đặt vấn đề “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định mối liên quan của một số điểm đa hình gen AGT với bệnh thận đái tháo đường” với 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Phân tích mối liên quan của đa hình gen AGT M235T, CMA1(-1903)G>A và CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận đái tháo đường ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Đại cương về bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ đang gia tăng nhanh trên toàn thế giới trong đó có Việt Nam do ngày càng có nhiều người mắc bệnh ĐTĐ typ 2.
Bệnh đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng vì ngày càng có nhiều người bệnh thận ĐTĐ bị suy thận giai đoạn cuối cần điều trị thay thế thận suy, làm gia tăng áp lực về nhân lực và tài chính đối với hệ thống y tế của nhiều quốc gia. Việc nghiên cứu tìm kiếm các yếu tố giúp tiên lượng điều trị hoặc có thể ngăn ngừa trì hoãn bệnh thận ĐTĐ tiến triển sẽ có ý nghĩa quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe cho người bệnh thận ĐTĐ và ngành y tế. Dịch tễ học của bệnh thận đái tháo đường • Trên thế giới: theo IDF, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ chiếm khoảng 8% đến 10% dân số toàn cầu14 và bệnh ĐTĐ là yếu tố nguy cơ chính gây gia tăng tỷ lệ mắc bệnh thận mạn, ví dụ: ở Canada năm 2021, tỷ lệ người bệnh ĐTĐ typ 2 có bệnh thận mạn chiếm 47,9%15. Bệnh thận ĐTĐ typ 2 là nguyên nhân thường gặp nhất của suy thận giai đoạn cuối ở nhiều quốc gia, trong đó ở Nhật (43,2%), Hoa Kỳ (44%) và Malaysia (49%)4,16.
Về tỷ lệ albumin niệu dương tính ở người ĐTĐ typ 2 của châu Á cao hơn so với người châu Âu da trắng, ví dụ tỷ lệ microalbumin niệu ở người châu Á chiếm 43,2% và macroalbumin niệu chiếm 12,3% trong khi tỷ lệ microalbumin niệu chiếm 33,3% và tỷ lệ macroalbumin niệu chiếm 7,6% ở người châu Âu da trắng17. • Ở Việt Nam: Nghiên cứu của tác giả Hà Thị Hồng Cẩm và cộng sự năm 2013 tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương có kết quả xét nghiệm ACR dương tính ở người ĐTĐ typ 2 cao nhất ở nhóm tuổi dưới 60 tuổi với tỷ lệ chiếm 52,2%18. Tác giả Trần Nam Quân 2015, nghiên cứu trên 252 người mắc ĐTĐ typ 2 phát hiện lần đầu tại Khánh Hoà có tỷ lệ microalbumin niệu chiếm 4 18,3%19. Tác giả Nguyễn Văn Tuấn 2021 nghiên cứu ở người bệnh ĐTĐ typ 2 có tỷ lệ microalbumin niệu chiếm 66,7% 20.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ là một bệnh lý đa yếu tố. Trong đó, ảnh hưởng của các rối loạn do tăng glucose máu mạn tính gây tăng quá trình glycosyl hóa protein, tăng sinh chất gian mạch, tổn thương tế bào nội mô mao mạch và xơ hoá cầu thận. Diễn tiến của bệnh thận ĐTĐ đến suy thận giai đoạn cuối tuỳ theo đặc điểm di truyền của mỗi người bệnh nhạy cảm với các yếu tố môi trường 21,22. Các rối loạn do tăng glucose máu ở bệnh thận đái tháo đường (1) Tăng lọc cầu thận và hoạt hoá hệ thống renin angiotensin aldosteron Tăng lọc cầu thận (glomerular hyperfiltration) xuất hiện ở giai đoạn đầu của bệnh thận ĐTĐ khi glucose máu tăng gây tăng lưu lượng máu đến cầu thận.
Theo cơ chế điều hoà ngược cầu - ống thận, các mao mạch đến thận sẽ giãn ra nhằm giúp cân bằng duy trì áp lực lọc cầu thận khi có sự thay đổi lưu lượng dòng chảy. Đồng thời, sự gia tăng đồng vận chuyển natri-glucose dẫn đến sự giãn động mạch hướng tâm, tăng tốc độ dòng chảy và tăng độ lọc cầu thận cùng với tăng insulin máu và tăng AngII cục bộ ở cầu -ống thận, tăng tái hấp thu natri cục bộ ở ống lượn gần23,24. Nghiên cứu của Satoh M và cộng sự (2010)25 cho thấy, ở những con chuột chỉ sau 4 đến 8 tuần bị gây bệnh ĐTĐ, AngII tăng hoạt động rõ rệt trên các tế bào gian mao mạch cầu thận. Các mao mạch đến cầu thận giãn nở to ra tuy nhiên các mao mạch từ cầu thận cầu thận đi ra lại co thắt gây ứ trệ trong bó mao mạch cầu thận.
Trong khi đó lưu lượng huyết động đến cầu thận tăng lên gây tăng áp lực lọc trong cầu thận gây tổn thương màng lọc. Chỉ một thời gian ngắn do glucose máu tăng mạn tính, các tế bào nội mô mao mạch cầu thận giảm nitric oxide và tăng giải phóng endothelin1 gây co mạch. Cơ chế điều hoà ngược cầu -ống thận bị mất cân bằng, tưới máu thận giảm gây hoạt hoá RAAS và tăng sinh tổng hợp Ang II gây co mạch và tăng 5 huyết áp hệ thống 26,23,27. Quá trình hoạt hoá RAAS ở cầu thận do tăng glucose máu “được mô tả tại Hình 1.
Tăng glucose máu và quá trình hoạt hoá RAAS dẫn đến tăng hoạt động của AngII ở bệnh thận đái tháo đường28 Khi nồng độ glucose máu cao gây tăng tổng hợp AGE, kích hoạt bộ máy cạnh cầu thận tăng tiết renin từ các hạt tế bào dự trữ. Quá trình này tạo ra một peptide hoạt động mạnh (Ang II), kích thích tăng tiết aldosteron từ vỏ thượng thận làm tăng tái hấp thu Na+, co thắt tiểu động mạch hướng tâm (EA) gây tăng huyết áp hệ thống. Ang II tăng sinh ngay tại thận, hoạt hoá phosphatidylinositol kích hoạt protein kinase C (PKC) và các yếu tố tiền viêm, thúc đẩy quá trình thực bào ngay lớp biểu mô màng đáy cầu thận. Do mất cân bằng điều hoà các gốc tự do của ty thể lớp tế bào biểu mô, lớp tế bào này sẽ chết rụng dần gây thoát albumin ra nước tiểu29,30.
Trong giai đoạn đầu của bệnh thận ĐTĐ, albumin niệu có thể xuất hiện thoáng qua và mất đi khi glucose máu được kiểm soát 31. 6 (2) Tổn thương màng lọc cầu thận ở bệnh thận đái tháo đường Màng lọc cầu thận có cấu tạo gồm 3 lớp chỉ cho nước và các chất có trọng lượng phân tử thấp nhỏ hơn albumin đi qua. Chỉ sau một thời gian ngắn tăng glucose máu mạn tính thì cấu trúc của màng lọc cầu thận ở người bệnh thận ĐTĐ bị thay đổi 32, biểu hiện như sau: • Lớp tế bào nội mô của mao mạch cầu thận (endothelial cells): là lớp tế bào chuyên biệt glycocalyx chủ yếu bao gồm glycoprotein, proteoglycan và một số protein cấu trúc khác. Khi glucose máu tăng cao cấp tính thì lớp tế bào chuyên biệt glycocalyx giãn mỏng nhưng glucose máu tăng mạn tính thì điện tích màng bị thay đổi, và bất kỳ sự thay đổi cấu trúc lớp tế bào nội mô hoặc thay đổi điện tích màng tế bào đều dẫn đến thoát albumin vào nước tiểu33.
• Màng đáy cầu thận (Glomerular basement membrane) có cấu tạo chủ yếu bởi colagens IV, laminins gắn với proteoglycans. Cấu trúc của màng đáy cầu thận chỉ cho lưu thông huyết tương và các chất hoà tan kích thước nhỏ hơn albumin đi qua. Trong giai đoạn đầu của bệnh thận ĐTĐ, lưu lượng máu đến thận tăng để thích ứng thận tăng cả về trọng lượng cũng như kích thước và albumin niệu xuất hiện thoáng qua. Nhưng quá trình tăng glucose máu mạn tính sẽ dẫn đến tăng sinh chất gian mạch, màng đáy cầu thận dầy lên không phục hồi và cầu thận dần xơ hoá 32.
Hiện tượng này làm mất đi tính chọn lọc của màng đáy cầu thận dẫn đến thoát albumin từ huyết tương vào các khoang gian mạch và albumin niệu xuất hiện trường diễn. • Lớp tế bào biểu mô (Podocytes): hay gọi là tế bào có chân “hình sao” phủ lên màng đáy tạo ra những khe hở chỉ khoảng 70A0 để dịch lọc đi qua. Giai đoạn đầu của bệnh thận ĐTĐ, tế bào có chân phì đại sau đó chết, rụng dần làm cho khe hở rộng ra cùng với sự thay đổi điện tích anion của màng đáy cầu thận là những nguyên nhân chính gây thoát albumin vào nước tiểu34. 7 Sự thay đổi cấu trúc màng lọc cầu thận ở giai đoạn đầu của bệnh cầu thận do đái tháo đường (được mô tả trong hình 1.
Hình ảnh về sự thay đổi cấu trúc hàng rào màng lọc cầu thận32 Hậu quả của tổn thương màng lọc cầu thận là dò rỉ albumin huyết tương vào nước tiểu. Microalbumin niệu xuất hiện trong nước tiểu chỉ là tạm thời và mất đi khi kiểm soát được glucose trong máu trở về mức bình thường. Sau đó, albumin xuất hiện trở lại trong giai đoạn bệnh thận lâm sàng với protein niệu trường diễn là hậu quả của glucose máu cao liên tục32. (3) Tăng các chất chuyển hoá trung gian ở bệnh thận đái tháo đường • Tăng advanced glycation end products (AGE) AGE được tổng hợp với số lượng nhỏ trong điều kiện sinh lý bình thường, khi glucose máu tăng kéo dài gây hiện tượng glycosyl protein mạnh hơn thông qua con đường không enzym35.
Một ví dụ, HbA1c là một dạng AGE do glycosyl hoá hemoglobin có vai trò quan trọng trong chẩn đoán sự ổn định của glucose máu (bình thường HbA1c chiếm dưới 6,5% tổng số hemoglobin). Quá trình tạo ra các sản phẩm AGE và hiệu ứng của chuyển hoá các chất trung gian do nồng độ glucose trong máu cao “được mô tả trong hình 1. Sơ đồ mô tả quá trình tạo ra các sản phẩm glycation (AGEs) và hiệu ứng chuyển hoá các chất trung gian trong bệnh cầu thận do ĐTĐ 28. AGE được hình thành bền vững bởi liên kết chéo giữa các phân tử glucose với các phân tử protein cấu trúc khung ngoại bào, bằng cách ngưng tụ một loại đường ® như glucose với nhóm- NH2.
Hiệu ứng gắn kết thụ thể R-AGE làm tăng sinh các gốc tự do (ROS) và kích thích PKC (protein kinase C), tăng biến đổi các yếu tố tăng trưởng (TGF-), kích hoạt protein kinase mitogen (MPK) và các yếu tố phiên mã như nuclear factor κB (NF-κB), dẫn đến tăng sinh chất gian mạch ngoại bào (ECM- extracellular matrix). Tế bào thận bị tổn thương do ĐTĐ được mô tả bởi vòng hiệu ứng của Ang II và liên kết tổng hợp ECM với glucose dư. Khi nồng độ glucose trong máu tăng cao dẫn đến quá trình glycosyl hóa protein tạo ra đa dạng sản phẩm AGE tại cầu thận gây tăng sinh tế bào gian mao mạch cầu thận và màng đáy cầu thận trở lên dầy hơn. Hiệu ứng các rối loạn cấu trúc cầu thận gây tổn thương tế bào nội mô mạch máu và 9 kích thích sinh ra các yếu tố tiền viêm.
Ví dụ, AGE kích thích tăng sản sinh các cytokin, yếu tố tăng trưởng gây xơ hoá mạch máu và giảm sản xuất nitric oxid. Các thụ thể đặc hiệu của AGE được tìm thấy ở mô của võng mạc mắt, thần kinh ngoại vi và mạch máu ở người bệnh ĐTĐ.