Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Phạm Thị Ngọc Anh với đề tài "Nghiên cứu mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng tổn thương mắt, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hốc mắt với nồng độ TRAb và một số thông số ở bệnh nhân Basedow" thuộc chuyên ngành Nội khoa (mã số: 62 72 01 07), được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Hoàng Trung Vinh và TS. Phạm Trọng Văn tại Học viện Quân y, bảo vệ năm 2022.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Bệnh mắt Basedow (Graves' ophthalmopathy - GO) là một bệnh lý hốc mắt tự miễn liên quan chặt chẽ với rối loạn chức năng tuyến giáp. Cơ chế bệnh sinh của tổn thương mắt do Basedow bắt nguồn từ sự xuất hiện của tự kháng thể kháng thụ thể thyrotropin (TSH receptor autoantibodies - TRAb) tương tác với thụ thể TSH-R và thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1R) trên bề mặt nguyên bào sợi hốc mắt. Quá trình này kích hoạt phản ứng viêm miễn dịch, tăng tổng hợp glycosaminoglycan (GAG), tăng sinh mô mỡ và làm phì đại, xơ hóa các cơ vận nhãn, dẫn đến các biểu hiện như sưng phù mi, lồi mắt, co rút mi, lác, nhìn đôi, tăng nhãn áp và chèn ép thị thần kinh có thể gây giảm thị lực hoặc mù lòa.

Bệnh Basedow ảnh hưởng khoảng 0,5% dân số, trong đó tỷ lệ có tổn thương mắt dao động từ 25% đến 50%, với khoảng 3% đến 5% phát triển thể bệnh nghiêm trọng đe dọa thị lực. Trong thực hành lâm sàng, nhiều thầy thuốc thường chỉ chú ý đến dấu hiệu lồi mắt mà chưa đánh giá đầy đủ các tổn thương giải phẫu phức tạp khác của hốc mắt. Các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam chủ yếu tập trung vào khảo sát triệu chứng lâm sàng lồi mắt đơn thuần, nồng độ TRAb hoặc can thiệp phẫu thuật ở giai đoạn muộn, chưa có công trình nào kết hợp đánh giá hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) hốc mắt đa bình diện cùng với nồng độ tự kháng thể TRAb và các thông số nội tiết để làm sáng tỏ mối liên quan có tính hệ thống.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án được thực hiện nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng tổn thương mắt, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hốc mắt và nồng độ TRAb huyết thanh ở bệnh nhân Basedow.
  2. Tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng tổn thương mắt, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hốc mắt với nồng độ TRAb, tuổi, giới, thời gian bị bệnh, chức năng tuyến giáp, độ to tuyến giáp, nồng độ hormon tuyến giáp, nồng độ TSH ở bệnh nhân Basedow.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: 82 bệnh nhân được chẩn đoán xác định bệnh Basedow có tổn thương mắt, được khám và điều trị tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương (cơ sở 2) và phối hợp chẩn đoán hình ảnh, đánh giá chuyên khoa tại Bệnh viện Mắt Trung ương.
  • Phạm vi không gian: Bệnh viện Nội tiết Trung ương và Bệnh viện Mắt Trung ương.
  • Phạm vi thời gian: Công trình hoàn thành và nghiệm thu vào tháng 11 năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu quốc tế

Tác giả đã điểm lại các công trình nghiên cứu trên thế giới xoay quanh dịch tễ học, cơ chế miễn dịch học, chẩn đoán hình ảnh và điều trị bệnh mắt Basedow:

  • Đặc điểm lâm sàng và dịch tễ: Bartley và cộng sự (1996) nghiên cứu trên 120 bệnh nhân tại Minnesota (Hoa Kỳ) xác định co rút mi là dấu hiệu phổ biến nhất (91%), tiếp theo là lồi mắt (62%) và rối loạn vận nhãn (43%). Lim và cộng sự (2008) nghiên cứu tại Malaysia ghi nhận lồi mắt chiếm 65,5% và co rút mi dưới chiếm 60%. Lat và cộng sự (2017) khảo sát 163 người bệnh Basedow tại Philippines, cho thấy giới tính nam làm tăng nguy cơ mắc bệnh mắt nặng (OR = 3,71; p = 0,041), nồng độ TRAb tăng liên quan đến giai đoạn hoạt động (OR = 1,03; p = 0,002) và độ nặng của bệnh (OR = 1,02; p = 0,007).
  • Tự kháng thể TRAb và hoạt tính bệnh: Gerding và cộng sự (2000) nghiên cứu trên 63 bệnh nhân cho thấy nồng độ TRAb tương quan thuận có ý nghĩa với điểm hoạt động lâm sàng (CAS) và phân độ NOSPECS (p < 0,05). Noh và cộng sự (2000) ghi nhận nồng độ TRAb tăng cao ở 100% bệnh nhân có lồi mắt. Profilo và cộng sự (2013) chứng minh thể tích tuyến giáp có mối liên quan tỷ lệ thuận với mức độ nghiêm trọng và điểm CAS.
  • Hình ảnh học hốc mắt: Barrett và cộng sự (1988) thiết lập chỉ số phì đại cơ vận nhãn (chỉ số Barrett ≥ 67% là ngưỡng chẩn đoán bệnh thị thần kinh). Birchall và cộng sự (1996) mô tả hiện tượng mô mỡ chèn ép đỉnh hốc mắt. Ewa Fidor-Mikita và cộng sự (2008) chuẩn hóa phương pháp đo bề dày cơ vận nhãn và độ lồi mắt giải phẫu trên phim CT scanner. Kozaki và cộng sự (2010) tại Nhật Bản phân tích mối liên quan giữa co rút mi, phù mi và phì đại cơ vận nhãn trên CT/MRI. Byun và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân cho thấy thể tích cơ vận nhãn và thể tích mô mỡ ở nhóm bệnh mắt hoạt động cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng (p < 0,0001).
  • Yếu tố nguy cơ và điều trị: Bartalena và cộng sự (1998) cùng Li và cộng sự (2016) khẳng định điều trị iốt phóng xạ (I-131) làm tăng nồng độ TRAb và khiến bệnh mắt tiến triển nặng hơn. Vannucchi và cộng sự (2010), Sanchez-Bilbao và cộng sự (2020) nghiên cứu các liệu pháp điều biến miễn dịch sinh học (Rituximab, Tocilizumab, Teprotumumab) trong điều trị bệnh mắt hoạt động kháng glucocorticoid.

Các hướng nghiên cứu trong nước

  • Tổng quan và khuyến cáo: Lê Văn Chi (2012) hệ thống hóa cơ chế miễn dịch tế bào, dịch thể và các thang điểm phân loại CAS, NOSPECS, EUGOGO. Hội Nội tiết - Đái tháo đường Việt Nam (2019) ban hành khuyến cáo thực hành lâm sàng chẩn đoán và điều trị bệnh mắt Basedow. Thái Hồng Quang (2021) phân tích cơ chế phân tử và các kháng thể đơn dòng đích như Teprotumumab, Rituximab. Lê Đức Hạnh (2013) công bố tỷ lệ tổn thương mắt ở bệnh nhân Basedow là 45,5%.
  • Nghiên cứu lâm sàng nội khoa: Hoàng Trung Vinh và cộng sự (2000) phối hợp thuốc kháng giáp tổng hợp, prednisolon và tiêm hydrocortison sau hốc mắt trên 10 bệnh nhân lồi mắt nặng, ghi nhận sự cải thiện thị lực và giảm độ lồi sau 4 tuần. Ngô Thị Phượng và cộng sự (2007) nhận thấy sau 3 tháng điều trị kháng giáp đạt bình giáp, nồng độ TRAb và mức độ tổn thương mắt chưa giảm có ý nghĩa thống kê; các chỉ số T3, T4, TSH không có mối liên quan tương ứng với mức độ lồi mắt.
  • Nghiên cứu phẫu thuật: Nguyễn Chiến Thắng và cộng sự (2016) phẫu thuật giảm áp hốc mắt (cắt thành trong phối hợp lấy mỡ) cho 44 bệnh nhân (65 mắt), giúp giảm độ lồi trung bình 2 mm và cải thiện thị lực. Phạm Thị Mỹ Hạnh và cộng sự (2019) phẫu thuật nội soi giảm áp hốc mắt cho 20 bệnh nhân (25 mắt), giúp giảm độ lồi trung bình 1,44 mm.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Các công trình trong nước trước đây chủ yếu dừng lại ở quan sát lâm sàng đơn thuần hoặc phẫu thuật can thiệp ở giai đoạn muộn khi thị thần kinh đã bị đe dọa, chưa có nghiên cứu nào ứng dụng chụp cắt lớp vi tính hốc mắt để định lượng toàn diện kích thước từng cơ vận nhãn, chỉ số Barrett, độ lồi giải phẫu và phân tích mối liên quan đồng thời với nồng độ tự kháng thể TRAb, chức năng tuyến giáp và các chỉ số nhân khẩu học - lâm sàng. Luận án được thực hiện nhằm lấp đầy khoảng trống dữ liệu này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế bệnh sinh

Luận án vận dụng các lý thuyết miễn dịch học bệnh học về bệnh Basedow và bệnh mắt tự miễn:

  1. Mất dung thứ miễn dịch: Tế bào lympho T điều hòa (Tregs) suy giảm số lượng và chức năng do sai hỏng gen FOXP3 (-3279AA), dẫn đến sự hoạt hóa mất kiểm soát của tế bào lympho T hỗ trợ (Th). Sự bộc lộ lạc chỗ kháng nguyên HLA-DR trên màng tế bào tuyến giáp và tế bào trình diện kháng nguyên (APC) kích thích lympho Th.
  2. Tương tác tự kháng nguyên - tự kháng thể: Tự kháng thể TRAb do tế bào lympho B biệt hóa (tế bào plasma) sản xuất gắn kết với thụ thể TSH-R và tạo liên kết chéo với thụ thể IGF-1R trên nguyên bào sợi hốc mắt (OFs) và tế bào sợi tủy xương CD34+.
  3. Phản ứng viêm và tái cấu trúc mô:
    • Lympho Th1 giải phóng các cytokine tiền viêm (IFN-γ, IL-1β, TNF-α), kích thích nguyên bào sợi tăng tổng hợp GAG (chủ yếu là acid hyaluronic háo nước), gây phù nề tổ chức liên kết và cơ vận nhãn.
    • Lympho Th2 tiết IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 thúc đẩy phản ứng thể dịch và quá trình xơ hóa mô ở giai đoạn muộn.
    • Lympho Th17 tiết IL-17A duy trì vi môi trường viêm mạn tính.
    • TRAb kích hoạt con đường tín hiệu cAMP/PKA/CREB và PI3K/Akt/mTOR, làm tăng biểu hiện của thụ thể PPARγ, thúc đẩy quá trình tạo mỡ mới (de novo adipogenesis), làm tăng nhanh thể tích mỡ sau hốc mắt gây lồi mắt.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang (cross-sectional descriptive study).
  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: 82 bệnh nhân được lựa chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích, thỏa mãn đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn:
    • Chẩn đoán xác định Basedow theo tiêu chuẩn Menconi (2013): có hội chứng nhiễm độc giáp kèm tăng nồng độ TRAb, có biểu hiện ở mắt hoặc phù niêm trước xương chày, hoặc tăng tập trung iốt tại tuyến giáp.
    • Chẩn đoán xác định tổn thương mắt theo tiêu chuẩn của Học viện Mắt Hoa Kỳ (AAO): có ít nhất 2 trong 3 nhóm dấu hiệu: (1) dấu hiệu tổn thương hốc mắt điển hình (phù mi, ban đỏ mi, phù kết mạc, co rút mi, lồi mắt, rối loạn vận nhãn, chèn ép thị thần kinh); (2) tiền sử rối loạn chức năng tuyến giáp tự miễn (cường giáp, bình giáp, suy giáp) hoặc có TRAb (+); (3) hình ảnh chụp cắt lớp vi tính hốc mắt có phì đại hình thoi ít nhất một cơ vận nhãn.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân mắc các bệnh mắt mạn tính trước đó (bệnh võng mạc đái tháo đường, đục thủy tinh thể tuổi già, nhược thị chưa chỉnh kính, viêm nhiễm cấp do vi khuẩn); lồi mắt do khối u hoặc nguyên nhân khác; đã hoặc đang điều trị bệnh mắt; sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (corticoid, cyclosporine, cyclophosphamide, 6-MP) trong 3 tháng gần nhất; phụ nữ có thai hoặc chống chỉ định chụp CT; không thực hiện đầy đủ quy trình xét nghiệm.

Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu

  • Khám lâm sàng chuyên khoa mắt: Đo thị lực (bảng Snellen), khám thị trường (máy phân tích Humphrey), khám sắc giác (bảng màu Ishihara), đo nhãn áp kế, đo độ co rút mi, độ rộng khe mi (bình thường 9 - 10 mm), mức độ hở mi, đo độ lồi mắt bằng thước Hertel (ngưỡng người châu Á da vàng ≥ 18 mm hoặc chênh lệch giữa hai mắt ≥ 3 mm). Đánh giá điểm hoạt động lâm sàng (CAS) theo 7 tiêu chí (giai đoạn hoạt động khi CAS ≥ 3/7). Phân loại mức độ nặng theo EUGOGO thành 3 mức: nhẹ, trung bình đến nặng, đe dọa thị lực.
  • Chụp cắt lớp vi tính hốc mắt: Thực hiện trên các bình diện cắt ngang (axial), đứng ngang (coronal) và đứng dọc (sagital). Đo bề dày bụng cơ lớn nhất của các cơ: thẳng dưới, thẳng trong, thẳng trên, thẳng ngoài theo nguyên tắc Ewa Fidor-Mikita (2008). Đo độ lồi mắt giải phẫu (khoảng cách từ cực sau nhãn cầu đến đường nối hai mỏm xương gò má, giá trị bình thường 7,5 - 14,7 mm; lồi mắt khi giá trị < 7,5 mm hoặc âm tính). Tính chỉ số cơ Barrett (tỷ lệ phần trăm tổng chiều dày cơ so với chiều dài hốc mắt; chỉ số ≥ 67% xác định có chèn ép thị thần kinh đỉnh hốc mắt).
  • Xét nghiệm cận lâm sàng: Định lượng nồng độ FT3, FT4, T3, T4, TSH và tự kháng thể TRAb bằng phương pháp miễn dịch tự động. Siêu âm tuyến giáp đầu dò phẳng tần số cao đo thể tích hai thùy tuyến giáp.
  • Phương pháp xử lý số liệu: Nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê y học. Tính toán tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR). Sử dụng các thuật toán kiểm định thống kê, phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến để xác định mối liên quan giữa các biến số với tỷ số chênh (OR), khoảng tin cậy 95% (95% CI) và giá trị ý nghĩa p < 0,05.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết cơ sở lý luận về bệnh Basedow và tổn thương mắt do Basedow. Tác giả phân tích sâu cơ chế tự miễn, sự tương tác giữa tự kháng nguyên TSH-R, IGF-1R với tự kháng thể TRAb; vai trò của các tế bào lympho Th1, Th2, Th17, đại thực bào, dưỡng bào và tế bào sợi CD34+. Chương này hệ thống hóa các biểu hiện lâm sàng cơ năng (cộm rát, sợ ánh sáng, đau tức hốc mắt, khô mắt, song thị) và thực thể (co rút mi, hở mi, sung huyết - phù nề kết mạc, lồi mắt, tăng nhãn áp, hạn chế vận nhãn, tổn thương thị thần kinh). Bên cạnh đó, tác giả phân tích ưu - nhược điểm của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cộng hưởng từ MRI, chụp cắt lớp vi tính CT scanner), khẳng định ưu thế của CT scanner trong đánh giá tổn thương xương, phì đại cơ vận nhãn hình thoi và tính chỉ số Barrett. Chương 1 khép lại bằng việc điểm luận 27 công trình nghiên cứu trong và ngoài nước, chỉ ra tính cấp thiết của đề tài.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu trên 82 bệnh nhân tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương và Bệnh viện Mắt Trung ương. Tác giả trình bày tường minh tiêu chuẩn chọn bệnh (Menconi 2013 và AAO) cùng các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt. Quy trình kỹ thuật được chuẩn hóa thành các bước rõ ràng: khám lâm sàng mắt, đo độ co rút mi, đo thước Hertel, khám bảng Ishihara; quy trình chụp CT scanner hốc mắt đa bình diện, kỹ thuật đo bề dày 4 cơ trực (thẳng dưới, thẳng trong, thẳng trên, thẳng ngoài), phương pháp đo độ lồi mắt giải phẫu và công thức tính chỉ số Barrett. Tác giả cũng nêu chi tiết quy trình định lượng hormon tuyến giáp, xét nghiệm TRAb, siêu âm tuyến giáp, phân loại bướu giáp theo WHO, phân độ EUGOGO và CAS, các thuật toán thống kê hồi quy và các cam kết về y đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày hệ thống kết quả nghiên cứu thông qua các bảng biểu và biểu đồ, chia thành 3 phần chính:

Nhóm chỉ số khảo sát Thông số và kết quả chính được ghi nhận
Đặc điểm chung đối tượng Tuổi trung bình, phân bố theo nhóm tuổi; tỷ lệ nữ/nam chiếm ưu thế; tình trạng chức năng tuyến giáp (nhiễm độc giáp, bình giáp, suy giáp); thể tích tuyến giáp trên siêu âm; nồng độ trung vị của FT3, FT4, TSH.
Đặc điểm lâm sàng mắt Tỷ lệ triệu chứng cơ năng: cộm chói, chảy nước mắt, cảm giác khô mắt, căng đau tức hốc mắt, nhìn đôi (song thị).
Tổn thương mi: co rút mi trên, co rút mi dưới, rộng khe mi (> 10 mm), hở mi, phù mi, đỏ mi.
Tổn thương kết - giác mạc: phù kết mạc, cương tụ kết mạc, sung huyết cục lệ, viêm giác mạc chấm nông.
Độ lồi mắt đo bằng thước Hertel (tỷ lệ lồi 1 mắt, 2 mắt); nhãn áp tăng (≥ 24 mmHg); hạn chế vận nhãn; tổn thương thị lực và sắc giác.
Đặc điểm CT scanner hốc mắt Tỷ lệ phì đại các cơ vận nhãn: cơ thẳng dưới phì đại nhiều nhất, tiếp theo là cơ thẳng trong, cơ thẳng trên, cơ thẳng ngoài ít gặp nhất; dạng phì đại hình thoi điển hình ở bụng cơ, bảo tồn gân cơ.
Độ lồi mắt giải phẫu trên CT và mức độ tương đồng với đo thước Hertel.
Chỉ số Barrett theo trục đứng và trục ngang; tỷ lệ có chèn ép thị thần kinh (chỉ số Barrett ≥ 67%).
Đặc điểm nồng độ TRAb Nồng độ TRAb trung vị tăng cao ở toàn bộ nhóm nghiên cứu; phân bố nồng độ TRAb theo tình trạng cường giáp và bình giáp; phân loại mức độ nặng bệnh mắt theo EUGOGO (thể nhẹ, thể trung bình đến nặng, thể đe dọa thị lực).
Phân tích mối liên quan Liên quan giữa mức độ lồi mắt, phì đại cơ vận nhãn trên CT với tuổi, giới tính, thời gian mắc bệnh Basedow, độ to bướu giáp (WHO) và thể tích tuyến giáp trên siêu âm.
Liên quan giữa giai đoạn hoạt động của bệnh mắt (CAS ≥ 3) với nồng độ hormon tuyến giáp và nồng độ TRAb.
Kết quả mô hình phân tích hồi quy đơn biến và đa biến: nồng độ TRAb và tình trạng nhiễm độc giáp là các yếu tố độc lập liên quan có ý nghĩa với giai đoạn hoạt động của bệnh mắt và phì đại cơ vận nhãn trên CT scanner.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành so sánh, phân tích chuyên sâu các kết quả thu được với y văn trong nước và quốc tế:

  • Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Tác giả lý giải sự chiếm ưu thế của nữ giới, phân tích triệu chứng co rút mi là dấu hiệu có độ nhạy cao nhất phù hợp với nhận định của Bartley (1996) và Elner (2003). Tình trạng khô mắt (chiếm tỷ lệ cao tương đồng với nghiên cứu của Muralidhar 2020) được chứng minh do hở mi, khe mi rộng và tổn thương tuyến lệ đạo.
  • Hình ảnh CT scanner và cơ chế tổn thương cơ: Luận án khẳng định quy luật phì đại cơ vận nhãn theo thứ tự ưu tiên: cơ thẳng dưới > cơ thẳng trong > cơ thẳng trên > cơ thẳng ngoài, hoàn toàn phù hợp với mô hình giải phẫu bệnh của Garrity, Bahn (2006) và Byun (2016). Dấu hiệu bụng cơ phì đại hình thoi bảo tồn phần gân cơ là tiêu chuẩn phân biệt quyết định giữa bệnh mắt Basedow và viêm cơ hốc mắt không đặc hiệu. Sự tương đồng cao giữa đo độ lồi trên CT scanner và thước Hertel chứng minh tính giá trị của phương pháp, đồng thời CT vượt trội ở khả năng phát hiện chèn ép thị thần kinh thông qua chỉ số Barrett ≥ 67% ngay cả khi mắt chưa lồi nhiều.
  • Mối liên quan giữa TRAb, hormon giáp và bệnh mắt: Luận án làm sáng tỏ nồng độ TRAb huyết thanh tăng cao có mối liên quan thuận chặt chẽ với giai đoạn bệnh mắt hoạt động (CAS ≥ 3) và mức độ nặng theo EUGOGO, tương đồng với kết