CHƯƠNG I. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị 1. Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh lao (TB) ở người. Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với vi khuẩn đó [105].
Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase, kháng isoniazid do đột biến ở gen Kat G, Inh A, ahp C. Trong khi vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này và kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [14]. Về mặt quản lý và sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạng kháng thuốc trong điều trị lao. Chi tiết được trình bày trong bảng 1.
Những nguyên nhân này thường liên quan và phối hợp với nhau [4]. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Cán bộ y tế Quản lý, cung cấp thuốc Bệnh nhân - Kê đơn không đúng - Không đủ thuốc - Không tuân thủ điều trị: - Có ít thời gian quan tâm - Chậm tiến độ quên uống thuốc, tái khám và hướng dẫn người bệnh - Thuốc kém chất lượng thất thường, tự ý bỏ thuốc - Thiếu nguồn lực, kinh - Điều kiện bảo quản kém - Khó khăn về kinh tế: phí quản lý điều trị phương tiện và chi phí đi - Thiếu trách nhiệm đối lại với người bệnh - Nhiều rào cản xã hội, kỳ thị, mắc kèm các bệnh xã hội khác: nghiện thuốc, ma tuý, HIV,… - Không biết đến chương trình chống lao 3 luan an Trên thực tế, một số đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB, bao gồm [4], [9], [164]: - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II. - Người nghi lao hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh MDR- TB. - Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I.
- Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II. - Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II). - Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (phác đồ I hoặc II). - Người bệnh lao mới phát hiện có HIV (+).
- Các trường hợp khác: bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao trên 1 tháng, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị. - Người bệnh lao mới (HIV âm tính hoặc không rõ). Phân loại bệnh lao kháng thuốc Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được WHO chứng thực (Hain test, Xpert MTB/RIF…), lao kháng thuốc được phân loại như sau [4]: Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một khác rifampicin. Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà không cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin.
Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là isoniazid và rifampicin. Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). 4 luan an Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin). Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).
Ở Việt Nam, hiện nay, các chủng đã kháng với rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid [4]. Vì vậy, khi phát hiện kháng rifampicin người bệnh được coi như lao kháng thuốc và được thu nhận điều trị phác đồ MDR-TB. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 1. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc trên thế giới Theo số liệu của WHO, bệnh lao nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.
Năm 2017, ước tính có 10 triệu ca lao mắc mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới. Với nỗ lực trên toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm nhưng tình trạng MDR-TB vẫn là mối đe dọa nghiêm trọng với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao tại nhiều nước. Năm 2017, WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, trong đó 82% số ca là MDR-TB nhưng chỉ 25% bệnh nhân được bắt đầu điều trị [155]. Năm 2017, tỷ lệ XDR-TB trong các bệnh nhân MDR-TB là 8,5% được ghi nhận ở 127 quốc gia.
Con số này trong năm 2016 là 6,2% ở 123 quốc gia. Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB nhìn chung còn thấp (55%), đặc biệt với XDR-TB càng thấp hơn (chỉ đạt 30%) [158]. Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam Việt Nam hiện đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên toàn cầu [155]. Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 4.900 bệnh nhân mắc MDR- TB, trong đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (pre-XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc.
Kết quả điều tra lao kháng thuốc tại Việt Nam lần thứ 4 của CTCLQG cho thấy tỷ lệ bệnh nhân kháng ít nhất 1 thuốc là 36,2%, tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB có tiền sử điều trị lao là 23,3% và tỷ lệ MDR-TB mắc mới là 4,0% [101]. Năm 2017, Việt Nam có 5 luan an 105.733 ca lao được phát hiện, trong đó, có 4.900 bệnh nhân MDR-TB mắc mới nhưng chỉ 50% số bệnh nhân được điều trị [155]. Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình nói riêng cũng như toàn xã hội nói chung. Ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [12].
Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước. Năm 2017, ngân sách quốc gia chi tiêu để thực hiện Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 là 70 triệu đô la. Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân vào năm 2020 và giảm tử vong do lao từ 18/100.000 dân vào năm 2020, đồng thời tiến tới xóa bỏ hoàn toàn bệnh lao vào năm 2030 [16]. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 1.
Phân loại các thuốc điều trị bệnh lao kháng thuốc Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân loại dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị MDR-TB. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 được trình bày trong bảng 1. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 Nhóm Thuốc Nhóm 1: Nhóm thuốc Isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E); pyrazinamid uống hàng một (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt) Nhóm 2: Nhóm thuốc Kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm); tiêm streptomycin (S) Nhóm 3: Nhóm kháng Moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin (Ofx) sinh fluoroquinolon Nhóm 4: Nhóm thuốc Ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin (Cs); uống hàng hai terizidon (Trd); p-aminosalicylic acid (PAS) 6 luan an Nhóm 5: Nhóm thuốc Bedaquilin (BDQ); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); chống lao còn thiếu dữ linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv); liệu về hiệu quả và độ an thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); toàn (bao gồm các thuốc meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); lao mới) clarithromycin (Clr) Nhóm 1. Các thuốc hàng một có hiệu lực được kiểm chứng rõ ràng và được dung nạp tốt nhất, nên được ưu tiên sử dụng trong điều trị MDR-TB, tuy nhiên, cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tiền sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân.
Với bệnh nhân nhiễm chủng đề kháng isoniazid ở nồng độ thấp nhưng vẫn nhạy cảm với isoniazid ở nồng độ cao hơn thì việc sử dụng isoniazid với mức liều cao vẫn có thể đạt hiệu quả (isoniazid liều cao được xếp trong nhóm 5). Rifabutin và rifapentin là các kháng sinh nhóm rifamycin mới và cũng có khả năng bị đề kháng chéo cao với rifampicin. Pyrazinamid thường được đưa vào phác đồ điều trị MDR-TB trừ khi có chống chỉ định. Ngược lại, ethambutol không nằm trong phác đồ chuẩn mà chỉ được đưa vào điều trị MDR-TB nếu thuốc thỏa mãn những tiêu chí nhất định về hiệu quả [164], [169].
Kanamycin và amikacin thường là lựa chọn đầu tay trong các phác đồ điều trị MDR-TB do bệnh nhân này có tỷ lệ kháng streptomycin cao (> 50%). Ngoài ra, hai thuốc này có chi phí điều trị thấp hơn capreomycin và độc tính thấp hơn streptomycin. Do có cấu trúc tương tự nhau, kanamycin và amikacin có tỷ lệ kháng chéo cao. Trong trường hợp bệnh nhân kháng cả streptomycin và kanamycin, hoặc dữ liệu chỉ ra khả năng kháng kanamycin và amikacin cao thì thuốc tiêm được lựa chọn thay thế là capreomycin [164].
Fluroroquinolon thường là những thuốc có hiệu quả kháng lao tốt nhất trong một phác đồ MDR-TB. Trong điều trị MDR-TB, nên sử dụng một thuốc fluoroquinolon và ưu tiên các thuốc thế hệ mới (levofloxacin, moxifloxacin). Hiện tại, còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [164], [169]. 7 luan an Nhóm 4.
Ethionamid và prothionamid được WHO khuyến cáo sử dụng trong điều trị MDR-TB [60]. Đây là các tiền thuốc cần được hoạt hóa bởi enzym của vi khuẩn lao, có thể có khả năng kháng chéo với isoniazid liều thấp. Nên lựa chọn cycloserin và/hoặc PAS vì cả hai thuốc này không có kháng chéo với các thuốc lao khác. Do phối hợp ethionamid/protionamid với PAS có thể xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và suy giáp với tỷ lệ cao, chỉ nên phối hợp các thuốc này khi phác đồ điều trị yêu cầu bắt buộc cần sử dụng đến 3 thuốc trong cùng nhóm [164], [169].
Hiệu quả điều trị MDR-TB của nhóm thuốc này chưa rõ ràng, cần có thêm thời gian nghiên cứu, chưa được WHO khuyến cáo sử dụng thường xuyên cho điều trị MDR-TB. Hầu hết các thuốc trong nhóm (trừ bedaquilin và delamanid) chưa được cấp phép lưu hành với chỉ định điều trị MDR-TB. Chi phí điều trị các thuốc này cũng tương đối cao. Do đó, đây là lựa chọn chỉ khi không thể thiết kế một phác đồ hiệu quả từ các thuốc trong những nhóm còn lại [164].