ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của các lĩnh vực đời sống xã hội, mô hình bệnh tật cũng thay đổi. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), tỷ lệ số ngƣời mắc rối loạn lipid trên thế giới ngày càng tăng cao. Năm 2008, tỉ lệ rối loạn lipid máu ở ngƣời trƣởng thành là 39%. Trong đó, châu Âu có tỉ lệ dân số rối loạn lipid máu cao nhất với 54%, tiếp đến là châu Mĩ với 48%.
Châu Phi và Đông Nam Á có tỉ lệ chuyển hóa lipid máu thấp hơn với 22,6% và 29%. Tỷ lệ mắc rối loạn lipid máu tỷ lệ thuận với mức thu nhập bình quân đầu ngƣời trong cả nƣớc. Các nƣớc có thu nhập càng cao thì tỉ lệ rối loạn chuyển hóa lipid càng cao. Trong đó, các nƣớc thu nhập thấp có tỉ lệ rối loạn chuyển hóa lipid khoảng 25%, các nƣớc thu nhập trung bình có tỉ lệ này khoảng 1/3 dân số, trong khi các nƣớc có thu nhập cao có tỉ lệ này rơi vào khoảng 50% dân số [71], [105].
Theo dự đoán của tổ chức EPicast, năm 2015 có khoảng 581 triệu ngƣời mắc rối loạn chuyển hóa lipid ở 8 nƣớc Mĩ, Pháp, Đức, Italia, Tây Ban Nha, Anh, Nhật và Trung Quốc. Con số này sẽ tăng lên đến 680 triệu ngƣời vào năm 2025, với tỉ lệ tăng hàng năm là 1,71% [85]. Rối loạn chuyển hóa lipid là danh từ dùng để miêu tả một bệnh mạn tính đƣợc đặc trƣng bởi sự thay đổi các chỉ số lipid trong máu. Khi có rối loạn lipid máu đồng nghĩa với việc ngƣời bệnh phải gánh chịu rất nhiều yếu tố nguy cơ mắc các bệnh lý nguy hiểm nhƣ: Vữa xơ động mạch, nhồi máu cơ tim [7], [74].
Do vậy, rối loạn lipid là một trong các mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng trong thế kỷ 21 [11], [39]. Và cho đến ngày nay, y học hiện đại đã có những tiến bộ vƣợt bậc, đƣa ra khá nhiều phƣơng pháp để phòng cũng nhƣ can thiệp vào hội chứng này. 2 Cùng với sự phát triển của y học hiện đại, y học cổ truyền đã và đang khẳng định đƣợc mình, đồng thời có những đóng góp không nhỏ vào công tác chăm sóc sức khỏe cho cộng đồng. Theo YHCT, các biểu hiện rối loạn lipid máu, xơ vữa động mạch, thừa cân…đƣợc miêu tả trong một số chứng bệnh do đàm thấp gây nên [2], [37], [50], [51].
Các y văn của y học cổ truyền cũng nêu ra một số phƣơng pháp điều trị các chứng bệnh này, các phƣơng pháp điều trị đó thƣờng đƣợc xây dựng dựa trên một cơ sở nền tảng lý luận từ cổ xƣa, cũng có thể là các kinh nghiệm điều trị quý báu của cha ông để lại nhiều vị thuốc, bài thuốc có tác dụng tốt trên thực tế lâm sàng, nhƣng lại chƣa đƣợc nghiên cứu sâu về cơ chế tác dụng cũng nhƣ độc tính của thuốc. Việc chứng minh, tìm hiểu cơ sở khoa học, tìm hiểu các tác dụng mới của thuốc y học cổ truyền, tạo điều kiện cho việc hiện đại hóa y học cổ truyền là việc nên làm. Đó đang là hƣớng nghiên cứu thu hút đƣợc sự quan tâm rộng rãi của nhiều nhà khoa học cả ở nƣớc ta và trên thế giới. Bài thuốc HSN là một bài thuốc đƣợc tạo thành bởi sự phối ngũ của 6 vị thuốc Nam có tác dụng trừ thấp, hóa đàm.
Bài thuốc đã đƣợc các thầy thuốc y học cổ truyền sử dụng trong các trƣờng hợp tăng huyết áp, tăng lipid máu, béo bệu; bƣớc đầu đã đạt đƣợc nhiều tác dụng trên lâm sàng [54]. Tuy nhiên, bài thuốc HSN chƣa đƣợc nghiên cứu đầy đủ về cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn của bài thuốc. Để hiểu rõ hơn về tác dụng của bài thuốc HSN, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tính an toàn, kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm và lâm sàng” với 3 mục tiêu: 1. Xác định độc tính cấp và bán trƣờng diễn của bài thuốc HSN.
Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm. Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên lâm sàng 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU 1. Thành phần của lipid: * Khái niệm: Theo Trauber, lipid là các thành phần không tan trong nƣớc, chiết rút đƣợc từ tổ chức bởi các dung môi ether, cloroform hay một số dung môi hữu cơ.
Theo định nghĩa hóa học, lipid là những este hoặc amid của acid béo với alcol hoặc aminoalcol [47]. Lipid máu là những thành phần lipid có trong huyết tƣơng, bao gồm: cholesterol, triglycerid, phospholipid và các acid béo tự do. Cholesterol là những lipid trong cấu tạo có nhân sterol. Triglycerid (TG) là các este của glycerol và các acid béo.
Phospholipid là các este của acid phosphatidic. Acid béo là các cấu trúc gồm mạch carbon gắn với gốc acid hữu cơ đơn thuần [13], [47]. * Phân loại Lipid gồm nhiều loại và có thể sắp xếp theo nhiều cách, tuy nhiên ngƣời ta thƣờng phân thành 2 loại lớn là lipid thuần và lipid tạp. Lipid thuần là những este của các acid béo với các alcol khác nhau, bao gồm glycerid, cerid và sterid.
Lipid tạp gồm phospholipid và sphingolipid, đƣợc cấu tạo từ acid béo, alcol và có thêm các nhóm hóa học khác nhau [8], [13]. Theo ý nghĩa bệnh học, trên lâm sàng các thầy thuốc thƣờng quan tâm tới cách phân loại theo sinh lý bệnh và chia lipid máu thành 2 loại lớn, đó là cholesterol và triglycerid [47]. * Nguồn gốc 4 Lipid trong máu đƣợc tạo nên bởi 2 nguồn gốc là nội sinh và ngoại sinh. Cholesterol đƣợc hấp thu ở ruột non từ thức ăn, gắn vào các chylomicron và vận chuyển tới gan.
Cholesterol cũng đƣợc tổng hợp nội sinh từ hệ thống enzym HMG.CoA reductase (3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA reductase) của gan. TG nội sinh đƣợc tổng hợp ở gan và mô mỡ qua con đƣờng glycerolphosphat từ các nguồn nguyên liệu là các sản phẩm chuyển hóa của glucid, protid. Tuy nhiên, 90% lƣợng TG trong máu có nguồn gốc từ ngoại sinh [47], [71]. Thành phần của lipoprotein máu * Khái niệm Do các phân tử lipid không tan trong nƣớc nên trong máu chúng đƣợc lƣu thông dƣới dạng kết hợp với các protein đặc hiệu gọi là các apoprotein và tạo thành các lipoprotein.
Đây là các phân tử có trọng lƣợng riêng cao và có khả năng tan trong nƣớc [12], [97], [102]. Lipoprotein có dạng hình cầu, đƣờng kính dao động trong khoảng 10- 50 nm, có cấu trúc gồm: - Phần lõi kỵ nƣớc cấu tạo bởi một hoặc nhiều các lipid đã nêu trên. - Phần vỏ ƣa nƣớc cấu tạo bởi các phân tử phospholipid và protein đặc hiệu với loại lipid có trong lõi. Cấu trúc lipoprotein (Nguồn: https://www.uk/research/evans-group) 5 * Nguồn gốc và phân loại Dựa theo tỉ trọng khi siêu ly tâm phân tích thì lipoprotein đƣợc chia thành 5 loại chính, nguồn gốc của mỗi loại khác nhau, cụ thể nhƣ sau: - Chylomicron (CM) là các lipoprotein có kích thƣớc lớn nhất, thực chất nó là các hạt mỡ nhỏ li ti có thành phần chủ yếu là TG chiếm tỷ lệ 98-99%.
CM có tỷ trọng < 0,96 g/ml và có kích thƣớc 80 - 1000 nm, chúng mang các apoprotein AI, AII, B và một ít C, E. Các CM đƣợc tổng hợp tại tế bào niêm mạc ruột, chỉ lƣu hành một thời gian ngắn trong huyết tƣơng sau bữa ăn giàu lipid và làm cho huyết tƣơng có màu trắng đục. Đây là dạng vận chuyển của TG ngoại sinh từ ruột tới gan. Ở ngƣời bình thƣờng, CM sẽ biến mất vài giờ sau khi kết thúc bữa ăn.
- Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoprotein -VLDL) đƣợc tạo thành chủ yếu từ tế bào gan khoảng 90% và một phần nhỏ tại ruột 10%, Đây là dạng vận chuyển TG nội sinh từ gan qua hệ tuần hoàn tới các mô vì vậy các VLDL có nồng độ trong huyết thanh rất thấp khi cơ thể ở trạng thái đói. Thành phần VLDL chứa 89 - 94% TG. VLDL có tỉ trọng 0,96 - 1,006 g/ml, có kích thƣớc 30 – 80 nm, mang các apoprotein B, C, E. - Lipoprotein tỉ trọng trung gian (intermediate density lipoprotein - IDL) là sản phẩm chuyển hóa của VLDL và là tiền chất của LDL, chúng có tỉ trọng 1,006 - 1,019 g/ml.
IDL đƣợc tạo thành trong vòng tuần hoàn khi VLDL bị mất dần TG bởi sự thủy phân của các enzym lipase, este hóa cholesterol và mất apoprotein C. - Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL) là sản phẩm chuyển hóa của VLDL, trong thành phần chứa 75 - 80% lipid và rất giầu cholesterol. Các LDL có kích thƣớc khoảng 20 – 22 nm, tỉ trọng 1,019 - 1,063 g/ml, mang chủ yếu các apoprotein B. Chức năng của LDL là vận chuyển cholesterol từ gan tới các mô cơ quan và đó là nhân tố chính tham gia vào sự phát triển của các mảng xơ vữa động mạch [24], [29].
6 - Lipoprotein tỉ trọng cao (high density lipoprotein- HDL) là những chất đƣợc tổng hợp từ gan và ruột non, đƣợc hoàn thiện trong huyết tƣơng. HDL có khích thƣớc khoảng 7 – 9,5 nm, tỉ trọng 1,063 - 1,125 g/ml, mang các apoprotein AI và AII. HDL có vai trò nhận các phân tử cholesterol từ ngoại vi và vận chuyển về gan. HDL chứa 50-55% lipid, nó là yếu tố chính làm giảm quá trình xơ vữa mạch.
Mô phỏng các loại lipoprotein (Nguồn: http://people.edu/seneff/alzheimers_statins. Đặc điểm các loại lipoprotein Loại Kích thƣớc Tỉ trọng Chứa Chứa Nguồn gốc lipoprotein (nm) (g/ml) apoprotein lipid CM 80 - 1000 < 0,96 AI, AII,B TG Ruột VLDL 30 - 80 0,96-1,006 B,C,E TG Gan, ruột IDL 20 - 30 1,006 – 1,019 B, E TG, TC VLDL LDL 20 - 22 1,010 – 1,063 B TC VLDL HDL 7 – 9,5 1,063 -1,125 AI, AII TC Gan, ruột * Apoprotein 7 Sự phát hiện ra các apoprotein đã giúp cho chúng ta hiểu biết rõ hơn về chuyển hóa của các lipoprotein và cơ chế bệnh sinh của hội chứng rối loạn chuyển hóa lipid. Các apoprotein có vai trò quan trọng trong chuyển hóa, ví dụ nhƣ: - ApoAI: là một thành phần bề mặt của HDL, có vai trò chính trong quá trình hoạt hoạt hóa enzym lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol. ApoAI liên kết với thụ thể HDL trên màng tế bào, tạo điều kiện cho việc hấp thu cholesterol từ tế bào vào máu.
Đây đƣợc coi là yếu tố bảo vệ thành mạch. - ApoAII có trong cấu trúc của HDL2 và có khả năng hoạt hóa enzym lipase của gan, ức chế enzym LCAT do đó ApoAII cản trở khả năng vận chuyển cholesterol về gan. Đây là yếu tố góp phần gây xơ vữa động mạch. - ApoB100 có trong cấu trúc của VLDL, IDL, LDL.
