ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vẫn luôn là vấn đề sức khỏe được quan tâm hàng đầu trên toàn cầu. Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới, mỗi năm trên toàn cầu có khoảng gần 20 triệu trường hợp mắc mới ung thư và trên 10 triệu ca tử vong do căn bệnh này, trong đó 2/3 là ở các nước đang phát triển. Tại Việt Nam, năm 2020 ghi nhận hơn 182.563 ca mắc mới và 122.690 ca tử vong do ung thư.000 người thì có 159 người chẩn đoán mắc mới ung thư và 106 người tử vong do ung thư, tỷ lệ mắc mới đã tăng lên 9 bậc (xếp thứ 90/185 quốc gia), trong đó tỷ lệ tử vong do ung thư tăng 6 bậc (xếp thứ 50/185 quốc gia) so với ghi nhận của năm 2018 [47]. Hiện nay đã có rất nhiều thuốc điều trị ung thư đã được đưa ra thị trường và một số hợp chất đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
Tuy nhiên với tốc độ gia tăng cực kì nhanh chóng của bệnh ung thư theo từng năm, việc tìm kiếm và phát triển các hợp chất mới có hoạt tính kháng tế bào ung thư, an toàn và hiệu quả vẫn luôn là một nhu cầu vô cùng cấp thiết ở Việt Nam và trên thế giới. HSP90 được đánh giá là một trong những đích tác dụng tiềm năng trong điều trị ung thư [3], [12]. Việc ức chế HSP90 là một phương pháp hiệu quả để ức chế sự sống sót, tăng sinh, xâm lấn và di căn của tế bào ung thư. Do vậy, nhiều chất ức chế HSP90 được nghiên cứu để chống lại tế bào ung thư [28].
Đặc biệt, các hợp chất ức chế HSP90 kết hợp từ khung novobiocin và deguelin như NCT-50, NCT-58, NCT-80 cho thấy tác dụng kháng tế bào ung thư tốt [3]. Bên cạnh đó, các dẫn chất ure cũng cho thấy nhiều tiềm năng trong nghiên cứu điều trị ung thư. Một loạt các hợp chất chứa nhóm ure đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư như Degarelix, Relugolix, Lenvatinib, Glasdegib, Regorafenib, Sorafenib [29]. Trên cơ sở đó, nhóm nghiên cứu tại bộ môn Hóa hữu cơ - trường Đại học Dược Hà Nội đã tiến hành thiết kế các dẫn chất mới bằng cách giữ nguyên phần cấu trúc 2,2- dimethyl-2H-chromen của các hợp chất NCT-50, NCT-58 và NCT-80; thay đổi nhóm amid thành nhóm ure và thay thế phần cấu trúc methoxy chứa dị vòng nitơ trên vòng benzen trung tâm bằng khung cấu trúc indazol và (E)-Stilben, từ đó thực hiện khóa luận “Tổng hợp và thử tác dụng kháng tế bào ung thư của một số dẫn chất 5- methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-yl ure mang nhân thơm”.
Khóa luận được thực hiện với 2 mục tiêu: 1. Tổng hợp một số dẫn chất 5-methoxy-2,2-dimethyl-2H-chromen-6-yl ure mang nhân thơm. Thử tác dụng kháng tế bào ung thư của các dẫn chất tổng hợp được trên một số dòng tế bào ung thư. Tổng quan về HSP90 1.
Cấu trúc của HSP90 HSP90 là một homodimer với mỗi monomer bao gồm ba phần: miền đầu N (NTD), miền giữa (MD) và miền đầu C (CTD) [5]. NTD là vị trí liên kết với ATP, MD là vị trí xảy ra tương tác protein-protein và CTD chịu trách nhiệm cho quá trình dimer hóa. CTD chứa vị trí liên kết nucleotit làm điều biến hoàn toàn hoạt động ATPase trong NTD. CTD sở hữu trình tự Met-Glu-Glu-Val-Asp (MEEVD) được bảo vệ tại điểm cuối để cung cấp tương tác với các co-chaperone có chứa tetratricopeptid lặp lại (TPR).
Những tương tác với các co-chaperone này rất quan trọng đối với việc điều chỉnh và tiến triển của chu trình gấp protein mới sinh của HSP90 [3]. Vai trò của HSP90 trong tế bào ung thư Trong tế bào ung thư, sự biểu hiện của HSP90 cao gấp 2 đến 10 lần so với tế bào bình thường và sự biểu hiện quá mức của HSP90 đã được tìm thấy ở nhiều tế bào ung thư như vú, phổi, đại trực tràng… [28]. HSP90 đóng vai trò quan trọng trong việc gấp chính xác các protein client mới sinh. Người ta tìm ra được hơn 400 protein client tương tác với HSP90, trong đó có nhiều protein bao trọn hầu hết các quá trình trong tế bào ung thư như sửa chữa tổn thương ADN, vận chuyển protein… Việc tương tác giữa HSP90 với các protein client sinh ung thư liên quan mật thiết đến sự sống sót, tăng sinh và di căn của khối u [3], [22].
Do đó, việc ức chế HSP90 mở ra cơ hội giúp ức chế các tế bào ung thư một cách chọn lọc và đồng thời ngăn chặn nhiều con đường gây ung thư. Các chất ức chế HSP90 Các chất ức chế HSP90 chủ yếu gồm các chất ức chế đầu N và đầu C. Các chất ức chế đầu N Trong vài thập kỷ qua, người ta đã chú ý nhiều đến việc phát hiện ra các chất ức chế nhắm vào NTD của HSP90. Cho đến nay, trong số 19 chất ức chế HSP90 nhắm mục tiêu vào đầu N đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng, hiện chưa có chất nào được FDA chấp thuận [3], [4].
Điều này là do các tác dụng không mong muốn như phản ứng sốc nhiệt, nhiễm độc gan, nhiễm độc tim và độc tính ở mắt đã làm giảm hiệu quả điều trị trên lâm sàng của các chất ức chế đầu N [4], [14]. Do đó, việc ức chế đầu N đã không còn là mục tiêu cho việc tổng hợp các chất ức chế HSP90 nữa [4]. Các chất ức chế đầu C Novobiocin và dẫn chất Novobiocin là chất ức chế miền đầu C của HSP90 đầu tiên được phát hiện. Mặc dù Novobiocin có tác dụng chống tăng sinh ít nhưng vẫn ngăn cản quá trình tăng sinh protein gây ung thư mà không gây ra phản ứng sốc nhiệt.
Từ đó, các dẫn chất novobiocin đã được tổng hợp với nhiều sự cải tiến mới trong nghiên cứu [3]. Novobiocin và dẫn chất Deguelin và dẫn chất Deguelin là một chất ức chế miền đầu C khác. Deguelin thể hiện hoạt tính chống tăng sinh, chống di căn và biến đổi ác tính, gây chết tế bào theo chương trình ở nhiều loại ung thư trong cả thử nghiệm in vitro và in vivo [53]. Tuy nhiên ở liều cao hơn, deguelin gây độc trên thần kinh [3], [53].
Để làm giảm tác dụng không mong muốn này, các nhà nghiên cứu đã phát triển dẫn chất deguelin thông qua các nghiên cứu SAR. Deguelin và dẫn chất Các hợp chất kết hợp khung novobiocin và deguelin Từ sự thành công của các dẫn chất novobiocin và deguelin, nhóm nghiên cứu của Lee và các cộng sự đã tiến hành kết hợp 2 cấu trúc trên tạo thành các dẫn chất mới. Các chất này đều có khả năng ức chế tế bào ung thư tốt và ít độc tính trên dòng tế bào thường [3]. Các hợp chất kết hợp khung novobiocin và deguelin 1.
Dẫn chất ure và tác dụng kháng tế bào ung thư Trong những năm gần đây, các dẫn chất ure đã và đang được nghiên cứu rất nhiều trong lĩnh vực hoá dược. Nhiều công trình nghiên cứu đã cho thấy các dẫn chất này có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng virus, chống co giật, chống HIV đặc biệt là chống ung thư. Các dẫn chất ure có khả năng ức chế tế bào ung thư thông qua nhiều cơ chế khác nhau bao gồm ức chế enzyme ribonucleotide reductase, ức chế protein kinase, ức chế con đường Hedgehog, đối kháng thụ thể GnRH…[16]. Một số thuốc điều trị ung thư chứa nhóm ure đã được FDA phê duyệt.
Đặc biệt, có rất nhiều thuốc chứa nhóm ure đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư ví dụ Degarelix (chất đối kháng thụ thể hormone giải phóng gonadotropin, điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn) [52], Lenvatinib (chất ức chế protein kinase, điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa, ung thư biểu mô tế bào gan) [34], [35], Glasdegib (chất 4 ức chế con đường Hedgehog, điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy) [21], Regorafenib (chất ức chế protein kinase, điều trị ung thư đại trực tràng di căn, ung thư biểu mô tế bào gan) [15], Tivozanib (chất ức chế protein kinase, điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn) [8] , Sorafenib (chất ức chế protein kinase, điều trị ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư tuyến giáp biệt hóa) [1], [50], Relugolix (thuốc đối kháng thụ thể hormone giải phóng gonadotropin, điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn và u xơ tử cung) [45]. Do vậy, việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các dẫn chất chứa nhóm ure có thể tạo ra các hợp chất mới, hiệu quả hơn trong điều trị ung thư. Dẫn chất indazol và tác dụng kháng tế bào ung thư 1. Giới thiệu về khung indazol Indazol là một trong những nhóm hợp chất dị vòng chứa nitơ quan trọng với cấu trúc gồm vòng benzen kết hợp với pyrazol tạo thành một hệ đa vòng thơm.
Indazol thường tồn tại ở hai dạng đồng phân: 1H-indazol và 2H-indazol. Vì 1H-indazol ổn định về mặt nhiệt động hơn 2H-indazol nên nó là dạng đồng phân chiếm ưu thế [48]. Cấu trúc hóa học của đồng phân 1H-indazol và 2H-indazol Các dẫn chất indazol nhận được rất nhiều sự chú ý do các đặc tính sinh học đa dạng của chúng, chẳng hạn như chống viêm, chống loạn nhịp tim, kháng nấm, kháng khuẩn và chống HIV và đặc biệt là chống ung thư [55]. Bên cạnh đó, một số dẫn chất indazol đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư như pazopanib, axitinib (là một chất ức chế tyrosine kinase, dùng để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận) [6], [51] và niraparib (dùng để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tái phát, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát, vú và tuyến tiền liệt) [41].
Một số thuốc điều trị ung thư chứa khung indazol được FDA phê duyệt 5 1. Tác dụng kháng tế bào ung thư của dẫn chất indazol Indazol có thể kết hợp với các hợp phần có hoạt tính khác tạo thành các hợp chất có tác dụng ức chế protein mục tiêu trong bệnh lý ung thư như ức chế FGFR, ức chế Aurora kinase, ức chế IDO1, ức chế HIF-1. Ức chế FGFR Trong các tế bào ung thư, tín hiệu FGFR có thể được kích hoạt bằng cách khuếch đại gen, đột biến điểm hoặc chuyển vị/sắp xếp lại nhiễm sắc thể, có liên quan đến sự phát triển của tế bào, hình thành mạch, di chuyển tế bào, xâm lấn và di căn [2], [7]. Sự khuếch đại bất thường của FGFR có thể được quan sát thấy ở nhiều tế bào ung thư chẳng hạn như ung thư biểu mô phổi, ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung và đường tiết niệu [19].
Năm 2015, Liu và các cộng sự đã thiết kế và tổng hợp một loạt các dẫn chất chứa khung 1H-indazol-3-amin [30]. Trong đó, hợp chất 1 cho thấy khả năng ức chế FGFR mạnh với giá trị IC50 = 15 nM.