Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vi khuẩn gây bệnh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng tại Hải Phòng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng vi khuẩn gây bệnh và biến đổi cytokine huyết thanh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng tại Hải Phòng.

• Tác giả: Lê Thị Diệu Hiền
• Người hướng dẫn: PGS.TS Tạ Bá Thắng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng, Vi Khuẩn Gây Bệnh Và Biến Đổi Cytokine Huyết Thanh Ở Bệnh Nhân Viêm Phổi Cộng Đồng Nhập Viện Tại Hải Phòng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 1.1.1. Định nghĩa viêm phổi cộng đồng
• 1.1.2. Dịch tễ học viêm phổi cộng đồng
• 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng
• 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng
• 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng viêm phổi cộng đồng
• 1.1.6. Chẩn đoán viêm phổi cộng đồng
• 1.2. CĂN NGUYÊN VI KHUẨN VÀ TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 1.2.1. Các căn nguyên vi khuẩn gây bệnh viêm phổi cộng đồng
• 1.2.2. Các phương pháp phát hiện vi khuẩn
• 1.2.3. Tình hình đề kháng kháng sinh
• 1.3. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH TRONG BỆNH VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 1.3.1. Khái niệm, vai trò và nguồn gốc của cytokine
• 1.3.2. Nguồn gốc của Tumour necrosis factor- Alpha, Interleukine-6 và Interleukine-10
• 1.3.3. Phương pháp xét nghiệm cytokine
• 1.3.4. Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng
• 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• 1.4.1. Nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, đặc điểm vi khuẩn và tiên lượng bệnh viêm phổi cộng đồng
• 1.4.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng do vi khuẩn
• 2.2.2. Đánh giá sự biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3.3. Các phương pháp nghiên cứu
• 2.3.4. Phương pháp đánh giá kết quả
• 2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.4.1. Phân tích số liệu
• 2.4.2. Phương pháp khống chế sai số
• 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh
• 3.2.2. Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm sàng
• 3.2.3. Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận lâm sàng
• 3.2.4. Phân tích đa biến tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử, triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÍNH ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.3. Kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.5. Đặc điểm vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKINE HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG
• 4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh
• 4.2.2. Liên quan giữa nồng độ các cytokine với triệu chứng lâm sàng
• 4.2.3. Liên quan nồng độ các cytokine với một số xét nghiệm cận lâm sàng
• 4.2.4. Liên quan giữa tình trạng tăng cytokine và các yếu tố tiền sử, triệu chứng lâm sàng và tổn thương trên Xquang
• 4.3. Những hạn chế của đề tài
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI
• LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1 (BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU)
• PHỤ LỤC 2 (DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU)
• PHỤ LỤC 3 (DANH SÁCH NHÓM CHỨNG)

Tóm tắt

I. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi cộng đồng

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là một trong những bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới phổ biến, đặc biệt ở những người cao tuổi và có bệnh lý nền. Đặc điểm lâm sàng của bệnh thường bao gồm triệu chứng ho, sốt, khó thở và các dấu hiệu khác liên quan đến hô hấp. Theo nghiên cứu, tỷ lệ mắc VPCĐ có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm tuổi và giới tính. Các triệu chứng cận lâm sàng như hình ảnh X-quang phổi cho thấy sự hiện diện của các vùng mờ thâm nhiễm, cho thấy tình trạng viêm phổi. Việc chẩn đoán chính xác và kịp thời là rất quan trọng để điều trị hiệu quả. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở bệnh nhân VPCĐ.

1.1. Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của VPCĐ thường rất đa dạng, từ nhẹ đến nặng. Bệnh nhân có thể xuất hiện triệu chứng như ho khan, ho có đờm, sốt cao, khó thở và đau ngực. Các triệu chứng này có thể thay đổi tùy theo độ tuổi và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân lớn tuổi thường có triệu chứng không điển hình, làm cho việc chẩn đoán trở nên khó khăn hơn. Việc theo dõi triệu chứng lâm sàng là cần thiết để đánh giá mức độ nặng của bệnh và điều chỉnh phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Triệu chứng cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng như X-quang phổi và xét nghiệm máu đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán VPCĐ. Hình ảnh X-quang thường cho thấy các vùng mờ thâm nhiễm, cho thấy sự hiện diện của dịch viêm trong phổi. Xét nghiệm máu có thể cho thấy sự gia tăng bạch cầu và các dấu hiệu viêm khác. Việc phân tích các chỉ số này giúp bác sĩ đánh giá tình trạng bệnh nhân và đưa ra quyết định điều trị kịp thời. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các chỉ số cận lâm sàng có thể liên quan đến mức độ nặng của bệnh và tiên lượng điều trị.

II. Căn nguyên vi khuẩn và tình hình đề kháng kháng sinh

Căn nguyên vi khuẩn gây bệnh VPCĐ chủ yếu là các vi khuẩn điển hình như Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae. Tuy nhiên, tình hình đề kháng kháng sinh đang gia tăng, làm cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn. Nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ vi khuẩn kháng penicillin và macrolide đang gia tăng theo thời gian. Điều này đặt ra thách thức lớn cho các bác sĩ trong việc lựa chọn kháng sinh phù hợp. Việc theo dõi tình hình đề kháng kháng sinh là rất cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc.

2.1. Các căn nguyên vi khuẩn

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Streptococcus pneumoniae là căn nguyên hàng đầu gây VPCĐ. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các vi khuẩn không điển hình như Staphylococcus aureus và các vi khuẩn gram âm cũng đang gia tăng, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng. Việc xác định chính xác căn nguyên vi khuẩn là rất quan trọng để lựa chọn kháng sinh điều trị hiệu quả.

2.2. Tình hình đề kháng kháng sinh

Tình hình đề kháng kháng sinh đang trở thành một vấn đề nghiêm trọng trong điều trị VPCĐ. Nghiên cứu cho thấy rằng tỷ lệ kháng penicillin của Streptococcus pneumoniae đã tăng lên đáng kể trong những năm gần đây. Điều này có thể dẫn đến việc điều trị không hiệu quả và tăng tỷ lệ tử vong. Việc theo dõi và cập nhật tình hình đề kháng kháng sinh là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

III. Vai trò của cytokine trong viêm phổi cộng đồng

Cytokine đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân VPCĐ. Các cytokine như TNF-α, IL-6, và IL-10 có ảnh hưởng lớn đến quá trình viêm và phục hồi. Nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ của các cytokine này có thể thay đổi tùy theo mức độ nặng của bệnh. Sự gia tăng nồng độ cytokine có thể liên quan đến tình trạng viêm nặng và tiên lượng điều trị. Việc theo dõi nồng độ cytokine có thể giúp bác sĩ đánh giá tình trạng bệnh nhân và điều chỉnh phương pháp điều trị phù hợp.

3.1. Khái niệm và vai trò của cytokine

Cytokine là các protein nhỏ được sản xuất bởi các tế bào miễn dịch, có vai trò quan trọng trong việc điều hòa đáp ứng miễn dịch. TNF-α là một cytokine tiền viêm, có vai trò trong việc kích thích phản ứng viêm. IL-6 cũng là một cytokine tiền viêm, trong khi IL-10 có tác dụng kháng viêm. Sự cân bằng giữa các cytokine này là rất quan trọng để duy trì đáp ứng miễn dịch hiệu quả.

3.2. Biến đổi nồng độ cytokine trong viêm phổi cộng đồng

Nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ của TNF-α, IL-6, và IL-10 có thể thay đổi theo thời gian và mức độ nặng của bệnh. Sự gia tăng nồng độ cytokine có thể liên quan đến tình trạng viêm nặng và tiên lượng điều trị. Việc theo dõi nồng độ cytokine có thể giúp bác sĩ đánh giá tình trạng bệnh nhân và điều chỉnh phương pháp điều trị phù hợp. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sự thay đổi nồng độ cytokine có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị và phục hồi của bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm phổi cộng đồng (VPCĐ) là bệnh lý nhiễm trùng cấp tính của nhu mô phổi, bao gồm phế nang, ống phế nang, túi phế nang, tiểu phế quản tận cùng hoặc tổ chức kẽ của phổi. Bệnh có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao trên toàn cầu, đặc biệt ở nhóm đối tượng người cao tuổi và các trường hợp có bệnh lý mạn tính đồng mắc. Trên thế giới, các thống kê dịch tễ giai đoạn 1990–2012 ghi nhận VPCĐ vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh lý nhiễm trùng. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ bệnh nhân VPCĐ nhập viện tăng từ 1.525 ca/100.000 dân năm 1998 lên 1.667 ca/100.000 dân năm 2005; trong đó 10–20% trường hợp phải điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) với tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày khoảng 23%. Tại châu Âu, tỷ lệ mắc hàng năm dao động từ 1,6–2,6 ca/1.000 dân ở Tây Ban Nha, 4,7 ca/1.000 dân ở Phần Lan và 9 ca/1.000 dân ở Anh. Tại Việt Nam, thống kê năm 2014 cho thấy tỷ lệ mắc VPCĐ là 561/100.000 dân (đứng hàng thứ hai sau tăng huyết áp) và tỷ lệ tử vong là 1,32/100.000 dân, đứng hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do nhiễm trùng đường hô hấp dưới.

Căn nguyên vi sinh của VPCĐ tại các cơ sở điều trị nội trú đang có sự chuyển dịch phức tạp. Mặc dù các tác nhân kinh điển như Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae vẫn phổ biến, tỷ lệ phân lập được các trực khuẩn Gram âm (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa) và tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) ngày càng gia tăng ở bệnh nhân nhập viện. Song song với đó là sự gia tăng mức độ đề kháng kháng sinh, đặc biệt là sự xuất hiện của các chủng đa kháng thuốc (MDR), vi khuẩn sinh men beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và vi khuẩn kháng carbapenem.

Về mặt sinh bệnh học, đáp ứng viêm toàn thân và tại chỗ đóng vai trò quyết định đến diễn tiến lâm sàng của bệnh. Các cytokine tiền viêm như Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) và cytokine kháng viêm Interleukin-10 (IL-10) là những chất trung gian điều hòa phản ứng miễn dịch của vật chủ. Tuy nhiên, các dữ liệu nghiên cứu về sự biến đổi nồng độ các cytokine này ở bệnh nhân VPCĐ do vi khuẩn tại Việt Nam, đặc biệt là mối liên quan giữa nồng độ cytokine với mức độ nặng, đặc điểm vi sinh và kết quả điều trị, vẫn chưa được khảo sát đồng bộ. Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng là bệnh viện đa khoa tuyến cuối phục vụ khu vực duyên hải Bắc Bộ, tiếp nhận lượng lớn bệnh nhân đa dạng đã qua các tuyến điều trị trước đó. Do đó, việc thực hiện nghiên cứu tại địa bàn này mang tính cấp thiết thực tiễn cao.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 nội dung cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tính đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.
2. Đánh giá biến đổi nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm phổi cộng đồng nhập viện điều trị và nhóm chứng gồm những người khỏe mạnh.
• Không gian nghiên cứu: Khoa Nội 2 và Khoa Hồi sức cấp cứu - Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng, phối hợp cùng Bệnh viện Đại học Y Hải Phòng, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Hải Phòng và Trung tâm Nội hô hấp - Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y.
• Chuyên ngành: Nội khoa (Mã số: 9720107). Luận án được bảo vệ năm 2021 tại Học viện Quân y.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến ba trục nội dung: lâm sàng - cận lâm sàng, vi sinh vật học - kháng thuốc, và các dấu ấn sinh học miễn dịch (cytokine).

Về dịch tễ học và lâm sàng VPCĐ, tác giả điểm lại các định nghĩa chuẩn hóa của Hội Hô hấp Châu Âu (2011) và Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS 2001, cập nhật 2019). Các công trình của Melonie H. và cộng sự (2009), Derek C. và cộng sự, Forest W. và cộng sự (2012) đã phân tích gánh nặng tử vong và chi phí điều trị tại các khu vực Bắc Mỹ, Mỹ La-tinh và châu Âu. Về công cụ tiên lượng mức độ nặng, luận án phân tích thang điểm PSI của Fine M.J. và cộng sự công bố trên The New England Journal of Medicine cùng thang điểm CURB-65 do Lim W. và cộng sự (2009) xây dựng, làm rõ giá trị phân tầng nguy cơ tử vong trong 30 ngày.

Về căn nguyên vi sinh và tình hình đề kháng kháng sinh, tác giả trình bày lịch sử định danh và đặc điểm sinh học của các loài vi khuẩn qua tài liệu của Leo Escolar, George Sternberg, Louis Pasteur (1880), Richard Pfeiffer (1892), Schroeter (1872), Migula (1900), Lê Huy Chính (2012), Lê Văn Phủng (2012), Đinh Hữu Dung (2012), Nguyễn Vũ Trung (2012). Tác giả tổng hợp dữ liệu từ mạng lưới giám sát vi khuẩn kháng thuốc châu Á (ANSORP) ghi nhận tỷ lệ S. pneumoniae kháng penicillin tại Việt Nam tăng từ 50–61% (1996–1998) lên 92% (2001) và kháng macrolide đạt 96–97%. Nghiên cứu SOAR (2010–2011) của Phạm Hùng Vân và cộng sự xác nhận S. pneumoniae đề kháng cao với macrolide (96–97%), clindamycin (85%), cefaclor (88%), cotrimoxazole (91%), cefuroxime (71%) với MIC90 của penicillin đạt 3 µg/ml; đồng thời H. influenzae kháng ampicillin 49% do sinh beta-lactamase (41%). Nghiên cứu của Lê Tiến Dũng tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ghi nhận 53% vi khuẩn phân lập từ VPCĐ là đa kháng thuốc. Dữ liệu chương trình GARP-VN tại 15 bệnh viện chỉ ra tỷ lệ K. pneumoniae sinh ESBL dao động từ 49–73% và A. baumannii kháng imipenem chiếm 20–30%. Khái niệm nhóm vi khuẩn PES (P. aeruginosa, Enterobacteriaceae sinh ESBL và MRSA) của Aliberti S. và cộng sự (2012) cũng được phân tích như một nhóm tác nhân làm tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhập viện.

Về dấu ấn cytokine, luận án tổng kết cơ chế sinh học của các chất truyền tin miễn dịch (Dinarello C.A., Akira S.). Nồng độ IL-6 và TNF-α tăng cao kích hoạt chuỗi phản ứng viêm toàn thân, trong khi IL-10 đóng vai trò điều hòa ngược nhằm hạn chế tổn thương mô phổi.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định: Phần lớn các nghiên cứu trong nước trước đây chỉ khảo sát đơn lẻ về lâm sàng, vi khuẩn học hoặc các dấu ấn viêm thông thường (BC, CRP, PCT). Chưa có công trình nào tại khu vực duyên hải Bắc Bộ đánh giá đồng thời đặc điểm vi khuẩn học, mô hình đề kháng kháng sinh và động học biến đổi của cả ba cytokine huyết thanh TNF-α, IL-6, IL-10 ở các mốc thời gian điều trị (ngày thứ 1 và ngày thứ 7) trên bệnh nhân VPCĐ nhập viện.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn đánh giá

Luận án dựa trên khung lý thuyết về đáp ứng miễn dịch - viêm trong nhiễm trùng phế nang và mô kẽ phổi:

• Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định VPCĐ: Dựa trên tiêu chuẩn của ATS (2001, 2019) bao gồm triệu chứng nhiễm trùng hô hấp dưới mới khởi phát (ho, khạc đờm, khó thở, sốt), nghe phổi có tiếng bất thường (ran nổ), hình ảnh thâm nhiễm mới trên Xquang lồng ngực và khởi phát bệnh ngoài môi trường bệnh viện.
• Thang điểm phân loại mức độ nặng CURB-65:

Ký hiệu	Tiêu chuẩn đánh giá	Điểm
C (Confusion)	Rối loạn ý thức (Thang Abbreviated Mental Test ≤ 8 điểm)	1
U (Uremia)	Ure máu ≥ 7 mmol/l	1
R (Respiratory rate)	Tần số thở ≥ 30 lần/phút	1
B (Blood pressure)	Huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≤ 60 mmHg	1
65 (Age)	Tuổi bệnh nhân ≥ 65 tuổi	1

Phân tầng xử trí theo điểm CURB-65: Nhóm 1 (0–1 điểm: nguy cơ tử vong thấp 1,5%, điều trị ngoại trú); Nhóm 2 (2 điểm: nguy cơ tử vong trung bình 9,2%, điều trị nội trú ngắn hạn hoặc ngoại trú có kiểm soát); Nhóm 3 (3–5 điểm: nguy cơ tử vong cao 22%, chỉ định điều trị nội trú, điểm 4–5 điều trị tại ICU).

• Phân loại kết quả điều trị khi ra viện theo ATS (2001): Khỏi, thuyên giảm, không thay đổi, nặng lên hoặc tử vong.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc có nhóm chứng.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định VPCĐ nhập viện điều trị nội trú, đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân viêm phổi mắc phải ở bệnh viện (HAP), viêm phổi do trực khuẩn lao, ung thư phổi, suy giảm miễn dịch nặng do HIV/AIDS hoặc đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài.
• Phương pháp xét nghiệm vi sinh:
  • Bệnh phẩm: Đờm khạc buổi sáng hoặc hút qua sonde khí quản.
  • Đánh giá chất lượng bệnh phẩm bằng nhuộm Gram theo tiêu chuẩn Murray-Washington: Mẫu đạt tiêu chuẩn khi có < 10 tế bào biểu mô và ≥ 25 bạch cầu đa nhân trung tính trên một vi trường quan sát ở độ phóng đại 40X.
  • Nuôi cấy: Sử dụng kỹ thuật cấy phân vùng trên các đĩa môi trường thạch máu, thạch sô-cô-la và thạch MacConkey, ủ ở điều kiện thích hợp (35–37°C, khí trường 5–10% CO2 đối với vi khuẩn khuyết dưỡng).
  • Định danh vi khuẩn và làm kháng sinh đồ (KSĐ): Thực hiện theo phương pháp khoanh giấy kháng sinh khuếch tán trên thạch (Kirby-Bauer) hoặc hệ thống định danh tự động, phiên giải kết quả theo tiêu chuẩn của Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm (CLSI).
• Phương pháp xét nghiệm cytokine:
  • Mẫu máu tĩnh mạch lấy vào ngày thứ 1 (trước khi dùng kháng sinh tại viện) và ngày thứ 7 của đợt điều trị. Máu được ly tâm tách huyết thanh và bảo quản ở nhiệt độ -80°C.
  • Định lượng nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 bằng kỹ thuật ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) sử dụng kít chuẩn, đo mật độ quang ở bước sóng 450 nm.
• Phương pháp phân tích và xử lý số liệu:
  • Số liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê y học.
  • Sử dụng các phép kiểm định tham số và phi tham số để so sánh các biến số định tính và định lượng (Student's t-test, Mann-Whitney U, Chi-square).
  • Đánh giá mức độ tương quan giữa các cytokine và dấu ấn sinh học (CRP, PCT, bạch cầu) bằng hệ số tương quan Pearson hoặc Spearman.
  • Sử dụng mô hình phân tích hồi quy logistic đa biến để xác định các yếu tố độc lập liên quan đến tăng cytokine, căn nguyên vi khuẩn Gram âm và tiên lượng bệnh nặng (CURB-65 ≥ 2 điểm).
  • Đảm bảo đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, bảo đảm tính tự nguyện và bảo mật thông tin bệnh nhân.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp cơ sở lý thuyết đầy đủ về bệnh học viêm phổi cộng đồng, vi sinh vật học và miễn dịch học:

• Hệ thống hóa định nghĩa, sinh bệnh học xâm nhập đường hô hấp (hít giọt bắn, ổ nhiễm khuẩn tai mũi họng, lây truyền đường máu), hàng rào bảo vệ niêm mạc (hệ thống lông chuyển, chất nhầy, đại thực bào phế nang) và phản ứng viêm cấp tính.
• Tổng quan triệu chứng lâm sàng: Hội chứng nhiễm trùng (sốt cao rét run, môi khô lưỡi bẩn), triệu chứng cơ năng hô hấp (ho, khạc đờm mủ hoặc đờm rỉ sắt, đau ngực kiểu màng phổi, khó thở) và triệu chứng thực thể (hội chứng đông đặc, ran nổ, ran ẩm).
• Trình bày giá trị của các dấu ấn cận lâm sàng kinh điển: Bạch cầu máu, công thức bạch cầu, CRP (phân độ nhẹ 0,5–4 mg/l, trung bình 4–20 mg/l, nặng > 20 mg/l), Procalcitonin (ngưỡng chỉ định kháng sinh > 0,25 ng/ml và > 0,5 ng/ml), và đặc điểm hình ảnh thâm nhiễm phế nang trên Xquang lồng ngực.
• Mô tả chi tiết đặc tính sinh học của 6 tác nhân vi khuẩn phổ biến (S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, S. aureus, A. baumannii, P. aeruginosa) và các vi khuẩn không điển hình (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella).
• Phân tích 5 cơ chế đề kháng kháng sinh chính của vi khuẩn: Tiết enzyme phá hủy thuốc (beta-lactamase, ESBL, carbapenemase), biến đổi vị trí gắn đích tác dụng (PBP, đột biến gen gyrA/parC đối với fluoroquinolone), giảm tính thấm màng ngoài (thay đổi kênh porin), kích hoạt hệ thống bơm đẩy chủ động (efflux pump), và tăng sinh enzyme bù trừ.
• Trình bày nguồn gốc, cấu trúc phân tử và cơ chế hoạt động của TNF-α, IL-6 và IL-10; nguyên lý phát hiện bằng kỹ thuật ELISA và điểm lại các công trình nghiên cứu biến đổi cytokine trong bệnh lý hô hấp.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu thực chứng:

• Trình bày tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cho nhóm bệnh nhân nghiên cứu tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng; xác lập tiêu chuẩn cho nhóm chứng người khỏe mạnh tương đồng.
• Chuẩn hóa quy trình thu thập thông tin bệnh án nghiên cứu: Khai thác tiền sử sử dụng kháng sinh trước nhập viện, bệnh kết hợp (COPD, đái tháo đường, tim mạch), triệu chứng khởi phát và lý do nhập viện.
• Mô tả chi tiết kỹ thuật thu thập, bảo quản mẫu bệnh phẩm đờm, tiêu chuẩn nhuộm Gram soi kính hiển vi quang học và kỹ thuật cấy phân vùng 4 vùng trên đĩa thạch để định lượng và phân lập khuẩn lạc vi khuẩn gây bệnh.
• Chuẩn hóa quy trình làm kháng sinh đồ với danh mục các khoanh giấy kháng sinh chuẩn thuộc các nhóm Penicillin, Cephalosporin (thế hệ 1, 2, 3, 4), Carbapenem, Fluoroquinolone, Aminoglycosid, Macrolide, Glycopeptide.
• Quy trình lấy mẫu huyết thanh kép (ngày 1 và ngày 7), phương pháp thực hiện phản ứng ELISA đo nồng độ TNF-α, IL-6, IL-10 theo đường cong chuẩn mật độ quang ở bước sóng 450 nm.
• Xây dựng sơ đồ nghiên cứu và thiết lập quy trình phân tích số liệu thống kê y học, phương pháp khống chế các sai số hệ thống và sai số ngẫu nhiên trong quá trình thu thập mẫu và xét nghiệm.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả nghiên cứu định lượng qua hệ thống bảng và biểu đồ số liệu:

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Mô tả cơ cấu tuổi, giới, phân bố địa dư, nghề nghiệp, tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử dùng kháng sinh tuyến trước và các bệnh phối hợp thường gặp.
  • Thống kê các lý do vào viện phổ biến, triệu chứng cơ năng (sốt nóng, rét run, ho khạc đờm mủ, đau ngực, khó thở) và triệu chứng thực thể (hội chứng đông đặc phổi, ran nổ, ran ẩm, dấu hiệu tràn dịch màng phổi).
  • Phân bố mức độ nặng theo thang điểm CURB-65, tỷ lệ các biến chứng cấp tính (suy hô hấp cấp, tràn dịch màng phổi, sốc nhiễm khuẩn) và kết quả điều trị lâm sàng sau 1 tuần.
  • Đặc điểm cận lâm sàng: Số lượng bạch cầu tăng cao, tăng tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính; gia tăng nồng độ các dấu ấn viêm CRP và Procalcitonin máu; đặc điểm hình ảnh đông đặc hoặc thâm nhiễm phế nang phân bố theo thùy hoặc phân thùy trên phim Xquang.
• Đặc điểm vi khuẩn học và tính đề kháng kháng sinh:
  • Kết quả phân lập vi khuẩn từ đờm đạt tiêu chuẩn, tỷ lệ dương tính và cơ cấu các loài vi khuẩn phân lập theo nhóm tuổi và theo phân tầng điểm CURB-65.
  • Tỷ lệ các chủng vi khuẩn Gram âm (K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, E. coli) và vi khuẩn Gram dương (S. pneumoniae, S. aureus).
  • Dữ liệu kháng sinh đồ cho thấy mức độ đề kháng cao của K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa và S. pneumoniae đối với các kháng sinh thông thường (Aminopenicillin, Cephalosporin thế hệ 3, Cephalosporin thế hệ 4, Macrolide, Cotrimoxazole, Fluoroquinolone); tỷ lệ nhạy cảm còn duy trì ở mức cao đối với Colistin, Aminoglycosid và Carbapenem (tùy chủng).
• Biến đổi nồng độ cytokine huyết thanh và các mối liên quan:
  • Nồng độ các cytokine TNF-α, IL-6, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân VPCĐ tại ngày thứ 1 tăng cao rõ rệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng người khỏe mạnh.
  • Sau 7 ngày điều trị, nồng độ trung bình của cả ba cytokine giảm có ý nghĩa thống kê so với thời điểm ngày thứ 1, phản ánh sự thoái lui của phản ứng viêm toàn thân tương ứng với cải thiện lâm sàng.
  • Xác lập mối tương quan thuận giữa nồng độ các cặp cytokine với nhau (TNF-α, IL-6, IL-10) và tương quan thuận với nồng độ CRP, Procalcitonin và số lượng bạch cầu máu.
  • Mối liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ cytokine ngày 1 với mức độ sốt, nhóm tuổi cao, phân loại mức độ bệnh theo thang điểm CURB-65 (nồng độ cytokine ở nhóm CURB-65 ≥ 2 điểm cao hơn rõ rệt nhóm < 2 điểm), diện tổn thương rộng trên Xquang phổi, sự xuất hiện biến chứng và kết quả điều trị.
  • Nồng độ cytokine ở nhóm nhiễm trực khuẩn Gram âm có xu hướng tăng cao hơn nhóm nhiễm vi khuẩn khác.
  • Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến khẳng định mối liên quan độc lập giữa tình trạng tăng nồng độ các cytokine huyết thanh với diện tổn thương Xquang, nhiễm vi khuẩn Gram âm và tiên lượng bệnh nặng (CURB-65 ≥ 2 điểm).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện luận và phân tích sâu các phát hiện nghiên cứu trong đối sánh với y văn:

• Phân tích nguyên nhân chuyển dịch cơ cấu vi khuẩn tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng: Tỷ lệ bệnh nhân cao tuổi có nhiều bệnh lý nền mạn tính (COPD, đái tháo đường, suy tim) và tiền sử lạm dụng kháng sinh tuyến cơ sở làm gia tăng tỷ lệ mắc các trực khuẩn Gram âm đường ruột sinh ESBL (K. pneumoniae, E. coli) và trực khuẩn không lên men đa kháng (A. baumannii, P. aeruginosa).
• Biện luận về thực trạng kháng kháng sinh nghiêm trọng của các chủng vi khuẩn phân lập được, đối chiếu với các nghiên cứu quy mô quốc gia như ANSORP, SOAR và GARP-VN; lý giải cơ chế đề kháng qua đột biến gen, sinh men beta-lactamase phổ rộng và hình thành màng biofilm.
• Thảo luận về vai trò sinh học của "cơn bão cytokine" mức độ nhẹ đến trung bình trong VPCĐ: Sự gia tăng song hành của cytokine tiền viêm (IL-6, TNF-α) và cytokine kháng viêm (IL-10) thể hiện phản ứng tự điều hòa của hệ miễn dịch nhằm khu trú ổ nhiễm trùng nhưng cũng có nguy cơ gây tổn thương mô phổi thứ phát.
• Khẳng định giá trị của việc định lượng nồng độ cytokine huyết thanh kết hợp với thang điểm CURB-65 và các chỉ số sinh hóa (CRP, PCT) trong việc dự báo sớm mức độ tiến triển nặng, nguy cơ biến chứng và thất bại điều trị.
• Phân tích thẳng thắn các hạn chế của đề tài: Nghiên cứu thực hiện tại một trung tâm y tế lớn nên có thể có sai số chọn mẫu (tỷ lệ ca nặng cao); phương pháp cấy đờm chịu ảnh hưởng bởi việc sử dụng kháng sinh trước đó; chưa thực hiện được các xét nghiệm sinh học phân tử chuyên sâu (Multiplex PCR) để định danh đồng thời các tác nhân virus hô hấp và vi khuẩn không điển hình.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dẫn liệu khoa học có hệ thống về động thái biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh (TNF-α, IL-6, IL-10) trong pha cấp (ngày thứ 1) và pha thoái triển (ngày thứ 7) ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng người lớn nhập viện điều trị nội trú.
• Làm sáng tỏ mối tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ cytokine huyết thanh với các chỉ số viêm kinh điển (bạch cầu máu, CRP, Procalcitonin), diện tổn thương đông đặc trên phim Xquang phổi và thang điểm lượng giá lâm sàng CURB-65.
• Chứng minh bằng mô hình hồi quy logistic đa biến về giá trị độc lập của nồng độ cytokine huyết thanh trong dự báo nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram âm và phân tầng tiên lượng mức độ nặng của bệnh.

Đóng góp về mặt thực tiễn

• Cập nhật bức tranh dịch tễ học vi sinh và bản đồ đề kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn gây VPCĐ tại Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng, phản ánh thực trạng vi khuẩn Gram âm chiếm tỷ lệ cao và đề kháng diện rộng với nhiều kháng sinh thông thường.
• Cung cấp cơ sở thực chứng giúp các bác sĩ lâm sàng tại khu vực Hải Phòng và duyên hải Bắc Bộ định hướng chẩn đoán, phân tầng nguy cơ bệnh nhân ngay khi nhập viện và tối ưu hóa việc lựa chọn phác đồ kháng sinh kinh nghiệm ban đầu (chú trọng bao phủ vi khuẩn Gram âm và các chủng kháng thuốc ở bệnh nhân nặng hoặc cao tuổi).
• Đề xuất quy trình phối hợp đánh giá lâm sàng (CURB-65) với các dấu ấn sinh học miễn dịch nhằm theo dõi sát diễn biến và hiệu quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân.

Kiến nghị và giải pháp

• Triển khai áp dụng thường quy thang điểm CURB-65 kết hợp theo dõi các chỉ số viêm sinh học tại các khoa lâm sàng thu dung bệnh nhân VPCĐ.
• Xây dựng và định kỳ cập nhật hướng dẫn sử dụng kháng sinh điều trị VPCĐ tại bệnh viện dựa trên dữ liệu giám sát vi sinh và kháng thuốc tại chỗ.
• Tăng cường các biện pháp quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý trong cộng đồng và tại các tuyến y tế cơ sở nhằm giảm áp lực chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Tác động của điều trị kháng sinh trước nhập viện: Phần lớn bệnh nhân nhập viện tại bệnh viện tuyến cuối đã qua điều trị kháng sinh ở tuyến trước hoặc tự dùng thuốc tại nhà, ảnh hưởng đến độ nhạy của phương pháp nuôi cấy phân lập vi khuẩn từ đờm.
• Phạm vi kỹ thuật vi sinh: Chưa triển khai thường quy kỹ thuật Real-time PCR đa mồi để phát hiện đồng thời các căn nguyên virus hô hấp và các vi khuẩn không điển hình khó nuôi cấy (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila).
• Mốc thời gian theo dõi cytokine: Nồng độ cytokine huyết thanh mới chỉ được định lượng tại hai thời điểm cố định (ngày 1 và ngày 7), chưa phản ánh liên tục động thái biến thiên theo từng ngày ở những bệnh nhân có diễn biến lâm sàng phức tạp hoặc sốc nhiễm khuẩn.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng quy mô nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm tại các tỉnh thuộc khu vực đồng bằng và duyên hải Bắc Bộ.
• Ứng dụng phối hợp các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại (Multiplex PCR, giải trình tự gen) song song với nuôi cấy vi sinh truyền thống để nâng cao tỷ lệ định danh căn nguyên gây bệnh.
• Khảo sát động học cytokine huyết thanh nhiều mốc thời gian hơn và đánh giá thêm các cytokine tiền viêm khác (IL-1β, IL-8, IFN-γ) nhằm hoàn thiện mô hình tiên lượng sinh học trong viêm phổi nặng.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Hô hấp, Truyền nhiễm, Hồi sức cấp cứu và Nội khoa: Luận án cung cấp số liệu thực tế về mô hình bệnh tật, cơ cấu vi khuẩn và tính nhạy cảm kháng sinh tại chỗ, hỗ trợ trực tiếp cho quyết định lựa chọn kháng sinh ban đầu và chiến lược điều chỉnh kháng sinh theo kết quả vi sinh.
• Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Nội khoa: Luận án là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng, vi sinh học và miễn dịch học phân tử; quy trình thực hiện xét nghiệm ELISA và phương pháp phân tích thống kê hồi quy đa biến trong y học.
• Đối với các nhà quản lý y tế và kiểm soát nhiễm khuẩn: Cung cấp bằng chứng thực tiễn phục vụ công tác xây dựng danh mục thuốc thiết yếu, hướng dẫn điều trị và chính sách giám sát đề kháng kháng sinh tại các cơ sở y tế tuyến tỉnh/thành phố.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Thang điểm CURB-65 được cấu thành từ những tiêu chuẩn nào và có ý nghĩa gì trong phân loại điều trị VPCĐ?
Thang điểm CURB-65 gồm 5 tiêu chuẩn: Rối loạn ý thức (Confusion), Ure máu ≥ 7 mmol/l (Uremia), Tần số thở ≥ 30 lần/phút (Respiratory rate), Huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc tâm trương ≤ 60 mmHg (Blood pressure), và Tuổi ≥ 65. Thang điểm giúp tiên lượng tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và phân tầng xử trí: 0–1 điểm điều trị ngoại trú (tử vong 1,5%), 2 điểm điều trị nội trú ngắn hạn hoặc có kiểm soát (tử vong 9,2%), và 3–5 điểm điều trị nội trú/ICU (tử vong 22%).

2. Các căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi cộng đồng chính được khảo sát trong nghiên cứu là những loài nào?
Các vi khuẩn chính được phân lập và khảo sát gồm: Cầu khuẩn Gram dương Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (bao gồm tụ cầu kháng methicillin - MRSA); trực khuẩn Gram âm Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và cầu trực khuẩn Haemophilus influenzae.

3. Cơ chế đề kháng kháng sinh chủ yếu của các chủng vi khuẩn trong VPCĐ được luận án trình bày gồm những gì?
Vi khuẩn đề kháng kháng sinh qua 5 cơ chế chính: Tiết enzyme phá hủy cấu trúc kháng sinh (beta-lactamase, ESBL, carbapenemase); biến đổi vị trí gắn đích tác dụng trên màng/tế bào (PBP, đột biến gen gyrA/parC); giảm tính thấm màng tế bào qua đột biến kênh porin; kích hoạt hệ thống bơm đẩy chủ động (efflux pump); và tăng sản xuất enzyme bù trừ.

4. Biến đổi của các cytokine TNF-α, IL-6 và IL-10 ở bệnh nhân VPCĐ diễn ra như thế nào theo thời gian điều trị?
Tại thời điểm ngày thứ 1 (nhập viện), nồng độ TNF-α, IL-6 và IL-10 trong huyết thanh bệnh nhân VPCĐ tăng cao rõ rệt so với người khỏe mạnh. Sau 7 ngày điều trị tích cực, nồng độ của cả ba cytokine này giảm xuống rõ rệt có ý nghĩa thống kê, tương ứng với sự thoái lui của triệu chứng lâm sàng và cải thiện tổn thương viêm phổi.

5. Phương pháp nào được sử dụng để định lượng các cytokine huyết thanh trong luận án?
Nồng độ các cytokine TNF-α, IL-6 và IL-10 trong huyết thanh bệnh nhân được xác định bằng kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch gắn men ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), sử dụng các bộ kít chuẩn và đo mật độ quang học ở bước sóng 450 nm.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Thị Diệu Hiền đã khảo sát toàn diện đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, căn nguyên vi khuẩn và tính đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân viêm phổi cộng đồng nhập viện tại Hải Phòng. Công trình đã làm rõ động thái biến đổi của các cytokine huyết thanh TNF-α, IL-6, IL-10 trong đợt điều trị, đồng thời chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ các chất trung gian miễn dịch này với mức độ nặng theo thang điểm CURB-65, diện tổn thương Xquang và căn nguyên vi khuẩn Gram âm. Các kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn giá trị, phục vụ đắc lực cho công tác chẩn đoán phân tầng nguy cơ, tiên lượng và tối ưu hóa phác đồ điều trị kháng sinh trong thực hành lâm sàng nội khoa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG 1. Định nghĩa viêm phổi cộng đồng Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng cấp tính của nhu mô phổi, vị trí tổn thương bao gồm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc tổ chức kẽ của phổi. BN có hội chứng đông đặc phổi và bóng mờ đông đặc phế nang hoặc tổn thương mô kẽ trên phim Xquang phổi.

Bệnh thường do vi khuẩn, virus, nấm và một số tác nhân khác, nhưng không do trực khuẩn lao [8]. Hội Hô hấp Châu Âu (2011) định nghĩa VPCĐ như sau: là tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính trên một người không ở trong bệnh viện trước đó 14 ngày với triệu chứng ho và kèm một trong các biểu hiện sau: hình mờ thâm nhiễm mới trên Xquang phổi, sốt trên 4 ngày, khó thở hoặc thở nhanh và không có các nguyên nhân nào khác có trước có thể giải thích các triệu chứng trên [9]. Dịch tễ viêm phổi cộng đồng Trên thế giới: VPCĐ là một căn bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng 450 triệu người/năm và xảy ra ở tất cả các quốc gia, vùng lãnh thổ. Đây là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong khoảng 4 triệu ca/năm (chiếm khoảng 7% tổng số tử vong trên thế giới).

Tỷ lệ tử vong cao nhất là ở trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn >75 tuổi [10]. Tỷ lệ VPCĐ khác nhau tùy theo khu vực, theo mùa và theo đặc điểm dân số. Tại Mỹ tỷ lệ mắc VPCĐ hàng năm là 5 - 11/1.000 người dân, tỷ lệ này tăng cao hơn ở những người cao tuổi. Vào năm 2006 đã có 1,2 triệu người phải nhập viện vì VPCĐ trong đó có 55.477 người đã tử vong.

Sau đó 3 năm, theo nghiên cứu của tác giả Melonie H. và cộng sự (CS) thì VPCĐ là nguyên nhân tử vong đứng thứ 8 tại Mỹ [11]. Trong một nghiên cứu khác trên toàn nước Đức năm 2009, tỷ lệ 5 nhập viện do VPCĐ là 2,96/1.000 người dân, tỷ lệ mắc cao hơn ở những BN trên 60 tuổi (7,65/1.000 người dân) [12]. Chi phí ước tính hàng năm cho VPCĐ tại Đức là hơn 12 tỷ USD/năm [13].

Theo kết quả nghiên cứu của Derek C. và CS trên 1339 BN VPCĐ thì có đến 13,5% BN được chăm sóc tại chuyên khoa hồi sức tích cực (Intensive Care Unit-ICU) và chiếm 42,9% tổng chi phí điều trị nội trú [14]. Tỷ lệ mắc VPCĐ theo hình chữ U, nghĩa là nó phổ biến ở trẻ em dưới 5 tuổi và ở người lớn trên 65 tuổi. Tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới.

Trong một nghiên cứu hồi cứu của tác giả Forest W. và CS được đăng tải năm 2012 khi so sánh tỷ lệ tử vong do VPCĐ tại 3 khu vực (Bắc Mỹ, Châu Mỹ La Tinh và Châu Âu) cho thấy kết quả tương ứng là: 7,3%; 13,3% và 9,1%, sự khác biệt với p< 0,001 [15]. Trong một nghiên cứu giám sát đa trung tâm đăng tải năm 2018, tỷ lệ VPCĐ ở Châu Á mắc hàng năm ước tính là 16,9 ca/1.000 người và tỷ lệ này ở nam giới cao hơn nữ giới cho mọi lứa tuổi nhóm (15,6 so với 9,3 /1. Cũng trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc VPCĐ tại Nhật Bản là 3,4; 10,7; và 42,9/1.000 người/năm tương ứng nhóm tuổi 15 - 64 tuổi, nhóm 65 - 74 tuổi và nhóm ≥75 tuổi [16].

Gánh nặng về bệnh VPCĐ ở các nước Đông Nam Á hàng năm cũng nhiều thách thức, tại Thái Lan tỷ lệ nhập viện do VPCĐ được báo cáo là 177 đến 580/100. Tại Indonesia trong năm 1998 đến 1999 đã công bố tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ nhập viện và tử vong ở trẻ nhỏ (2 tuổi) lần lượt là 21. Một cuộc khảo sát khác ở Philippines được công bố tỷ lệ mắc tương tự: 10.500 trẻ bị viêm phổi, 6.100 trẻ phải nhập viện và 90 trẻ tử vong/100. Tại Việt Nam: VPCĐ là một bệnh lý nhiễm khuẩn thường gặp nhất trong các bệnh nhiễm khuẩn trên thực hành lâm sàng, chiếm tỷ lệ khoảng 12% trong các bệnh lý hô hấp.

Năm 2014, tỷ lệ mắc VPCĐ ở nước ta là 561/100.000 người dân, đứng hàng thứ 2 sau bệnh tăng huyết áp và tỷ lệ tử vong VPCĐ là 1,32/100.000 người dân, đứng hàng đầu trong các nguyên 6 nhân gây tử vong do nhiễm trùng đường hô hấp dưới [10]. Tại khoa Hô Hấp bệnh viện Bạch Mai theo thống kê từ 1996 - 2000 thì tỷ lệ bệnh VPCĐ chiếm 9,57%, đứng hàng thứ tư sau các bệnh: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease- COPD), lao, ung thư phổi [10]. Môt nghiên cứu được công bố năm 2013 tại Khánh Hòa (Miền Trung Việt Nam), tỷ lệ tử vong của BN VPCĐ nhập viện là 9,8%/năm [3]. Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2013 cũng cho thống kê rằng VPCĐ là bệnh lý nhiễm trùng đường hô hấp dưới đứng hàng thứ 2 gây tử vong và làm giảm tuổi thọ [1].

Các nghiên cứu đều cho thấy VPCĐ gây gánh nặng lớn có các quốc gia về tỷ lệ mắc bệnh, tỷ lệ tử vong và chi phí điều trị rất lớn. Cơ chế bệnh sinh viêm phổi cộng đồng Ở người khỏe mạnh, các vi sinh vật sống cộng sinh tại đường hô hấp trên có tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách cạnh tranh với các mầm bệnh về dinh dưỡng và tương tác với các thụ thể trên tế bào biểu mô phế quản. Vi khuẩn gây bệnh có thể xâm nhập vào cơ thể con người qua đường hô hấp (do hít phải các loại vi khuẩn, virus gây bệnh tồn tại trong không khí hoặc trong các giọt bắn của người bệnh ho, hắt hơi ra môi trường; hoặc do hít phải mầm bệnh từ ổ nhiễm khuẩn ở vùng tai mũi họng, viêm xoang; các vi khuẩn kỵ khí thường xuất phát từ các kẽ răng và các mảng bám răng); vi khuẩn cũng có thể theo đường máu từ ổ nhiễm trùng ban đầu tới phổi, thường gặp phải sau nhiễm tụ cầu vàng, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch do nhiễm khuẩn và cũng có thể nhiễm khuẩn theo đường bạch huyết [8]. Hệ hô hấp sẽ chống đỡ bằng cách xuất hiện các phản xạ thanh hầu đẩy căn nguyên ra ngoài bằng hắt hơi hoặc ho, đồng thời sản xuất các globulin miễn dịch, bài tiết các peptide có hoạt tính kháng khuẩn và ức chế sự gắn kết của các vi khuẩn lên bề mặt niêm mạc đường hô hấp.

Mức độ lây nhiễm phụ thuộc vào khả năng gây bệnh của vi khuẩn và sức chống đỡ của hàng rào bảo vệ: đó là hệ thống vi lông chuyển 7 trên niêm mạc phế quản, chất nhầy và hệ thống miễn dịch bẩm sinh [8]. Các vi lông chuyển trên niêm mạc phế quản giúp làm sạch đường thở thường xuyên. Chất nhầy tại niêm mạc phế quản làm ngưng kết các hạt bụi, vi khuẩn, virus và ngăn cản sự tiếp xúc với các chất kích thích với niêm mạc đường thở. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh cung cấp khả năng bảo vệ vật chủ ngay lập tức, thông qua tế bào và các phản ứng miễn dịch dịch thể.

Bản chất của phản ứng miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào loại vi sinh vật, số lượng vi sinh vật, cũng như đường vào của vi sinh vật gây bệnh. Các chất miễn dịch trung gian hòa tan của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm bổ thể, protein phản ứng cấp và các cytokine có tác dụng tăng khả năng hoạt động của thực bào và kháng thể để loại bỏ mầm bệnh ra khỏi cơ thể. Protein phản ứng là các phân tử tăng cường khả năng chống lại nhiễm trùng và thúc đẩy quá trình sửa chữa tổn thương mô: bao gồm phản ứng C protein (C Reaction Protein - CRP), các thành phần bổ thể và protein đông máu… [18], [19]. Các thành phần tham gia miễn dịch tế bào bao gồm: Đại thực bào phế nang, tế bào lympho T hỗ trợ, tế bào lympho T ức chế,.

Một số bạch cầu (BC) lympho B chuyển dạng thành các tế bào ghi nhớ, mang ký ức miễn dịch để lần sau khi có sự xâm nhập của kháng nguyên tương tự sẽ có đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn. Các tế bào lympho T ức chế và lympho T hỗ trợ giúp điều hòa sản xuất kháng thể của các BC lympho B, các lympho T gây độc tế bào giúp phá hủy các tế bào mang kháng nguyên. Một loạt các cytokine tiền viêm, chống viêm tham gia vào việc điều chỉnh phản ứng viêm do nhiễm trùng tại nhu mô phổi. Nồng độ của TNF-α, IL-6 và IL-10 phản ánh các phản ứng viêm và chống viêm tương ứng.

IL-6 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào như tế bào lympho T, đại thực bào, tế bào nội mô và tế bào biểu mô. Trong các phản ứng viêm, sự gia tăng nồng độ IL-6 đứng trước hầu hết các cytokine khác. IL-10 là một cytokine chống viêm 8 được sản xuất chủ yếu bởi BC đơn nhân và ở mức độ thấp hơn là tế bào lympho Th-2. IL-10 ức chế sự tổng hợp các cytokine tiền viêm và ngăn chặn sự trình bày kháng nguyên [20].

TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bào trong đó có đại thực bào phế nang hoạt hóa. Các cytokine tiền viêm, các cytokine chống viêm, được tạo ra để điều hòa phản ứng viêm bằng cách ức chế thâm nhập và kích hoạt đại thực bào và BC đa nhân trung tính đến ổ viêm. Sự cân bằng về nồng độ các yếu tố viêm và chống viêm cục bộ tại vị trí nhiễm khuẩn góp phần quan trọng là để bảo vệ cơ thể trong VPCĐ [21]. Nồng độ các cytokine này trong máu tăng cao và sự cân bằng về tỷ lệ nồng độ IL-6 và IL-10 cũng phản ánh mức độ trầm trọng của bệnh [22], [23].

Triệu chứng lâm sàng viêm phổi cộng đồng 1. Triệu chứng cơ năng và toàn thân Triệu chứng của VPCĐ có thể khởi phát đột ngột cấp tính trong một vài ngày với các triệu chứng như sốt cao, sốt nóng liên tục hoặc rét run hoặc gai rét, mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, sụt cân, đau cơ, đau họng, buồn nôn. Triệu chứng hay gặp là sốt: sốt có thể thành cơn hoặc liên tục cả ngày, kèm theo rét run hoặc không rét run, có khi sốt nóng, nhiệt độ có thể đến tới 40 - 41oC, nhưng cũng có trường hợp cũng chỉ sốt nhẹ. Những trường hợp sốt nhẹ thường xảy ra ở những BN có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễn dịch ở người già, trẻ nhỏ hoặc BN có các bệnh mạn tính kèm theo (ung thư, xơ gan, suy thận mạn…).

Trường hợp VPCĐ do vi khuẩn Gram âm có các dấu hiệu sau: da tái lạnh, vã mồ hôi và sốc nhiễm khuẩn [8], [21].