tăng 31,9 ms khi phối hợp BDQ với clofazimin (Cfz) và 13,3% bệnh nhân có QTc > 450 ms; Udwadia (2017) và Borisov (2017) báo cáo tỷ lệ bệnh nhân có QTc > 500 ms lần lượt là 15% và 9,7% (5,8% trường hợp phải ngừng BDQ).

3. Thực hành Cảnh giác Dược và khoảng trống nghiên cứu: Kinh nghiệm quốc tế từ Morocco, Belarus và Philippines cho thấy việc chuyển đổi từ giám sát thụ động sang giám sát chủ động (aDSM / CEM) giúp tăng mạnh tỷ lệ phát hiện SAE (từ 5,2% lên 22,9% theo y văn) và giảm tỷ lệ gặp SAE điều trị. Tại Việt Nam, nghiên cứu cắt ngang hồi cứu của Nguyễn Bình Hòa tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch trên 282 bệnh nhân ghi nhận 226 biến cố trên 143 bệnh nhân (đau khớp 35,8%, tiêu hóa 14,2%, thính lực 8,4%) nhưng chưa chuẩn hóa định nghĩa biến cố và dễ mất dấu thông tin. Do đó, luận án xác định giải quyết khoảng trống: thiết lập dữ liệu Cảnh giác Dược chủ động có đối chứng quy chuẩn, xác định tỷ lệ xuất hiện AE thực tế, các yếu tố nguy cơ độc tính (gan, thận, thính giác, chuyển hóa) và đánh giá độ an toàn tim mạch của phác đồ chứa BDQ đầu tiên tại Việt Nam.

Nhóm nghiên cứu / Tác giả	Cỡ mẫu (BN)	Phác đồ / Thuốc nghiên cứu	Tỷ lệ gặp ít nhất 1 AE (%)	Tỷ lệ QTc > 500 ms (%)	Tỷ lệ ngừng thuốc / Thay đổi phác đồ (%)
Phân tích gộp của tác giả (2016)	7.875 (49 NC)	Thuốc chống lao hàng hai	68,2%	Không tổng hợp	21,8%
Wu và cộng sự (2016)	31 NC	Thuốc chống lao hàng hai	57,3%	Không tổng hợp	70,3%
Yzang và cộng sự (2017)	681	MDR-TB thường quy	90,7%	Không tổng hợp	50,1%
Pontali và cộng sự (2017)	1.266	Phác đồ có chứa BDQ	Đa số dung nạp	Thấp	3,6% (0,6% do QTc)
Borisov và cộng sự (2017)	428	BDQ phối hợp Cfz, FQs	Không nêu	9,7%	5,8% ngừng BDQ
Nguyễn Bình Hòa (Việt Nam)	282	MDR-TB thường quy	50,7% (143/282)	Không theo dõi	Không nêu

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên khung lý thuyết và hướng dẫn chuẩn mực quốc tế về Cảnh giác Dược của WHO (Pharmacovigilance), hướng dẫn theo dõi và xử trí an toàn thuốc chống lao chủ động (aDSM - Active TB Drug Safety Monitoring and Management) và phương pháp theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring - CEM). Việc phân loại thuốc chống lao được đối chiếu theo các cập nhật của WHO (2014, 2016, 2018), phân loại biến cố bất lợi theo Hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng (System Organ Class - SOC), và đánh giá khoảng QT trên điện tâm đồ hiệu chỉnh theo công thức Fridericia ($QTcF = QT / \sqrt[3]{RR}$) và công thức Bazett ($QTcB$).

Phương pháp nghiên cứu thực tế gồm ba hợp phần:

• Nghiên cứu mô tả hồi cứu (Mục tiêu 1): Hồi cứu toàn bộ các báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB gửi về Trung tâm DI & ADR Quốc gia giai đoạn 2009–2015. Tính toán chỉ số số lượng báo cáo/100 bệnh nhân điều trị $= (\text{Số báo cáo} / \text{Tổng số bệnh nhân điều trị}) \times 100$, đánh giá chất lượng qua tỷ lệ thiếu các trường thông tin cần thiết, cơ cấu thuốc nghi ngờ và các dạng ADR ghi nhận.
• Nghiên cứu quan sát thuần tập tiến cứu CEM trên MDR-TB (Mục tiêu 2): Thiết lập thuần tập theo dõi dọc bệnh nhân MDR-TB tại 9 bệnh viện chuyên khoa trên cả nước trong suốt liệu trình điều trị (từ tháng 4/2014 đến 12/2016). Sử dụng biểu mẫu chuẩn hóa để phát hiện, phân loại mức độ nặng, biện pháp xử trí, kết cục AE và phân tích đa biến xác định các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến sự xuất hiện AE (độc tính trên gan, thận, thính giác - tiền đình, tăng acid uric máu).
• Nghiên cứu quan sát thuần tập tiến cứu CEM trên phác đồ chứa BDQ (Mục tiêu 3): Giám sát tiến cứu bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB điều trị phác đồ chứa BDQ tại 3 bệnh viện chuyên khoa lớn (từ tháng 12/2015 đến 12/2017). Bệnh nhân được đo điện tâm đồ định kỳ trước điều trị, sau 2 tuần, 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần, 16 tuần, 20 tuần và 24 tuần (hoặc khi có biểu hiện lâm sàng). Đo đạc biến thiên giá trị QTcF, xác định tỷ lệ kéo dài khoảng QTcF ($> 450\text{ ms}$ và $> 500\text{ ms}$), thẩm định mối liên quan nhân quả giữa biến cố kéo dài QTcF với BDQ và các thuốc phối hợp (Cfz, fluoroquinolon), đánh giá kết cục ngừng thuốc và tử vong bằng phân tích hồi quy đa biến.

Nguồn dữ liệu: Dữ liệu cơ sở dữ liệu quốc gia về ADR tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia; hồ sơ bệnh án nội trú, sổ quản lý điều trị ngoại trú của CTCLQG, phiếu thu thập biến cố bất lợi CEM tại 9 bệnh viện trọng điểm và kết quả điện tâm đồ, xét nghiệm sinh hóa tại 3 trung tâm thí điểm BDQ.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị

Chương này tổng quan cơ sở khoa học về vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, cơ chế đột biến kháng thuốc (rpoB kháng rifampicin, katG/inhA/ahpC kháng isoniazid, rrs/rpsL kháng aminoglycosid, pncA kháng pyrazinamid) và phân loại lao kháng thuốc (kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, MDR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB). Trình bày chi tiết phân loại thuốc chống lao theo WHO qua các giai đoạn (2014, 2016, 2018), cơ chế tác dụng chọn lọc trên ATP synthase của thuốc mới bedaquilin (BDQ) và ức chế thành tế bào của delamanid (DLM). Chương I phân tích cấu trúc phác đồ chuẩn ngắn hạn (9–11 tháng) và phác đồ chuẩn 20 tháng tại Việt Nam, đồng thời tổng kết hệ thống lý luận về Cảnh giác Dược: so sánh ưu - nhược điểm của phương pháp báo cáo tự nguyện thụ động, báo cáo tự nguyện có chủ đích và giám sát tích cực thuần tập (CEM/aDSM). Tổng quan số liệu quốc tế về tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên 15 hệ cơ quan SOC và các dữ liệu lâm sàng về nguy cơ kéo dài khoảng QTc khi sử dụng phác đồ chứa BDQ.

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết thiết kế và quy trình thực hiện cho ba nhánh nghiên cứu tương ứng với ba mục tiêu:

• Nhánh 1: Hồi cứu toàn bộ báo cáo ADR tự nguyện tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia (2009–2015) theo tiêu chuẩn lựa chọn có lý do dùng thuốc lao đa kháng hoặc chứa thuốc hàng hai (Km, Cm, Eto, Cs, Pto, PAS).
• Nhánh 2: Thiết kế thuần tập tiến cứu CEM tại 9 cơ sở trọng điểm của CTCLQG (4/2014 – 12/2016) trên bệnh nhân $\ge 16$ tuổi bắt đầu phác đồ MDR-TB, loại trừ bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng khác (nghiên cứu STREAM).
• Nhánh 3: Thiết kế thuần tập tiến cứu CEM tại 3 bệnh viện lớn (Hà Nội, Phạm Ngọc Thạch, Cần Thơ) từ 12/2015 đến 12/2017 trên bệnh nhân $\ge 18$ tuổi mắc pre-XDR-TB hoặc XDR-TB dùng BDQ (liều 400 mg/ngày trong 2 tuần đầu, sau đó 200 mg/lần $\times$ 3 lần/tuần trong 22 tuần). Loại trừ phụ nữ có thai/cho con bú, bệnh nhân có QTc $> 500\text{ ms}$ ban đầu hoặc tiền sử loạn nhịp tim nặng. Quy định rõ ràng tiêu chuẩn đánh giá chỉ số xét nghiệm, thang phân loại mức độ nặng của AE và phương pháp xử lý dữ liệu thống kê sinh học (phân tích sống sót Kaplan-Meier, mô hình hồi quy đa biến).

Chương III: Kết quả nghiên cứu

Chương III trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm thu được từ 3 nội dung:

1. Thực trạng báo cáo ADR tự nguyện (2009–2015): Phân tích số lượng báo cáo tuyệt đối và số lượng báo cáo/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB theo từng năm và theo từng đơn vị; chỉ ra tỷ lệ thiếu hụt các trường thông tin lâm sàng; thống kê cơ cấu các thuốc chống lao bị nghi ngờ gây ADR và các nhóm phản ứng ghi nhận phổ biến nhất.
2. Kết quả giám sát biến cố thuần tập CEM tại 9 cơ sở (2014–2016): Mô tả đặc điểm nhân khẩu học, bệnh mắc kèm và tình trạng trước điều trị của bệnh nhân; xác định tỷ lệ xuất hiện AE chung và tỷ lệ AE phân loại theo 15 hệ cơ quan SOC; thống kê các biện pháp xử trí lâm sàng và hậu quả của AE; trình bày kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện AE trên gan, thận, hệ thính giác - tiền đình và tăng acid uric máu.
3. Đặc điểm an toàn tim mạch của phác đồ chứa BDQ tại 3 trung tâm (2015–2017): Phân tích đặc điểm bệnh nhân tiền siêu kháng và siêu kháng; tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF ($> 450\text{ ms}$ và $> 500\text{ ms}$); xu hướng biến thiên và độ chênh QTcF so với ban đầu qua các mốc thời gian điều trị; đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa kéo dài QTcF với BDQ và các thuốc dùng kèm (Cfz, fluoroquinolon); phân tích các trường hợp phải thay đổi phác đồ, biến cố tử vong và kết quả hồi quy đa biến xác định yếu tố nguy cơ kéo dài QTcF.

Chương IV: Bàn luận

Chương IV tập trung biện luận sâu sắc các kết quả nghiên cứu:

• Phân tích nguyên nhân dẫn đến tình trạng báo cáo thiếu (under-reporting) của hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam, sự khác biệt về số lượng và chất lượng báo cáo giữa các vùng miền và cơ sở điều trị.
• So sánh tỷ lệ xuất hiện AE và cơ cấu biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm của Việt Nam với các nghiên cứu thuần tập và phân tích gộp trên thế giới; biện luận mối liên quan có ý nghĩa thống kê của các yếu tố nguy cơ (tuổi, giới tính, tiền sử bệnh, đái tháo đường, men gan/chức năng thận ban đầu, phác đồ điều trị) đối với từng loại độc tính chuyên biệt.
• Biện luận về mức độ an toàn tim mạch của phác đồ chứa BDQ: phân tích nguy cơ cộng gộp kéo dài QTcF khi phối hợp BDQ với các thuốc có cùng nguy cơ (clofazimin, moxifloxacin/levofloxacin); đánh giá tính hồi phục của QTcF và tính khả thi của việc kiểm soát biến cố tim mạch trong điều kiện thực tế của CTCLQG.
• Đánh giá toàn diện ưu điểm, nhược điểm của phương pháp giám sát biến cố thuần tập (CEM) áp dụng trong chương trình y tế công cộng và khẳng định ý nghĩa thực tiễn của luận án trong việc nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân lao kháng thuốc.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án mang lại các đóng góp mới về mặt lý luận khoa học và thực tiễn lâm sàng trong công tác Cảnh giác Dược tại Việt Nam:

1. Về mặt lý luận và phương pháp luận:

   • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm toàn diện đầu tiên tại Việt Nam chứng minh sự cần thiết phải kết hợp phương pháp Cảnh giác Dược chủ động (CEM/aDSM) bên cạnh hệ thống báo cáo tự nguyện thụ động trong quản lý các chương trình y tế sử dụng thuốc phức tạp và dài ngày.
   • Chuẩn hóa thành công quy trình và bộ công cụ giám sát biến cố thuần tập tiến cứu, phân loại biến cố theo chuẩn quốc tế SOC và quy trình theo dõi điện tâm đồ định kỳ cho bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao mới.

2. Về mặt thực tiễn và dịch tễ dược học:

   • Xác định rõ thực trạng báo cáo ADR tự nguyện về thuốc chống lao hàng hai tại Việt Nam giai đoạn 2009–2015, chỉ ra các lỗ hổng về số lượng và chất lượng thông tin báo cáo.
   • Cung cấp dữ liệu dịch tễ học chính xác về tần suất, mức độ nặng, thời gian khởi phát và kết cục xử trí của các AE thường gặp trong điều trị MDR-TB thường quy tại 9 cơ sở trọng điểm đại diện cho các vùng miền.
   • Xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến sự xuất hiện các AE nghiêm trọng (tổn thương gan, suy giảm chức năng thận, độc tính thính giác - tiền đình, tăng acid uric máu), hỗ trợ bác sĩ lâm sàng tiên lượng và sàng lọc bệnh nhân trước điều trị.
   • Cung cấp hồ sơ an toàn tim mạch đầu tiên của thuốc mới bedaquilin (BDQ) trên bệnh nhân pre-XDR-TB và XDR-TB tại Việt Nam; xác định tỷ lệ kéo dài khoảng QTcF, mức độ biến thiên QTcF qua 24 tuần điều trị và chứng minh biến cố này hoàn toàn có thể kiểm soát được thông qua quy trình giám sát chặt chẽ.

3. Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

   • Đề xuất CTCLQG tích hợp chính thức hoạt động Cảnh giác Dược chủ động (aDSM) vào quy trình quản lý bệnh nhân lao kháng thuốc thường quy trên toàn quốc.
   • Triển khai hệ thống phần mềm quản lý dữ liệu an toàn thuốc điện tử để chuẩn hóa ghi nhận và chia sẻ dữ liệu theo thời gian thực.
   • Bắt buộc thực hiện quy trình theo dõi điện tâm đồ định kỳ (trước điều trị và sau mỗi 2–4 tuần) cho tất cả bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa các thuốc có nguy cơ kéo dài QTc (BDQ, clofazimin, fluoroquinolon).
   • Tăng cường tập huấn cho cán bộ y tế tại tuyến cơ sở về kỹ năng phát hiện sớm, phân loại, xử trí kịp thời các AE thường gặp và quy trình gửi báo cáo an toàn thuốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Nhánh nghiên cứu báo cáo tự nguyện (Mục tiêu 1) chịu ảnh hưởng lớn bởi hiện tượng báo cáo thiếu (under-reporting) và dữ liệu lâm sàng bị khuyết thiếu ở nhiều trường thông tin, hạn chế khả năng phân tích mối quan hệ nhân quả chi tiết.
• Nghiên cứu thuần tập tiến cứu đối với thuốc mới BDQ (Mục tiêu 3) có cỡ mẫu nghiên cứu còn giới hạn và chỉ tập trung tại 3 trung tâm chuyên khoa lớn trong khuôn khổ nghiên cứu thăm dò ban đầu của CTCLQG, chưa mở rộng ra toàn bộ các tuyến cơ sở.
• Việc theo dõi thuần tập dọc trong thời gian dài (tới 20–24 tháng) gặp khó khăn do một số bệnh nhân chuyển tuyến, bỏ trị hoặc mất dấu theo dõi ngoại trú.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng quy mô giám sát chủ động aDSM trên toàn quốc đối với các phác đồ ngắn hạn mới và các thuốc chống lao mới khác như delamanid (DLM), pretomanid.
• Nghiên cứu sâu hơn về tương tác thuốc - thuốc và các yếu tố di truyền học dược lý ảnh hưởng đến độc tính của thuốc chống lao trên người Việt Nam.
• Đánh giá tác động kinh tế y tế và chi phí - hiệu quả của các can thiệp Cảnh giác Dược chủ động trong việc giảm thiểu gánh nặng điều trị biến cố bất lợi cho hệ thống y tế.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị cho nhiều nhóm đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Lao và Bệnh phổi: Tham khảo trực tiếp dữ liệu về tỷ lệ xuất hiện AE, các mốc thời gian xuất hiện biến cố độc tính trên gan, thận, thính giác và biến thiên QTcF để chủ động dự phòng, chỉ định xét nghiệm sàng lọc và điều chỉnh liều thuốc phù hợp.
• Dược sĩ lâm sàng và Cán bộ Cảnh giác Dược: Sử dụng khung phương pháp luận CEM, các bảng kiểm tra thông tin ADR và quy trình thẩm định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi để áp dụng vào thực hành giám sát an toàn thuốc tại bệnh viện.
• Nhà quản lý Chương trình Chống Lao Quốc gia và Cơ quan Quản lý Dược: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng để xây dựng, cập nhật Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh lao và ban hành các quy định về an toàn thuốc, đặc biệt là quy trình quản lý rủi ro đối với các thuốc mới đưa vào chương trình y tế công cộng.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Dược lý - Dược lâm sàng, Y tế công cộng: Tham khảo phương pháp thiết kế nghiên cứu dịch tễ Dược học quan sát kết hợp giữa hồi cứu dữ liệu thụ động và theo dõi tiến cứu thuần tập cỡ mẫu lớn.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi (AE) chung trong điều trị lao đa kháng thuốc theo ghi nhận y văn quốc tế được tổng hợp trong luận án là bao nhiêu?
Trả lời: Phân tích gộp trên 49 nghiên cứu quốc tế với 7.875 bệnh nhân MDR-TB do tác giả thực hiện ghi nhận tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE là 68,2% (95% CI: không nêu chi tiết trong bảng tổng gộp chung). Rối loạn tiêu hóa là biến cố phổ biến nhất với tỷ lệ gộp 39,6% (gộp từ 47 nghiên cứu), tiếp theo là rối loạn hồng cầu (18,8%), rối loạn toàn thân (18,3%), rối loạn thần kinh trung ương và ngoại vi (15,2%), cơ xương khớp (14,7%) và thính giác - tiền đình (14,0%).

2. Tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến thuốc chống lao hàng hai trong hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam giai đoạn 2009–2011 chiếm bao nhiêu?
Trả lời: Theo số liệu thống kê trong luận án, trong tổng số 1.351 báo cáo ADR liên quan đến thuốc chống lao ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn 2009–2011, chỉ có 2% số báo cáo liên quan đến các thuốc chống lao hàng hai, phản ánh tình trạng báo cáo thiếu rất lớn so với thực tế điều trị.

3. Cơ chế tác dụng chính của thuốc chống lao mới bedaquilin (BDQ) là gì và đích tác dụng có tính chọn lọc như thế nào?
Trả lời: Bedaquilin là thuốc thuộc nhóm diarylquinolin, có cơ chế ức chế enzym ATP synthase của vi khuẩn lao – loại enzym thiết yếu để cung cấp năng lượng cho vi khuẩn. BDQ có ái lực với ATP synthase của vi khuẩn lao cao gấp 20.000 lần so với ATP synthase của người, do đó đích tác dụng của thuốc có tính chọn lọc rất cao.

4. Khi sử dụng phác đồ chứa bedaquilin (BDQ), ngưỡng giá trị khoảng QTc nào trên điện tâm đồ được coi là có nguy cơ loạn nhịp tim tăng lên rõ rệt cần cảnh báo đặc biệt?
Trả lời: Bệnh nhân được xác định có kéo dài khoảng QTc khi giá trị QTc $> 450\text{ ms}$. Khi khoảng QTc vượt ngưỡng $> 500\text{ ms}$, nguy cơ loạn nhịp tim (như xoắn đỉnh, loạn nhịp thất) tăng lên rõ rệt, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ, hội chẩn lâm sàng và cân nhắc ngừng hoặc điều chỉnh thuốc nghi ngờ.

5. Nghiên cứu thuần tập CEM đối với phác đồ chứa BDQ được triển khai tại những cơ sở y tế nào tại Việt Nam?
Trả lời: Nghiên cứu được triển khai tại 3 trung tâm điều trị lao kháng thuốc trọng điểm của cả nước gồm: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (Thành phố Hồ Chí Minh) và Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ, trên các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB) và siêu kháng thuốc (XDR-TB).

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thủy là công trình nghiên cứu toàn diện về giám sát an toàn thuốc trong điều trị lao kháng thuốc tại Việt Nam, kết hợp hiệu quả giữa phân tích dữ liệu Cảnh giác Dược tự nguyện và phương pháp theo dõi biến cố thuần tập tiến cứu (CEM). Luận án đã làm rõ bức tranh thực tế về tỷ lệ xuất hiện, đặc điểm lâm sàng của các biến cố bất lợi của phác đồ MDR-TB thường quy và xác lập hồ sơ an toàn tim mạch của thuốc mới bedaquilin. Các phát hiện và đề xuất của luận án cung cấp cơ sở thực chứng vững chắc phục vụ việc chuẩn hóa quy trình giám sát chủ động aDSM, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và bảo đảm an toàn cho người bệnh trong Chương trình Chống Lao Quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị 1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh lao (TB) ở người. Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn đó [105].

Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase, kháng isoniazid do đột biến ở gen Kat G, Inh A, ahp C. Trong khi vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này và kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [14]. Về mặt quản lý và sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạng kháng thuốc trong điều trị lao. Chi tiết được trình bày trong bảng 1.

Những nguyên nhân này thường liên quan và phối hợp với nhau [4]. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Cán bộ y tế Quản lý, cung cấp thuốc Bệnh nhân - Kê đơn không đúng - Không đủ thuốc - Không tuân thủ điều trị: - Có ít thời gian quan tâm - Chậm tiến độ quên uống thuốc, tái khám và hướng dẫn người bệnh - Thuốc kém chất lượng thất thường, tự ý bỏ thuốc - Thiếu nguồn lực, kinh - Điều kiện bảo quản kém - Khó khăn về kinh tế: phí quản lý điều trị phương tiện và chi phí đi - Thiếu trách nhiệm đối lại với người bệnh - Nhiều rào cản xã hội, kỳ thị, mắc kèm các bệnh xã hội khác: nghiện thuốc, ma tuý, HIV,… - Không biết đến chương trình chống lao 3 luan an Trên thực tế, một số đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB, bao gồm [4], [9], [164]: - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II. - Người nghi lao hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh MDR- TB. - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I.

- Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II. - Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II). - Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (phác đồ I hoặc II). - Người bệnh lao mới phát hiện có HIV (+).

- Các trường hợp khác: bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao trên 1 tháng, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị. - Người bệnh lao mới (HIV âm tính hoặc không rõ). Phân loại bệnh lao kháng thuốc Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được WHO chứng thực (Hain test, Xpert MTB/RIF…), lao kháng thuốc được phân loại như sau [4]: Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác rifampicin. Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin.

Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin. Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). 4 luan an Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).

Ở Việt Nam, hiện nay, các chủng đã kháng với rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid [4]. Vì vậy, khi phát hiện kháng rifampicin người bệnh được coi như lao kháng thuốc và được thu nhận điều trị phác đồ MDR-TB. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 1. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc trên thế giới Theo số liệu của WHO, bệnh lao nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.

Năm 2017, ước tính có 10 triệu ca lao mắc mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới. Với nỗ lực trên toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm nhưng tình trạng MDR-TB vẫn là mối đe dọa nghiêm trọng với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao tại nhiều nước. Năm 2017, WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, trong đó 82% số ca là MDR-TB nhưng chỉ 25% bệnh nhân được bắt đầu điều trị [155]. Năm 2017, tỷ lệ XDR-TB trong các bệnh nhân MDR-TB là 8,5% được ghi nhận ở 127 quốc gia.

Con số này trong năm 2016 là 6,2% ở 123 quốc gia. Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB nhìn chung còn thấp (55%), đặc biệt với XDR-TB càng thấp hơn (chỉ đạt 30%) [158]. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam Việt Nam hiện đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên toàn cầu [155]. Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 4.900 bệnh nhân mắc MDR- TB, trong đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (pre-XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc.

Kết quả điều tra lao kháng thuốc tại Việt Nam lần thứ 4 của CTCLQG cho thấy tỷ lệ bệnh nhân kháng ít nhất 1 thuốc là 36,2%, tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB có tiền sử điều trị lao là 23,3% và tỷ lệ MDR-TB mắc mới là 4,0% [101]. Năm 2017, Việt Nam có 5 luan an 105.733 ca lao được phát hiện, trong đó, có 4.900 bệnh nhân MDR-TB mắc mới nhưng chỉ 50% số bệnh nhân được điều trị [155]. Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình nói riêng cũng như toàn xã hội nói chung. Ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [12].

Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước. Năm 2017, ngân sách quốc gia chi tiêu để thực hiện Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 là 70 triệu đô la. Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân vào năm 2020 và giảm tử vong do lao từ 18/100.000 dân vào năm 2020, đồng thời tiến tới xóa bỏ hoàn toàn bệnh lao vào năm 2030 [16]. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 1.

Phân loại các thuốc điều trị bệnh lao kháng thuốc Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân loại dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị MDR-TB. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 được trình bày trong bảng 1. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 Nhóm Thuốc Nhóm 1: Nhóm thuốc Isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E); pyrazinamid uống hàng một (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt) Nhóm 2: Nhóm thuốc Kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm); tiêm streptomycin (S) Nhóm 3: Nhóm kháng Moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin (Ofx) sinh fluoroquinolon Nhóm 4: Nhóm thuốc Ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin (Cs); uống hàng hai terizidon (Trd); p-aminosalicylic acid (PAS) 6 luan an Nhóm 5: Nhóm thuốc Bedaquilin (BDQ); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); chống lao còn thiếu dữ linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv); liệu về hiệu quả và độ an thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); toàn (bao gồm các thuốc meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); lao mới) clarithromycin (Clr) Nhóm 1. Các thuốc hàng một có hiệu lực được kiểm chứng rõ ràng và được dung nạp tốt nhất, nên được ưu tiên sử dụng trong điều trị MDR-TB, tuy nhiên, cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tiền sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân.

Với bệnh nhân nhiễm chủng đề kháng isoniazid ở nồng độ thấp nhưng vẫn nhạy cảm với isoniazid ở nồng độ cao hơn thì việc sử dụng isoniazid với mức liều cao vẫn có thể đạt hiệu quả (isoniazid liều cao được xếp trong nhóm 5). Rifabutin và rifapentin là các kháng sinh nhóm rifamycin mới và cũng có khả năng bị đề kháng chéo cao với rifampicin. Pyrazinamid thường được đưa vào phác đồ điều trị MDR-TB trừ khi có chống chỉ định. Ngược lại, ethambutol không nằm trong phác đồ chuẩn mà chỉ được đưa vào điều trị MDR-TB nếu thuốc thỏa mãn những tiêu chí nhất định về hiệu quả [164], [169].

Kanamycin và amikacin thường là lựa chọn đầu tay trong các phác đồ điều trị MDR-TB do bệnh nhân này có tỷ lệ kháng streptomycin cao (> 50%). Ngoài ra, hai thuốc này có chi phí điều trị thấp hơn capreomycin và độc tính thấp hơn streptomycin. Do có cấu trúc tương tự nhau, kanamycin và amikacin có tỷ lệ kháng chéo cao. Trong trường hợp bệnh nhân kháng cả streptomycin và kanamycin, hoặc dữ liệu chỉ ra khả năng kháng kanamycin và amikacin cao thì thuốc tiêm được lựa chọn thay thế là capreomycin [164].

Fluroroquinolon thường là những thuốc có hiệu quả kháng lao tốt nhất trong một phác đồ MDR-TB. Trong điều trị MDR-TB, nên sử dụng một thuốc fluoroquinolon và ưu tiên các thuốc thế hệ mới (levofloxacin, moxifloxacin). Hiện tại, còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [164], [169]. 7 luan an Nhóm 4.

Ethionamid và prothionamid được WHO khuyến cáo sử dụng trong điều trị MDR-TB [60]. Đây là các tiền thuốc cần được hoạt hóa bởi enzym của vi khuẩn lao, có thể có khả năng kháng chéo với isoniazid liều thấp. Nên lựa chọn cycloserin và/hoặc PAS vì cả hai thuốc này không có kháng chéo với các thuốc lao khác. Do phối hợp ethionamid/protionamid với PAS có thể xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và suy giáp với tỷ lệ cao, chỉ nên phối hợp các thuốc này khi phác đồ điều trị yêu cầu bắt buộc cần sử dụng đến 3 thuốc trong cùng nhóm [164], [169].

Hiệu quả điều trị MDR-TB của nhóm thuốc này chưa rõ ràng, cần có thêm thời gian nghiên cứu, chưa được WHO khuyến cáo sử dụng thường xuyên cho điều trị MDR-TB. Hầu hết các thuốc trong nhóm (trừ bedaquilin và delamanid) chưa được cấp phép lưu hành với chỉ định điều trị MDR-TB. Chi phí điều trị các thuốc này cũng tương đối cao. Do đó, đây là lựa chọn chỉ khi không thể thiết kế một phác đồ hiệu quả từ các thuốc trong những nhóm còn lại [164].