ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của GLOBOCAN 2022, thế giới có gần 20 triệu ca mắc ung thư mới và gần 9,7 triệu ca tử vong do ung thư. Gánh nặng ung thư trên toàn cầu được dự đoán là 35 triệu ca trong năm 2050, thậm chí có thể gia tăng hơn nữa do tăng các yếu tố nguy cơ liên quan đến toàn cầu hóa và phát triển kinh tế. Chính vì vậy, việc tìm ra các giải pháp dự phòng và điều trị ung thư trở nên cấp thiết hơn bao giờ hết [5]. Hiện nay, các phương pháp sàng lọc, điều trị ung thư đã và đang nhận được nhiều sự quan tâm, đầu tư nghiên cứu và phát triển của nhiều tổ chức và các nhà nghiên cứu trên toàn thế giới.
Trong các phương pháp điều trị ung thư, có thể kể đến như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích, liệu pháp hormon, đặc biệt liệu pháp miễn dịch đang được đặc biệt quan tâm do các liệu pháp này có nhiều lợi thế hơn so với các phương pháp truyền thống [39]. Việc sàng lọc các phân tử nhỏ có hoạt tính sinh học mạnh mẽ không chỉ có nhiều giá trị trong việc nâng cao chất lượng hóa trị liệu, mà còn có thể mở ra con đường mới cho phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Đặc biệt khi tình trạng kháng thuốc xuất hiện ngày càng phổ biến thì việc nghiên cứu và phát triển các dẫn chất tiềm năng mới có hoạt tính kháng tế bào ung thư trở nên cấp thiết hơn. Indazol là một dị vòng có ứng dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp dược phẩm.
Trong nhiều nghiên cứu, các dẫn chất mang khung indazol được chứng minh có hoạt tính kháng tế bào ung thư tốt và có triển vọng trong điều trị ung thư [7]. Trên cơ sở đó, với định hướng sàng lọc các hợp chất chứa khung indazol có hoạt tính kháng tế bào ung thư, cũng như tiếp nối các nghiên cứu của nhóm để làm phong phú thêm cơ sở dữ liệu về những hợp chất khung indazol có hoạt tính sinh học, đề tài “Tổng hợp và đánh giá tác dụng kháng tế bào ung thư biểu mô hạ họng của một số dẫn chất thơm mang khung 1,3-dimethyl-6-amino-1H-indazol” được tiến hành với 2 mục tiêu: 1. Tổng hợp 3-5 dẫn chất thơm mang khung 1,3-dimethyl-6-amino-1H-indazol 2. Đánh giá tác dụng kháng tế bào ung thư biểu mô hạ họng (FaDu) của các dẫn chất tổng hợp được 1 TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu về ung thư Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và làm giảm tuổi thọ ở mọi quốc gia trên toàn thế giới.
Theo thống kê của tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2019, ung thư là nguyên nhân hàng đầu hoặc thứ hai dẫn đến tử vong trước tuổi 70 ở 112 trong tổng số 183 nước. Thống kê của GLOBOCAN 2022 đã chỉ ra rằng có gần 20 triệu ca mắc ung thư mới và gần 9,7 triệu ca tử vong do ung thư vào năm 2022. Gánh nặng ung thư trên toàn thế giới được dự đoán là 28,4 triệu ca trong năm 2040, tăng 47% so với năm 2020 thậm chí có thể gia tăng hơn do tăng các yếu tố nguy cơ liên quan toàn cầu hóa và phát triển kinh tế. Ở Việt Nam, ước tính số ca mắc mới trong năm 2018 là 164 671 ca (0,17% dân số) và số ca tử vong là 114 871 ca (0,12% dân số, cả hai thống kê này đều đã tăng gấp 3 lần so với 30 năm trước đó [42].
Sự ra đời của thuốc chống ung thư gây độc tế bào, hay phương pháp hóa trị liệu để điều trị khối u huyết học và khối u rắn là một bước đột phá đầu tiên trong lĩnh vực nghiên cứu về thuốc điều trị ung thư. Kể từ đó số lượng các nghiên cứu trong lĩnh vực này được tăng theo cấp số nhân. Bước đột phá thứ hai diễn ra đầu những năm 80 dựa trên các nghiên cứu sinh học phân tử và tế bào để phát triển các thuốc điều trị đặc hiệu cho một số đích phân tử liên quan đến quá trình tân sinh tạo ra liệu pháp điều trị nhắm trúng đích. Cả hóa trị liệu và điều trị đích đều giúp cải thiện đáng kể thời gian sống sót, chất lượng sống của bệnh nhân ung thư và một số còn giúp làm thuyên giảm khối u.
Tiếp sau đó là sự ra đời của kháng thể đơn dòng và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để điều trị khối u tiến triển hoặc di căn mà các liệu pháp điều trị trước đó không hiệu quả. Ngày nay, các phương pháp điều trị ung thư mới và tiên tiến đang được tập trung phát triển với những kết quả cận lâm sàng đầy hứa hẹn. Trong tương lai gần, các phương pháp này được kỳ vọng sẽ tạo ra một cuộc cách mạng mới trong lĩnh vực điều trị ung thư [32].2 Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ (Head and neck squamous cell carcinoma-HNSCC) phát triển từ biểu mô niêm mạc trong khoang miệng, hầu họng và thanh quản và là những khối u ác tính phổ biến nhất phát sinh ở đầu và cổ. Gánh nặng của HNSCC khác nhau giữa các quốc gia/khu vực và nhìn chung có liên quan đến việc tiếp xúc với các chất gây ung thư có nguồn gốc từ thuốc lá và tiêu thụ quá nhiều đồ uống có cồn [27].
HNSCC là bệnh ung thư phổ biến thứ sáu trên toàn thế giới, với 890.000 ca mắc mới và 450.000 ca tử vong trong năm 2018 [11]. Tỷ lệ mắc HNSCC tiếp tục tăng và được dự đoán sẽ tăng 30% (tức là 1,08 triệu trường hợp mới hàng năm) vào năm 2030 2 [11]. Tỷ lệ mắc HNSCC cao ở các khu vực như Đông Nam Á và Úc có liên quan đến việc tiêu thụ các sản phẩm có chứa chất gây ung thư, trong khi tỷ lệ nhiễm virus papilloma ở người (Human papilloma viruss-HPV) ngày càng tăng dẫn tới việc tăng tỷ lệ mắc HNSCC ở Mỹ và Tây Âu [21, 26, 38]. Nhìn chung, nam giới có nguy cơ mắc HNSCC cao gấp hai đến bốn lần so với nữ giới.
Bên cạnh đó, độ tuổi trung bình được chẩn đoán đối với HNSCC không liên quan đến virus là 66 tuổi [58].1 Tỷ lệ mắc bệnh HNSCC trên toàn thế giới [27] Các nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau gây nên bệnh HNSCC. Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phân loại những yếu tố nguy cơ này bao gồm: sử dụng thuốc lá, uống rượu, tiếp xúc với các chất ô nhiễm môi trường và nhiễm các tác nhân như HPV hoặc EBV. Mức độ phổ biến khác nhau của bệnh HNSCC liên quan đến khía cạnh địa lý, văn hóa và thói quen. Cụ thể hơn khi xét về yếu tố địa lý, nơi tiêu thụ thuốc lá và rượu cao là những nơi có nguy cơ cao dễ mắc bệnh liên quan đến HNSCC [27].
Đáng lưu ý rằng những người sử dụng nhiều cả thuốc lá và rượu có nguy cơ phát triển bệnh HNSCC cao hơn gấp 35 lần những người không sử dụng [4]. Trong một số nước Châu Á-Thái Bình Dương, có thể kể đến như Ấn Độ và Trung Quốc, ung thư ở vùng khoang miệng có liên quan đến việc “phong tục” nhai trầu (bao gồm sử dụng các thành phẩm từ hạt cau, lá trầu, vôi tôi) [62]. Ảnh hưởng của thuốc lá điện tử đối với nguy cơ mắc bệnh HNSCC vẫn còn chưa được hiểu rõ, tuy nhiên điều đó sẽ được làm sáng tỏ trong những năm tiếp theo. Tiếp xúc với các chất ô nhiễm gây ung thư trong không khí bao gồm các hóa chất vô cơ, hữu cơ và hạt bụi cũng là một yếu tố nguy cơ mắc bệnh HNSCC, đặc biệt là ở những khu vực đang phát triển có tình trạng ô nhiễm không khí ngày càng trầm trọng.
Một số yếu tố nguy cơ khác có thể nhắc đến bao gồm như lão hóa, vệ sinh răng miệng kém và chế độ ăn thiếu rau [13, 18]. Về tác nhân truyền nhiễm, bệnh truyền nhiễm với 3 HPV và EBV (Epstein-Barr Virus) là các yếu tố nguy cơ căn nguyên đã được biết đến đối với HNSCC phát sinh từ vùng hầu họng và vòm họng [22, 53]. Ngoài ra, yếu tố di truyền cũng góp phần gây ra nguy cơ mắc bệnh HNSCC. Những người mắc bệnh thiếu máu Fanconi, một bệnh di truyền hiếm gặp, khả năng sửa chữa ADN bị suy giảm (do đột biến ở bất kỳ gen nào trong số 22 gen FANC), có nguy cơ phát triển HNSCC cao gấp tới 500-700 lần [55].3 Vi môi trường khối u trong HNSCC Vi môi trường khối u (Tumour microenvironment-TME) trong HNSCC là sự kết hợp phức tạp và không đồng nhất của tế bào khối u và tế bào cơ địa, bao gồm các tế bào nội mô, nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (Cancerassociated fibroblasts-CAFs) và tế bào miễn dịch [30].
Các tế bào khối u và CAFs tạo ra các yếu tố tăng trưởng, ví dụ như VEGF, thu nhận các tế bào nội mô, kích thích cho quá trình tạo mạch máu mới và cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho khối u. Đổi lại, tế bào nội mô tiết ra các yếu tố hỗ trợ sự tồn tại và làm mới của tế bào gốc ung thư. CAFs đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển HNSCC. CAFs tiết ra một loạt các yếu tố tăng trưởng (như EGF, VEGF và HGF), cytokin (như IL-6) và chemokin thúc đẩy tăng trưởng tế bào khối u, hình thành mạch máu và thu thập các tế bào ức chế miễn dịch [6, 41].
Vi môi trường mô khối u đầu và cổ là nơi có hoạt động miễn dịch mạnh mẽ, thúc đẩy sự phát triển trong liệu pháp miễn dịch đang được áp dụng cho HNSCC [27]. Năm 2021, nhóm nghiên cứu của Lin và cộng sự đã có nghiên cứu về vai trò của Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) trong ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ [36]. Những bằng chứng thống kê hiện tại cho thấy một giả thuyết rằng IDO là một phần không thể thiếu đối với khả năng miễn dịch TME trên HNSCC trong trường hợp dương tính HPV. Dựa trên các mô hình mô phỏng các nghiên cứu về dòng tế bào cho thấy rằng sự biểu hiện khác biệt của IDO và đáp ứng được dự đoán với liệu pháp miễn dịch, trong đó sự khác biệt về IDO như một dấu ấn sinh học (biomarker) có thể liên quan đến giai đoạn bệnh, vị trí khối u, loại mô hoặc sự khác biệt về gen giữa các bệnh nhân [36].
Chính vì vậy, một trong những phương pháp mới có thể tác động đến HNSCC là thông qua ức chế con đường chuyển hóa bởi IDO.2 TỔNG QUAN VỀ INDOLEAMIN 2,3-DIOXYGENASE 1 1.