ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi đã và đang trở thành mối đe doạ sức khoẻ nhân loại trên toàn cầu. Theo thống kê về gánh nặng ung thư toàn cầu của Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế năm 2018 [88], ung thư phổi có số ca mắc mới cao nhất trong các loại ung thư với tỷ lệ 11,6%, với khoảng 2 094 000 người mắc mới và 1 760 000 người tử vong. Tại Việt Nam (2018) [87], số ca mắc mới và tử vong là 23.700 người, chiếm vị trí thứ 2 sau ung thư gan Hiện nay ung thư phổi được chia thành 2 loại chính: ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi loại tế bào nhỏ. Trong đ , carcinôm tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại, thường hay gặp ở những người hút thuốc lá, tuy nhiên hiện nay lại đang c xu hướng gia tăng ở những người không hút thuốc lá và nữ giới [78].
Ung thư phổi là một trong những loại ung thư c tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm 5 năm sau chẩn đoán là khoảng 15 – 19% [47],[57] Đồng thời có tới hơn 80% bệnh nhân UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn bệnh đã tiến triển hoặc di căn [57],[78]. Chính vì thế nên bên cạnh việc chẩn đoán sớm và điều trị với các phương pháp cổ điển bao gồm phẫu trị, hoá trị và xạ trị thì hiện nay các phương pháp điều trị hiện đại hơn đ ng vai trò quan trọng trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng sống cho bệnh nhân. Một trong những phương pháp điều trị mới đang được áp dụng phổ biến hiện nay là điều trị nhắm trúng đích dựa trên những hiểu biết về biến đổi di truyền của tế bào ung thư Một số bất thường gen sinh ung chính trong carcinôm phổi đã được phát hiện và kèm theo đ là các thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKIs) để điều trị nhắm trúng đích đang dần được sử dụng rộng rãi ở Việt Nam và bước đầu mang lại hiệu quả khả quan trong việc kéo dài thời gian sống còn và cải thiện chất lượng sống ở bệnh nhân ung thư phổi Trong đ , sự đảo đoạn và tái sắp xếp đoạn gen Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) được xem là một trong những phân nhóm bất thường gen sinh ung chính trong cơ chế gây UTPKTBN. Kể từ khi được Soda và cộng sự báo cáo lần đầu năm 2007 [75] trên bệnh nhân ung thư phổi, gen tái sắp xếp ALK đã mở ra thêm một hướng đi mới cho việc điều trị carcinôm phổi.
Dù tỷ lệ tái sắp xếp của gen ALK chỉ khoảng 3-7% ở UTPKTBN. Trên thế giới đã c nhiều nghiên cứu mô tả tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK cùng với mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng – bệnh học cụ thể, bao gồm tỷ lệ tái sắp xếp cao hơn ở nữ giới, độ tuổi trẻ, mô học là carcinôm tuyến có phân nhóm dạng túi tuyến hoặc dạng đặc [28],[32],[71],[80]. Có nhiều phương pháp được áp dụng để xác định tình trạng tái sắp xếp gen ALK trong UTPKTBN như lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH), giải trình tự gen thế hệ mới, hoá mô miễn dịch… Tuy nhiên các phương pháp như FISH, giải trình tự gen c kinh phí cao, đòi hỏi nhân lực được đào tạo trình độ cao. Trong thời gian gần đây, phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể ALK được chấp thuận như một phương pháp chẩn đoán tái sắp xếp gen ALK trong UTPKTBN với độ nhạy và độ đặc hiệu khá tương đồng với các phương pháp khác, nhưng chi phí rẻ hơn và đòi hỏi kỹ thuật đơn giản hơn cũng như thời gian trả kết quả nhanh hơn [23],[32].
Tại Việt Nam hiện nay chưa c nhiều báo cáo chính thức về tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK trong UTPKTBN cũng như mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng – bệnh học, đặc biệt ở TP. Cùng với đ , xuất phát từ thực tế điều trị bệnh nhân UTPKTBN bằng các thuốc TKIs tại Bệnh viện Ung Bướu hiện nay, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm tái sắp xếp gen ALK trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM trong khoảng thời gian 2019-2020” CÂU HỎI NGHIÊN CỨU “Tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK trong ung thư phổi không tế bào nhỏ ở Việt Nam c tương ứng với thế giới?” và “C mối liên quan giữa tái sắp xếp gen ALK với đặc điểm lâm sàng – bệnh học trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không?” MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỷ lệ tái sắp xếp gen ALK trên bệnh nhân UTPKTBN bằng nhuộm HMMD với kháng thể ALK(D5F3). Khảo sát mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ với sự biểu hiện tái sắp xếp gen ALK.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ của ung thƣ phổi Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội nghiên cứu ung thư quốc tế, năm 2018 c đến 1,8 triệu người chết do ung thư phổi trong tổng số 9,6 triệu người chết do ung thư [88] (Hình 1 1) Đây vẫn là ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (chiếm 14,5% tổng số). Tỷ lệ mắc cao nhất là ở Trung Âu và Đông Âu (53,3/100 000 người) và Đông Á (50,4/100 000 người). Tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Trung Phi và Tây Phi (2,0 và 1,7/100 000 người).
Ở phụ nữ, ung thư phổi đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư đại trực tràng (chiếm 8,4% tổng số). Tỷ lệ mắc cao nhất là ở Bắc Mỹ (33,8/100.000 người) và Bắc Âu (23,7/100 000 người), tỷ lệ mắc tương đối cao ở khu vực Đông Á (19,2/100 000 người) và thấp nhất ở Tây Phi và Trung Phi (1,1 và 0,8/100. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính trong năm 2017, đã c thêm 225 500 trường hợp mới mắc ung thư phổi chiếm 13% tổng số ca ung thư được phát hiện. Chỉ c 19% trường hợp bị phát hiện ung thư phổi có thể sống thêm quá 5 năm [57].
Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004, tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới tại Hà Nội là 40,2/100.000 và ở nữ giới là 10,6/100. Giai đoạn 2004 - 2008, tỷ lệ này ở nam là 39,9/100.000 và nữ là 13,2/100. Theo thống kê của TCYTTG năm 2018, ở Việt Nam, có khoảng 164.000 trường hợp mắc mới và có tới 115 000 người tử vong do ung thư với tỉ lệ tử vong 110/100 000 người [87] (Biểu đồ 1.2) Ung thư phổi có tỉ lệ mắc đứng hàng thứ 2 ở nam giới và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới nhưng lại có tỷ lệ tử vong cao thứ hai ở cả nam và nữ (sau ung thư gan) Số ca mắc mới ung thư phổi ở nam giới năm 2000 chỉ là 6.905 ca với tỉ lệ 29,3/100.000 dân; qua năm 2012, c trên 19 000 trường hợp tử vong do ung thư phổi, chiếm 20,6% tổng số trường hợp tử vong do ung thư (đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan), tỷ lệ tử vong ở nam giới là 37,2/100 000 dân, ở nữ giới là 10,9/100.000; đến năm 2018 số ca mắc đã là 23 667 trường hợp (14,4% tổng số. ca ung thư) và tăng tỉ lệ lên 35,1/100.
Dự báo, đến năm 2020, số trường hợp mắc mới có thể lên tới 23.000 ở nam giới và hơn 34 000 ở cả hai giới [24]. Cũng theo TCYTTG, Việt Nam nằm ở nh m nước có tần suất mắc ung thư phổi cao thuộc hàng thứ hai trên thế giới, với tỉ lệ mắc ở nam giới là 25,5 – 41,5/100.000 dân và ở nữ giới là 7,3 – 13,6/100. Trong khi đ ở Mỹ giai đoạn 2012 – 2016, độ tuổi thường gặp ung thư là 50 – 85 TỶ LỆ MẮC MỚI TỶ LỆ TỬ VONG Phổi 11% Phổi 18% Vú 12% Khác 43% Dạ dày 8% Khác Đại trực 54% tràng Gan 10% 8% Vú [TÊN THỂ Tiền liệt 7% LOẠI] tuyến Dạ dày 7% Tuỵ [PHẦN Đại tràng 6% 5% TRĂM] 6% Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong của các loại ung thƣ trên thế giới năm 2018 “Nguồn: GLOBOCAN, 2018” [88] tuổi và nhóm tuổi có tỷ lệ cao nhất là 60 – 84 tuổi [20]. Tỷ lệ mắc mới của các loại ung thư phổi c xu hướng thay đổi từ giai đoạn 1977 – 1981 qua giai đoạn 2006 – 2010: tỷ lệ carcinôm tuyến c xu hướng tăng lên từ dưới 30% tổng số ca mắc lên trên 40%, trong khi carcinôm tế bào gai giảm từ 32% xuống 20%, carcinôm tế bào nhỏ từ 17% xuống 13%, carcinôm tế bào lớn từ 8% xuống 2%, nhóm carcinôm không đặc hiệu tăng từ 12% lên 23% trong giai đoạn 2001 – 2005 nhưng sau đ lại giảm xuống 18% [78].
Sự thay đổi này một phần là do sự tiến bộ trong việc xác định chính xác loại mô học bằng các xét nghiệm chuyên sâu hơn như sử dụng HMMD với các dấu ấn của biểu mô tuyến (TTF-1,. NapsinA, mucin) và biểu mô gai (CK5/6, p40, p63) Điều này là một trong những. nguyên nhân dẫn đến ung thư tế bào lớn c xu hướng giảm tỷ lệ mắc mới hiện nay. TỶ LỆ MẮC MỚI TỶ LỆ TỬ VONG Gan 16% Gan 22% Khác 37% Khác Phổi 45% 14% Phổi 18% Dạ dày [TÊN THỂ 11% LOẠI] Bệnh [PHẦN Vú bạch cầu Vú Dạ dày TRĂM] 9% 4% 6% 13% Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong của các loại ung thư tại Việt Nam năm 2018 “Nguồn: GLOBOCAN, 2018” [88] Tổng số ung thư Carcinôm tế Carcinôm tế Carcinôm Carcinôm tế Carcinôm các Ung thư không phổi bào gai bào nhỏ tuyến bào lớn nh m đặc hiệu phân loại khác Tỷ lệ trên 100 000 người - năm Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Hình 1.1 Xu hướng tỷ lệ mắc mới ung thư phổi theo phân loại mô học và giới tính trong 9 vùng theo chương trình SEER của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, 1980-2010 “Nguồn: Travis WD, 2015” [78].
Tỷ lệ trên 100 000 người - năm Tất cả Carcinôm tuyến Carcinôm tế bào gai Không đặc hiệu Carcinôm tế bào nhỏ Carcinôm tế bào lớn Carcinôm nh m không đặc hiệu Carcinôm loại khác Carcinôm không tế bào nhỏ Không đặc hiệu Tân sinh ác tính không đặc hiệu Năm chẩn đoán Năm chẩn đoán Hình 1.2 Xu hướng tỷ lệ mắc mới ung thư phổi theo phân loại mô học trong 9 vùng theo chương trình SEER của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, 1980-2010 “Nguồn: Travis WD, 2015” [78] 1.2 Phân loại ung thƣ phổi Ung thư phổi được phân loại dựa trên kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh.