ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nhiễm mỡ (GNM) là tình trạng tích tụ chất béo (chủ yếu là triglyceride) bất thƣờng trong tế bào gan do nhiều nguyên nhân gây nên nhƣ rƣợu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn về dinh dƣỡng, nhiễm độc thuốc, viêm gan virus bệnh gan nhiễm mỡ có thể đơn thuần hoặc kết hợp viêm. Theo thống kê Tổ chức y tế thế giới tỷ lệ GNM trên toàn thế giới giao động từ 4% đến 46% tùy theo từng vùng và khu vực [70]. Hiện nay, GNM không do rƣợu là bệnh phổ biến ở các nƣớc phát triển nhƣ Châu Âu, Châu Mỹ. Ở Châu Á bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu (BGNMKDR) cũng ngày một tăng nhanh và rất thay đổi theo từng khu vực kinh tế xã hội.
Trong những năm gần đây, tại Việt Nam BGNMKDR ngày một gia tăng cùng với sự gia tăng của các bệnh chuyển hóa, đái tháo đƣờng (ĐTĐ), rối loạn lipid máu (RLLPM), béo phì. BGNMKDR tiến triển âm thầm không triệu chứng từ giai đoạn nhiễm mỡ đơn thuần, theo thời gian nếu không đƣợc phát hiện và điều trị sẽ tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu (VGNMKDR), hậu quả cuối cùng dẫn đến xơ gan và ung thƣ gan [7]. RLLPM là tình trạng mất cân bằng giữa các thành phần lipoprotein trong máu. Mối liên quan rất chặt chẽ bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu với rối loạn lipid máu đã đƣợc xác định [7].
Cho đến nay, y học hiện đại (YHHĐ) vẫn chƣa thực sự có một phác đồ cụ thể và thống nhất để điều trị gan nhiễm mỡ không do rƣợu. Mặc dù việc làm giảm các yếu tố nguy cơ nhƣ béo phì, tăng mỡ máu, đái tháo đƣờng kiểm soát kém đã đƣợc đề cập nhƣng vẫn chƣa có một liệu pháp thực sự hiệu quả. Hiện nay các chế phẩm thuốc YHCT sản xuất trong nƣớc dùng hỗ trợ điều trị gan nhiễm mỡ không do rƣợu còn hạn chế và chƣa phát huy đƣợc hết nội lực của YHCT. Tại Bệnh viện Y học cổ truyền Bộ công an, chúng tôi đã ứng dụng bài thuốc nghiệm phƣơng của bác sĩ Phạm Bá Tuyến dƣới dạng 2 thuốc sắc để điều trị các chứng trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu và thu đƣợc kết quả khả quan trong điều trị RLLPM.
Từ những kết quả bƣớc đầu, chúng tôi đã nghiên cứu chuyển dạng bào chế thành chế phẩm viên nén GANMO và tiến hành nghiên cứu độc tính cấp, bán trƣờng diễn, nghiên cứu tác dụng dƣợc lý ảnh hƣởng đến các chỉ số Lipid máu trên thực nghiệm. Kết quả cho thấy chế phẩm có độ an toàn cao, tác dụng làm giảm Cholesterol (TC), triglyceride (TG), tăng lipoprotein tỷ trọng cao trên thực nghiệm [16]. Để tiếp tục khẳng định tác dụng của chế phẩm trên lâm sàng chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tác dụng viên nén GANMO trong điều trị gan nhiễm mỡ trên lâm sàng” với hai mục tiêu: 1. Đánh giá tác dụng của viên nén GANMO trên một số chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng trong điều trị gan nhiễm mỡ không do rượu.
Theo dõi tác dụng không mong muốn của viên nén GANMO. BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƢỢU THEO YHHĐ 1. Khái niệm Chất béo là thành phần tất yếu của tế bào gan cũng nhƣ các tế bào sống khác, chiếm khoảng 20% trọng lƣợng của gan, hầu hết là phospholipid của màng tế bào. Triglyceride (mỡ trung tính) chỉ chiếm dƣới 5% trọng lƣợng gan.
Ở ngƣời bình thƣờng không thấy hoặc rất ít TG trong tế bào gan khi quan sát dƣới kính hiển vi quang học. Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chất béo. Gan nhiễm mỡ định nghĩa nhƣ là một sự tích lũy của chất béo trong gan, tích lũy mỡ vƣợt quá 5% trọng lƣợng gan hoặc quan sát dƣới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ TG [7]. Hiệp hội Gan mật châu Âu, Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đƣờng Châu Âu và Hiệp hội nghiên cứu béo phì Châu Âu thống nhất BGNMKDR đƣợc đặc trƣng bởi sự tích tụ chất béo ở gan quá mức đi kèm với sự kháng insulin và đƣợc xác định bởi sự hiện diện của nhiễm mỡ ở > 5% tế bào gan theo phân tích mô học hoặc bởi sự phân đoạn chất béo gan theo mật độ proton (cung cấp một ƣớc tính phỏng chừng về khối lƣợng chất béo ở gan) > 5,6% đƣợc đánh giá bằng quang phổ cộng hƣởng từ proton hoặc chụp cộng hƣởng từ chọn lọc định lƣợng chất béo/ nƣớc [7].
Việc chẩn đoán BGNMKDR đòi hỏi loại trừ cả nguyên nhân thứ phát và việc uống rƣợu hàng ngày ≥ 30g đối với nam giới và ≥ 20g đối với nữ giới. BGNMKDR bao gồm các giai đoạn: GNM đơn thuần không do rƣợu, viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu và cuối cùng là xơ gan [7], [31]. Dịch tễ học * Trên thế giới: Theo những nghiên cứu mới đây của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cho 4 thấy có hơn 100 triệu ngƣời trên thế giới hiện đang mắc gan nhiễm mỡ. Hơn 50% số ngƣời mắc bệnh thƣờng không biết mình đang bị gan nhiễm mỡ cho đến khi đi xét nghiệm điều trị một căn bệnh khác mới phát hiện thấy.
Tuy nhiên, bệnh thƣờng gặp hơn ở những ngƣời bị đái tháo đƣờng, béo phì và đề kháng insulin. Nghiên cứu trên 1.266 bệnh nhân từ 2004 - 2008, Neuschwander -Tetri và cs. nhận thấy có 49% mắc THA; 31% mắc ĐTĐ typ 2 [60]. Các nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy tỷ lệ gan nhiễm mỡ ở nam cao hơn nữ.
Tỷ lệ gan nhiễm mỡ trong dân số tại các nƣớc là 10 - 24% và tỷ lệ này gia tăng đến 57,5 - 74% ở những ngƣời béo phì. Sự liên quan giữa béo phì với gan nhiễm mỡ biến thiên tăng từ 30 - 100%, ĐTĐ tuýp 2 là 10 - 75%, tăng lipid máu là 20 - 92%. Qua nghiên cứu các chuyên gia cho rằng nguy cơ mắc gan nhiễm mỡ tăng gấp 4,6 lần ở những ngƣời béo phì. Ngay cả khi bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) bình thƣờng, thì béo bụng, vòng bụng to cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh gan nhiễm mỡ.
Sự hiện diện của tiểu đƣờng tuýp 2 cũng làm gia tăng nguy cơ và độ nặng của bệnh gan nhiễm mỡ. Sự kết hợp tiểu đƣờng và béo phì là một yếu tố nguy cơ cộng lực. Viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu đƣợc mô tả lần đầu vào năm 1980 và kể từ đó nhiều nghiên cứu khác nhau đã cho thấy hậu quả nghiêm trọng của bệnh đối với cá nhân cũng nhƣ xã hội. Do bệnh thƣờng không triệu chứng nên chƣa biết chính xác bao nhiêu ngƣời bị VGMKDR, 7 - 9% dân số Hoa kỳ đƣợc chẩn đoán VGMKDR qua sinh thiết gan.
Đa số bệnh nhân ở vào độ tuổi từ 40 - 60 tuổi. Nhƣng bệnh cũng có thể xảy ra ở trẻ em trên 10 tuổi và tỉ lệ mắc bệnh ở nữ cao hơn nam. Tỷ lệ BGNMKDR thay đổi tùy theo độ tuổi, giới tính, vị trí địa lý và các phƣơng pháp đánh giá. Ở Hoa Kỳ tỷ lệ BGNMKDR ở các nghiên cứu là 24 - 34%, trong đó tỷ lệ viêm gan thoái hóa mỡ không do rƣợu chiếm khoảng 3 - 5 5%.
Tại Nhật Bản có khoảng 31/1000 trƣờng hợp bị BGNMKDR/ năm và có khoảng 10% trƣờng hợp GNM mới mắc/ năm. Ở Hy Lạp tỷ lệ BGNMKDR khoảng 31%. Ở khu vực Đông Nam Á tỷ lệ nam xấp xỉ gấp 2 lần so với nữ (31/16) [38], [70]. Tỷ lệ bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu trên toàn thế giới [70] Vị trí GNM không do rƣợu VGNMKDR Thế giới 4 - 46% 3 - 5% Các nƣớc phƣơng Tây 20 - 40% 2 - 3% Các nƣớc phƣơng Đông 10 - 20% không có dữ liệu Nigeria 9% không có dữ liệu Sudan 20 % không có dữ liệu Châu Á 15 - 30% không có dữ liệu Trung Quốc 15 - 30% không có dữ liệu Nhật Bản 9 - 30% không có dữ liệu Hàn Quốc 18 % không có dữ liệu Hồng Kông 16 % không có dữ liệu Ấn Độ 16 - 32 % không có dữ liệu Indonesia 30% không có dữ liệu Malaysia 17 % không có dữ liệu Pakistan 18% không có dữ liệu Singapo 5% không có dữ liệu Đài Loan 11 - 42 % không có dữ liệu Australia 20 - 30% không có dữ liệu Châu Âu 25 % không có dữ liệu Hy Lạp 31% 40% Ý 23 % không có dữ liệu 6 Vị trí GNM không do rƣợu VGNMKDR Trung Đông 20 - 30% không có dữ liệu Iran 4,1 % không có dữ liệu Isarel 30 % không có dữ liệu Ả Rập 16,6 % không có dữ liệu Châu Mỹ La Tinh 17 - 33,5 % không có dữ liệu Mexico 16 % không có dữ liệu Hoa Kỳ 24 - 34% 3 - 5% Mỹ gốc Phi 24% không có dữ liệu Mỹ gốc Ấn Độ 0,2 - 4% không có dữ liệu Âu - Mỹ 33 % không có dữ liệu Canada 7% 3% * Tại Việt Nam: chƣa tìm thấy một nghiên cứu dịch tễ nào về tỷ lệ GNM không do rƣợu.
Tuy nhiên, sự gia tăng của tỷ lệ béo phì, bệnh đái tháo đƣờng type 2 và hội chứng chuyển hóa cũng nhƣ sự thay đổi về lối sống, thói quen ăn uống cũng dự báo một tình trạng gia tăng đáng kể của bệnh GNM không do rƣợu. Phan Xuân Sỹ (2001) khảo sát 31 bệnh nhân gan tăng âm độ 3 so với thận thấy GNM chiếm tới 96,8% với mức độ nhiễm mỡ từ nhẹ đến nặng. Tăng lipid máu gặp tỷ lệ khá cao: tăng cholesterol chiếm 67,7%, tăng TG chiếm 74,2%, tăng LDL- C chiếm 54,8%, và có 5 bệnh nhân có HDL- C giảm [26]. Lê Thành Lý (2001) nghiên cứu giá trị của siêu âm hai chiều trong chẩn đoán GNM cho thấy: độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán GNM là 96,8%.
Tăng TG gặp 73,1% và chỉ có một trƣờng hợp tăng cholesterol [19]. Nghiên cứu của Trịnh Hùng Trƣờng (2004) thấy RLLPM gặp ở 74% các BN gan nhiễm mỡ và chủ yếu là tăng TG, nồng độ các thành phần lipid máu 7 không khác nhau theo mức độ nặng của GNM trên siêu âm [32]. Sinh lý bệnh của gan nhiễm mỡ không do rƣợu 1. Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ Sự tích tụ mỡ trong tế bào gan là hậu quả của bốn quá trình [72]: - Tăng hấp thu các acid béo tự do (từ mỡ trong thức ăn hoặc mỡ trong cơ thể) từ các tĩnh mạch cửa.
- Tăng tổng hợp các acid béo tự do trong gan từ glucose hay acetat. - Giảm quá trình oxy hóa của các acid béo tự do trong các ty thể.