CHƯƠNG 1. Sơ lược về các hợp chất thiên nhiên 1. Phân loại các hợp chất thiên nhiên Hợp chất thiên nhiên (HCTN) là các chất hữu cơ từ động thực vật và vi sinh vật bắt nguồn chủ yếu từ sự chuyển hóa thứ cấp, theo nghĩa rộng hơn cũng từ sự chuyển hóa sơ cấp của chúng. Dựa vào đặc điểm về nguồn gốc có thể phân biệt hai nhóm HCTN – các chất chuyển hóa sơ cấp và các chất chuyển hóa thứ cấp [2].
Trong cơ thể sống, các hợp chất hóa học được tổng hợp và thoái biến nhờ một loạt các phản ứng, mỗi phản ứng được xúc tác bởi một enzym. Các quá trình này được gọi chung là sự chuyển hóa, bao gồm sự đồng hóa và sự dị hóa. Tất cả các sinh vật đều có các con đường chuyển hóa tương tự nhau, theo đó chúng tổng hợp và sử dụng một số loại chất hóa học thiết yếu như đường, amino acid, các nucleotid và các polyme bắt nguồn từ chúng (polysaccharid, protein, lipid, ARN, ADN…). Đó là sự chuyển hóa sơ cấp, các hợp chất thiết yếu cho sự sống sót và khỏe mạnh của sinh vật này là các chất chuyển hóa sơ cấp [2].
Ngoài ra, phần lớn sinh vật còn sử dụng các con đường chuyển hóa khác để sản xuất ra các hợp chất thường không có tính hữu dụng rõ ràng, chúng là các chất chuyển hóa thứ cấp, và các con đường tổng hợp và sử dụng chất này tạo thành sự chuyển hóa thứ cấp. Thuộc vào nhóm các chất chuyển hóa thứ cấp này là các hợp chất vòng thơm, terpen, steroid, alkaloid và các chất kháng sinh. Con đường chuyển hóa thứ cấp là một sản phẩm của bản chất di truyền của sinh vật như con đường chuyển hóa sơ cấp. Nếu như các chất chuyển hóa sơ cấp là những chất cơ bản và xuất hiện ở tất cả các sinh vật từ vi sinh vật đến động thực vật thì các chất chuyển hóa thứ cấp chỉ được tìm thấy ở các nhóm sinh vật nhất định hoặc thậm chí ở một số ít loài.
Không có ranh giới rõ ràng phân chia giữa các chất chuyển hóa sơ cấp và các chất chuyển hóa thứ cấp. Các đường phổ biến glucose, fructose, mannose được xếp vào nhóm các chất chuyển hóa sơ cấp, trong khi các đường hiếm như chalcose, streptose, mycaminose được phát hiện là thành phần của các chất kháng sinh lại xếp vào nhóm các chất chuyển hóa thứ cấp. Ngoài ra hai loại chuyển hóa này lại có mối 4 liên hệ với nhau. Sự chuyển hóa sơ cấp cung cấp một số lớn các phân tử nhỏ dùng làm nguyên liệu đầu cho tất cả các con đường chuyển hóa thứ cấp quan trọng.
Hợp chất thiên nhiên biển và các thuốc bắt nguồn từ sinh vật biển Biển được biết đến như một nguồn dồi dào của các hợp chất hữu cơ phong phú. Điều kiện sống dưới biển sâu khắc nghiệt là tiền đề để tạo ra các chất có CTHH đa dạng và chưa từng được phát hiện ở các nguồn HCTN trên cạn. Đặc biệt, môi trường sống cạnh tranh khắc nghiệt dưới đại dương là yếu tố quan trọng kích thích các loài sinh vật biển tổng hợp các hoạt chất thứ cấp để tự bảo vệ và sinh sống trong cuộc đấu tranh sinh tồn giữa các loài. Các hoạt chất thứ cấp này có thể đóng vai trò như là “vũ khí” để chống lại kẻ thù hoặc thu hút các sinh vật khác để duy trì sự sống.
Chính vì thế, các hoạt chất thứ cấp này thường có tác động trực tiếp lên cơ thể sống. Ngoài ra, các hoạt chất thường phải là những CTHH có HT SH mạnh ngay cả ở nồng độ thấp do bị pha loãng trong môi trường nước biển. Do vậy, các HCTN biển luôn được xem là nguồn các hợp chất có sự độc đáo về cấu trúc và HT SH quý giá. Kể từ năm 2008, hơn 1000 hợp chất mới từ sinh vật biển được báo cáo mỗi năm, trong đó, bọt biển, sứa và vi sinh vật biển là các nguồn chính [3].
Dựa vào báo cáo và đánh giá số liệu, các nhà khoa học dự đoán rằng các hợp chất bắt nguồn từ biển có tỷ lệ tăng khoảng 10% mỗi năm [4]. Các HCTN biển đã được công bố là có nhiều HT SH như chống ung thư, kháng virus, kháng khuẩn và kháng viêm [5], [6], [7]. Cho tới nay đã có 11 hợp chất bắt nguồn từ các loài sinh vật biển được phát triển thành công thành thuốc thương mại, với phần lớn được dùng để điều trị ung thư. Hợp chất này là một nucleoside được tìm thấy từ loài hải miên Tectitethya crypta vùng biển Caribe [9].
Vidarabine (arabinofuranosyladenine, ara-A) là hợp chất tương tự nucleoside bắt nguồn từ hải miên đã được FDA chấp thuận như một loại thuốc kháng vi rút vào năm 1976 để điều trị các bệnh nhiễm trùng do herpes và varicella vi rút zoster. Tuy nhiên, Vidarabine đã bị ngừng sản xuất ở Mỹ và châu Âu kể từ tháng 6 năm 2001. 5 Thuốc giảm đau Ziconotide (Prialt®) được tổng hợp từ một peptit ω- conotoxin MVIIA tìm thấy ở loài ốc nón Conus magus sống ở biển nhiệt đới. Năm 2004, Ziconotide được FDA chỉ định để điều trị các cơn đau mãn tính nghiêm trọng do tổn thương tủy sống [10], [11].
Trabectedin (Yondelis®) là một tetrahydroisoquinoline alkaloid bắt nguồn từ loài hải tiêu Ecteinascidia turbinata vùng Caribe được Cơ quan đánh giá Dược phẩm Châu Âu (EMEA) phê duyệt vào năm 2007 để điều trị u mô mềm và điều trị ung thư buồng trứng vào năm 2009. Hợp chất này cũng được FDA phê duyệt năm 2015 như một loại thuốc chống ung thư [12], [13]. Eribulin mesylate là một dẫn xuất của macrolide halichondrin B từ hải miên Halichondria okadai của Nhật Bản. Thuốc này được FDA phê duyệt để điều trị ung thư vú di căn và liposarcoma vào năm 2009 [14].
Plitidepsin được phân lập từ loài hải tiêu Aplidium albicans đã được chứng minh là ức chế sự hoạt động của eEF1A2 (eukaryotic Elongation Factor 1 A2) – một protein biểu hiện quá mức trong các khối u ở người và có đặc tính gây ung thư, làm tăng sinh tế bào khối u trong khi ức chế quá trình apoptosis [15]. Cơ quan Quản lý Dược phẩm Úc đã phê duyệt việc kết hợp plitidepsin với dexamethasone để điều trị bệnh nhân đa u tủy vào năm 2018 [16]. Ba thuốc điều trị ung thư khác bắt nguồn từ biển là brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin và enfortumab vedotin-ejfv là các liên hợp thuốc kháng thể (ADC: antibody-drug conjugate) của chất GĐTB chống phân bào monomethyl auristatin E (MMAE) - một dẫn xuất của dolastatin 10 nhận được từ động vật thân mềm Dolabella auricularia. Bretuximab vedotin là chất kết hợp giữa kháng thể đặc hiệu CD30 và MMAE được FDA công nhận vào tháng 11 năm 2018 để điều trị ung thư hạch tế bào T lớn và ung thư hạch Hodgkin [17], [18].
Polatuzumab vedotin là một ADC chứa một kháng thể đơn dòng đặc hiệu CD79b (thành phần thụ thể tế bào B) gắn với MMAE thông qua một liên kết có thể phân cắt. Sau khi liên kết với CD79b trên bề mặt tế bào B, Polatuzumab vedotin được xâm nhập vào bên trong, liên kết bị phân cắt và giải phóng MMAE vào trong tế bào ức chế sự phân chia và gây ra apoptosis. Thuốc này đã được sự chấp thuận của FDA vào tháng 6 năm 2019 để điều trị ung thư hạch tế bào B lớn [19]. 6 Vào tháng 12 năm 2019, FDA đã phê duyệt cho enfortumab vedotin-ejfv là một ADC gồm kháng thể đơn dòng của người (AGS-22) đặc hiệu Nectin-4 được kết hợp với MMAE dùng điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô di căn [20].
Thuốc được FDA công nhận năm 2020 để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ di căn [22]. Một ADC khác là Belantamab mafodotin (BlenrepTM) gồm monomethyl auristatin F (một trong những dẫn xuất của MMAE) được liên kết với kháng thể đặc hiệu BCMA (kháng nguyên trưởng thành tế bào B), thuốc được phê duyệt vào tháng 8 năm 2020 ở Hoa Kỳ dùng điều trị bệnh đa u tủy [23]. Ngoài ra, 22 hợp chất khác từ các sinh vật biển đang trong thời gian thử nghiệm lâm sàng I, II và III để phát triển thuốc [7]. Như vậy có thể thấy sinh vật biển là nguồn các hợp chất có HT SH quý giá và tiềm năng để nghiên cứu và phát triển nhiều loại thuốc trong tương lai để chữa trị nhiều bệnh trong đó ung thư và viêm là những căn bệnh đang rất phổ biến ở các nước.
Giới thiệu chung về ung thư 1. Ung thư và các phương pháp điều trị ung thư Ngày nay mặc dù y học đã có nhiều tiến bộ vượt bậc tuy nhiên căn bệnh ung thư hàng năm vẫn cướp đi sinh mạng của hàng triệu người trên thế giới. Ung thư hiện là nguyên nhân dẫn đến tử vong đứng thứ hai sau bệnh tim mạch. Đây là một nhóm bệnh liên quan đến phân chia tế bào, trong đó có một số tế bào vượt khỏi kiểm soát, sự biệt hóa sinh lý và tiếp tục nhân số lượng lên.
Chúng có thể xâm lấn, phá hoại các tổ chức xung quanh, di căn đến phát triển tiếp ở nhiều các cơ quan khác nhau để tạo nên khối u mới và gây tử vong do các biến chứng và rối loạn chức năng cơ thể [24]. Người ta biết được có đến hơn 200 loại ung thư khác nhau trên cơ thể người. Nguyên nhân gây ung thư có thể là do các tác nhân bên trong gồm yếu tố di truyền, yếu tố nội tiết tố hay các nguyên nhân bên ngoài bao gồm tác nhân vật lý, tác nhân hóa học hay các tác nhân sinh học. Theo các nghiên cứu dịch tễ học, trên 80% tác nhân sinh ung thư bắt nguồn từ môi trường sống và tỷ lệ rất nhỏ chỉ 1/10.000 ca ung thư có thể tự khỏi.
Có thể ở những cơ thể cá biệt, hệ thống miễn dịch tự điều chỉnh, 7 tiêu diệt được các TB UT sau khi đã phát sinh. Nhưng cơ bản, ung thư nếu không điều trị sẽ sớm dẫn tới tử vong. Hiện nay điều trị ung thư có nhiều phương pháp nhưng chủ yếu được chia làm hai nhóm: Phương pháp điều trị hệ thống và phương pháp điều trị tại chỗ [25], [26], [27]. Phương pháp điều trị tại chỗ Đây là phương pháp tác động trực tiếp lên khối u của người bệnh theo hai cách: phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sử dụng chùm tia có năng lượng cao tác động vào khối u giúp tiêu diệt, hạn chế sự phát triển của TB UT (Xạ trị).
Phương pháp này vẫn là phương pháp chủ yếu và cơ bản nhất trong điều trị ung thư nhưng thường chỉ thực hiện với những người bệnh phát hiện sớm, TB UT chưa di căn.