Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa Điểm Da Hình Gen JGT Với Bệnh Thận Đái Tháo Đường

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mối liên quan giữa điểm đa hình gen agt với bệnh thận đái tháo đường, cung cấp thông tin quan trọng cho y học.

• Tác giả: Trần Thị Thu Hương
• Người hướng dẫn: PGS. Đặng Thị Việt Hà
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội Thận - Tiết Niệu
• Đề tài: Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa Điểm Da Hình Gen JGT Với Bệnh Thận Đái Tháo Đường
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH THẬN
• 1.1. Dịch tễ học của bệnh thận đái tháo đường
• 1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường
• 1.3. Chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh thận đái tháo đường
• 1.5. Quản lý và điều trị bệnh thận đái tháo đường
• 1.6. Đa hình gen AGT, CMA1, CYP11B2 và cơ chế bệnh học phân tử của bệnh thận đái tháo đường
• 1.6.1. Đa hình tại vị trí M235T của gen JGT
• 1.6.2. Đa hình tại vị trí (-1903)G>A của gen CMA1
• 1.6.3. Đa hình tại vị trí (-344)T>C của gen CYP11B2
• 1.6.4. Cơ chế bệnh học phân tử của đa hình JGT M235T, CMA1 (-1903)G>A và CYP11B2 (-344)T>C gây ra biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường
• 1.7. Các nghiên cứu về gen JGT, CMA1 và CYP11B2
• 1.7.1. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.7.2. Các nghiên cứu trong nước
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Nhóm nghiên cứu
• 2.3. Nhóm chứng bệnh
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.7. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.8. Cách tiến hành nghiên cứu
• 2.9. Các biến số trong nghiên cứu
• 2.10. Tiêu chuẩn chẩn đoán và tính toán áp dụng trong nghiên cứu
• 2.11. Kỹ thuật phân tích đa hình gen JGT M235T, CMA1 (-1903)G>A và CYP11B2 (-344)T>C cho nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh
• 2.12. Xử lý số liệu
• 2.13. Đạo đức trong nghiên cứu của đề tài
• 2.14. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu
• 4. PHÂN TÍCH MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN AGT M235T, CMA1 (-1903)G>A VÀ CYP11B2 (-344)T>C VỚI BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở NHÓM NGHIÊN CỨU
• 4.1. Phân tích mối liên quan giữa đa hình AGT M235T và bệnh thận ĐTĐ
• 4.2. Phân tích mối liên quan giữa đa hình CMA1 (-1903)G>A với bệnh thận ĐTĐ
• 4.3. Phân tích mối liên quan giữa đa hình CYP11B2 (-344)T>C với bệnh thận ĐTĐ
• KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ VỀ ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Điểm Đa Hình Gen JGT và DKD 55 ký tự

Bệnh thận đái tháo đường (DKD) là một biến chứng nghiêm trọng của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ), gia tăng gánh nặng y tế và tử vong. Nghiên cứu mối liên quan giữa các đa hình gen và DKD có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm kiếm các marker di truyền giúp dự đoán nguy cơ và cá thể hóa điều trị. Trong số các gen được quan tâm, gen JGT với các điểm đa hình di truyền nổi bật, đóng vai trò tiềm năng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận. Luận án này tập trung vào nghiên cứu mối liên quan giữa các đa hình gen JGT và sự phát triển của DKD, từ đó mở ra hướng tiếp cận mới trong chẩn đoán và điều trị.

1.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu di truyền bệnh thận ĐTĐ

Nghiên cứu di truyền trong bệnh thận ĐTĐ (diabetic kidney disease (DKD)) mang lại cơ hội xác định những cá nhân có nguy cơ cao phát triển bệnh, ngay cả khi kiểm soát đường huyết tốt. Các marker di truyền bệnh thận có thể giúp bác sĩ đưa ra quyết định can thiệp sớm, chẳng hạn như thay đổi lối sống, sử dụng thuốc bảo vệ thận. Hơn nữa, nghiên cứu này có thể giúp làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của DKD, từ đó mở đường cho các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu vào các con đường sinh học cụ thể.

1.2. Vai trò tiềm năng của đa hình gen JGT trong bệnh thận

Gen JGT tham gia vào hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), một hệ thống điều hòa huyết áp và cân bằng điện giải. Các đa hình gen JGT có thể ảnh hưởng đến hoạt động của hệ thống RAAS, dẫn đến tăng huyết áp và tổn thương thận. Do đó, nghiên cứu đa hình gen JGT có thể cung cấp thông tin quan trọng về cơ chế bệnh sinh của DKD và các yếu tố nguy cơ bệnh thận đái tháo đường.

II. Thách Thức Yếu Tố Di Truyền trong Tiên Lượng DKD 58 ký tự

Mặc dù kiểm soát đường huyết đóng vai trò quan trọng, một tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ vẫn tiến triển thành DKD. Sự khác biệt trong đáp ứng điều trị và tiến triển bệnh gợi ý vai trò của các yếu tố di truyền. Thách thức đặt ra là xác định các marker di truyền liên quan đến nguy cơ bệnh thận đái tháo đường, giúp tiên lượng bệnh và đưa ra phác đồ điều trị cá nhân hóa. Nghiên cứu về gen JGT và bệnh thận có thể giải quyết thách thức này, góp phần cải thiện hiệu quả điều trị và giảm gánh nặng bệnh tật.

2.1. Hạn chế của việc kiểm soát đường huyết trong DKD

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, mặc dù kiểm soát đường huyết chặt chẽ có thể làm chậm tiến triển của DKD, nhưng không ngăn chặn hoàn toàn sự phát triển của bệnh ở một số bệnh nhân. Điều này cho thấy, bên cạnh yếu tố đường huyết, các yếu tố khác, bao gồm cả di truyền, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của DKD.

2.2. Sự cần thiết của nghiên cứu di truyền cá thể hóa điều trị

Việc xác định các biến thể gen JGT và các gen khác liên quan đến DKD sẽ cho phép cá thể hóa điều trị, tức là lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân dựa trên đặc điểm di truyền của họ. Phương pháp y học cá thể hóa bệnh thận này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.

2.3. Ứng dụng di truyền trong quản lý nguy cơ bệnh thận ĐTĐ

Việc xác định các đối tượng có nguy cơ cao phát triển DKD thông qua nghiên cứu di truyền bệnh đái tháo đường sẽ giúp triển khai các biện pháp phòng ngừa sớm, chẳng hạn như thay đổi lối sống, kiểm soát huyết áp, và sử dụng thuốc bảo vệ thận. Điều này có thể làm chậm hoặc thậm chí ngăn chặn sự phát triển của bệnh.

III. Phương Pháp Phân Tích Đa Hình Gen JGT M235T 53 ký tự

Nghiên cứu sử dụng phương pháp phân tích đa hình gen JGT tại vị trí M235T để đánh giá mối liên quan với DKD. Mẫu DNA được thu thập từ bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có hoặc không có bệnh thận đái tháo đường. Kỹ thuật PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction - Restriction Fragment Length Polymorphism) được sử dụng để xác định kiểu gen. Phân tích thống kê được thực hiện để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến chức năng thận.

3.1. Kỹ thuật PCR RFLP xác định kiểu gen AGT M235T

Kỹ thuật PCR-RFLP là một phương pháp hiệu quả để xác định các đa hình gen như AGT M235T. Phương pháp này bao gồm việc khuếch đại một đoạn DNA chứa vị trí đa hình bằng PCR, sau đó sử dụng enzyme cắt giới hạn để cắt DNA tại vị trí đa hình. Các đoạn DNA cắt được phân tách bằng điện di trên gel, và kiểu gen được xác định dựa trên kích thước của các đoạn DNA.

3.2. Đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và chức năng thận

Sau khi xác định kiểu gen AGT M235T, phân tích thống kê được thực hiện để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và các chỉ số chức năng thận, chẳng hạn như mức lọc cầu thận (MLCT) và tỷ lệ albumin niệu/creatinin niệu (ACR). Các phương pháp thống kê như kiểm định Chi-bình phương và hồi quy logistic được sử dụng để xác định mối liên quan có ý nghĩa thống kê.

3.3. Phân tích tần suất alen và kiểu gen trong nhóm nghiên cứu

Việc tính toán tần suất alen và kiểu gen của đa hình AGT M235T trong nhóm nghiên cứu (bệnh nhân DKD) và nhóm chứng (bệnh nhân ĐTĐ không có DKD) cho phép so sánh sự khác biệt về phân bố di truyền giữa hai nhóm. Sự khác biệt đáng kể có thể gợi ý vai trò của đa hình AGT M235T trong tính nhạy cảm di truyền với DKD.

IV. Kết Quả Liên Quan Giữa JGT M235T và DKD 55 ký tự

Nghiên cứu cho thấy có mối liên quan đáng kể giữa kiểu gen CC của đa hình gen JGT M235T và tăng nguy cơ phát triển bệnh thận đái tháo đường. Kiểu gen CC có liên quan đến mức lọc cầu thận thấp hơn và tỷ lệ albumin niệu cao hơn, cho thấy tổn thương thận nặng hơn. Kết quả này củng cố vai trò của gen JGT trong cơ chế bệnh sinh của DKD.

4.1. Ảnh hưởng của kiểu gen CC đến mức lọc cầu thận MLCT

Bệnh nhân có kiểu gen CC của đa hình gen JGT M235T có MLCT thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân có kiểu gen TT hoặc CT. Điều này cho thấy kiểu gen CC có thể làm suy giảm chức năng lọc của thận, dẫn đến tiến triển của DKD.

4.2. Liên hệ giữa kiểu gen CC và tỷ lệ albumin niệu ACR

Tỷ lệ ACR cao hơn đáng kể ở bệnh nhân có kiểu gen CC so với bệnh nhân có kiểu gen TT hoặc CT. ACR là một chỉ số quan trọng của tổn thương cầu thận, và kết quả này cho thấy kiểu gen CC có thể làm tăng tính thấm của cầu thận đối với albumin, dẫn đến protein niệu.

4.3. So sánh với các nghiên cứu trước về gen JGT và bệnh thận

Kết quả nghiên cứu này phù hợp với một số nghiên cứu trước đây cho thấy mối liên quan giữa đa hình gen JGT M235T và tăng nguy cơ bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại cho kết quả trái ngược, có thể do sự khác biệt về quần thể nghiên cứu và phương pháp phân tích.

V. Ứng Dụng Tiên Lượng và Điều Trị DKD Cá Thể Hóa 60 ký tự

Kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng trong việc tiên lượng nguy cơ phát triển DKD ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Xác định kiểu gen JGT M235T có thể giúp xác định những cá nhân có nguy cơ cao, từ đó áp dụng các biện pháp phòng ngừa và điều trị tích cực hơn. Trong tương lai, việc nghiên cứu cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường dựa trên kiểu gen có thể dẫn đến phát triển các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu cụ thể.

5.1. Sử dụng kiểu gen JGT M235T trong đánh giá nguy cơ DKD

Việc đưa kiểu gen JGT M235T vào mô hình đánh giá nguy cơ DKD có thể giúp cải thiện độ chính xác của việc dự đoán nguy cơ phát triển bệnh. Điều này cho phép bác sĩ tập trung vào những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất và áp dụng các biện pháp can thiệp sớm.

5.2. Phát triển liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu dựa trên gen

Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động của các biến thể gen JGT lên chức năng thận có thể giúp xác định các mục tiêu điều trị mới. Ví dụ, nếu một biến thể gen làm tăng hoạt động của hệ thống RAAS, thì việc sử dụng thuốc ức chế RAAS có thể đặc biệt hiệu quả ở những bệnh nhân này.

5.3. Tích hợp dữ liệu di truyền vào thực hành lâm sàng bệnh thận

Việc tích hợp dữ liệu di truyền vào thực hành lâm sàng đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa các nhà di truyền học, bác sĩ lâm sàng, và chuyên gia tin sinh học. Cần có các hướng dẫn và quy trình chuẩn để giải thích kết quả xét nghiệm di truyền và áp dụng chúng vào việc quản lý bệnh nhân.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Di Truyền DKD Tương Lai 59 ký tự

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về mối liên quan giữa đa hình gen JGT M235T và bệnh thận đái tháo đường. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu lớn hơn, đa dạng về chủng tộc để xác nhận kết quả và làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh. Hướng nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc khám phá tương tác giữa gen và môi trường trong DKD, cũng như phát triển các công cụ tiên lượng và điều trị dựa trên di truyền.

6.1. Cần thiết của nghiên cứu đa trung tâm và đa chủng tộc

Để đảm bảo tính tổng quát của kết quả nghiên cứu, cần thiết phải thực hiện các nghiên cứu đa trung tâm trên các quần thể bệnh nhân khác nhau về chủng tộc và địa lý. Điều này sẽ giúp xác định liệu mối liên quan giữa đa hình gen JGT và DKD có đúng ở tất cả các quần thể hay chỉ ở một số quần thể cụ thể.

6.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu tương tác gen môi trường

Nghiên cứu tương tác gen-môi trường có thể giúp xác định các yếu tố môi trường, chẳng hạn như chế độ ăn uống, lối sống, và tiếp xúc với chất độc hại, có thể làm tăng hoặc giảm nguy cơ phát triển DKD ở những người có các biến thể gen JGT khác nhau.

6.3. Triển vọng phát triển các phương pháp điều trị dựa trên gen

Trong tương lai, có thể phát triển các phương pháp điều trị DKD dựa trên gen, chẳng hạn như liệu pháp gen để sửa chữa các biến thể gen JGT gây bệnh, hoặc thuốc nhắm mục tiêu vào các con đường sinh học bị ảnh hưởng bởi các biến thể gen này. Tuy nhiên, việc phát triển các phương pháp điều trị dựa trên gen vẫn còn nhiều thách thức, và cần có thêm nhiều nghiên cứu để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I. Đại cương về bệnh thận (lái tháo đường Bệnh thận ĐTĐ dang gia tâng nhanh trẽn toàn thế giới trong đó có Việt Nam do ngày càng có nhiều người mắc bệnh dái tháo đường typ 2. Bệnh dà tro thánh một vấn dề nghiêm trọng vi ngày càng có nhiều người bệnh thận ĐTĐ bị suy thận giai đoạn cuối cần diều trị thay thế thận suy. làm gia tâng áp lực về nhân lực và tài chinh dối vói hộ thống y tế cua nhiều quốc gia.

Việc nghiên cứu tìm kiềm các yếu tố giúp tiên lượng điểu tri hoặc cỏ the ngàn ngừa trì hoàn bệnh thận do đái tháo đường lien tricn sè có ỷ nghía quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe cho người bệnh và ngành y lể. Dịch tễ hục cùa bệnh thận dái tháo đường • Trên the giới: Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ chiếm 8% đến 10% dân sổ toàn cẩu:s. ĐTĐ lã yếu lổ nguy cơ chinh gây lãng tý lệ mắc bệnh thận mạn (Ví dụ ờ Canada năm 2021. tý lộ bệnh nhàn ĐTĐ typ 2 có bệnh thận mụn chiếm 47,9%19).

Biến chửng thận do ĐTĐ là nguyên nhân thường gập nhất cùa suy thận giai đoạn cuối ờ nhiều quốc gia.2%), Hoa Kỳ (44%) và Malaysia (49%) '°, về tý lộ albumin niệu dương tính do ĐTĐ typ 2 ớ người châu Á cao hơn so với người châu Âu da trang, vi dụ ty lệ microalbumin niệu chiếm 43.2% và macroalbumin niệu chiếm 12.3% ờ người châu Ả, trong khi ơ người chàu Âu da trắng có tý lệ microalbumin niệu chiếm 33.3% và tỷ lộ macroalbumin niệu chiếm 7. • Ớ Việt Nam: Nghiên cứu cua Hà Thị Hồng Câm và cộng sự năm 2013 tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương có kết qua xét nghiệm ACR dương tinh ơ người ĐTĐ typ 2 cao nhất ơ nhõm tuổi dưới 60 tuổi với ty lộ chiếm 52,2%“. Tảc giã Trần Nam Quân 2015, nghiên cửu trẽn 252 người mắc ĐTĐ typ 2 phát hiện lần dầu tại Khánh Hoà có ty lệ microalbumin niệu chiếm 18. TI*/ 'Zin cị: <c ■> 41 ># 4 Tác gia Nguyen Vãn Tuấn 2021.

tý lộ microalbumin niệu ó bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chiếm 66. Cơ chế bệnh sinh cũa bệnh thận dái tháo dường Bệnh thận do đái thào dường typ 2 lá một bệnh lý da yếu lổ, trong dó có hai yếu tổ quan trọng gồm yếu tố di truyền25 vã các rối loạn do tăng glucose máu mụn tinh gãy ra biến đôi cấu trúc thận vã rối loạn chức năng thận26. Các rối loạn do tăng glucose máu ớ bệnh thận dái tháo dường 11) Tùng lọc cầu thận rờ hoạt hoả hệ thắng renin angiotensin aìdosteron Tảng lọc cầu thận (glomerular hypcrílltration) xuất hiện ớ giai đoạn đau cua bệnh thận ĐTĐ khi glucose máu lãng gãy tâng lưu lượng máu đen cầu thận. Theo co chề diều hoả ngược cầu - ổng thận, các mao mạch đen thận sẽ giàn ra nhầm giúp cân bang duy tri ãp lực lọc cầu thận khi có sự thay dôi lưu lượng dòng chay.

Đồng ihời, sự gia táng đồng vận chuyên nalri-glucosc dần đen giãn mao mạch dền thận vã lãng IOC dộ dông chay gãy tàng lọc cầu thận. Kct hợp táng insulin máu và tàng Ang II lụi cầu -ong thận gãy lãng tái hấp thu natri cục bộ ờ ống lượn gần* ;s. Nghiên cứu cua Satoh M vã cộng sự (201 or cho thấy ờ nhùng con chuột sau 4 đến 8 tuần dược gây bệnh đái tháo đường có hiện lượng táng hoạt động cũa Ang II rò rệt trẽn cãc tế bào gian mao mạch cầu thận. Các mao mạch đen cầu thận giàn no to nhưng các mao mạch đi ra lừ cầu thận co thất lại gày ứ trệ irong bó mao mạch cầu thận trong khi lưu lượng huyếi dộng den thận lâng dần den táng áp lực lọc ờ cầu thận gày nên tôn thương màng lọc cầu thận.

Chi sau một thòi gian ngần do glucose máu tâng mạn tinh các lể bào nội mõ mao mạch cầu thận giam nitric oxide vã tăng giái phóng cndothclinl gày co mạch. Cơ che diều hoà ngược cầu -ong thận bị mất cân bằng dần den tưới máu o thận giam gày hoạt hoả hệ thống renin - angiotensin - aldosteron vã Ang II tảng sinh gãy co mạch và tàng huyết áp hệ thống 502 ':. TI*/ ,ựi( ;>: <c- 4i ■<: 5 Quá trình hoạt hoá hệ thống renin- angiotensin - aldosteron (RAAS) ờ cầu thận do tàng glucose máu "(tược mô ta tụi /tình IJ”: Hình 1. răng glucose máu và quá trinh hoạt hoá K A AS dẫn đến tảng hoạt động cũa Angll ớ bệnh thận đái tháo đường2* Khi nâng (tộ glucose máu cao gày tàng tông hợp AGE, kích hoạt bộ máy cạnh cầu thận tâng tiết renin lừ các hụt tế hào (tự trừ.

Quá trinh này lạo ra một peptide hoạt dộng mạnh (Ang tl), kich thích tàng tiết aldosteron từ vo thượng thận làm tăng lãi hấp thu Na', co thắt mao mạch (ti lữ thận (efferent arĩerioles- EA) gây tàng huyểt àp hẻ thong. Ang 11 tàng sinh ờ thận gây hoạt hoá phosphatidylinositol và kích hoạt protein kinase c (PKC). các yếu tồ tiền viêm thúc đẩy quá trinh thực bào tại lớp biêu mõ màng dáy câu thận. Dàn đen sự mat cân bang diều hoả các gổc tự do cua ty thè lớp te bảo biêu mỏ vã lớp te bào này sc chét rụng dằn gãy thoát albumin ra nước tiểu’’ ”.

Trong giai đoạn đầu cũa bệnh thận ĐTĐ. albumin niệu cỏ the xuất hiện thoáng qua và mất di khi glucose máu dược kiêm soát'4. TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># 6 (2) Tòn thương màng ỉọc cần thận ờ bệnh thận (tài thào (tưởng Mảng lọc cần thận cỏ cẩu tạo gồm 3 lớp chi cho nước vã cãc chất có trụng lưựng phân tư thâp nho hon albumin đi qua. tuy nhiên sau một thời gian lảng glucose máu mụn tinh thi cấu trúc cua màng lọc cầu thận bị thay đỏii?, biêu hiện như sau: • Lóp tể hào nội mô cũa mao mạch cẩu thận (endothelial cells): là lớp te bâo chuyên biệt glycocalyx chu ycu bao gồm glycoprotein, proteoglycan và một số protein cẩu trúc khác.

Khi glucose máu lãng cao và lưu lượng máu về cầu thận tàng thi lóp tẽ bào chuyên biệt glycocalyx giản móng nhưng glucose máu tãng mụn tinh thi điện tích mãng bị thay đỗi. vã bầt kỳ sự thay dối ve cấu tnk lớp tề bào nội mô hoặc thay dối điện tích màng tế bào đều dần đến thoát albumin vào nước tiêu 6. • Màng đáy cầu thận (Glomerular basement membrane) có cầu lạo chu yếu bơi colagcns IV, laminins gắn với proteoglycans, cẳu trúc cùa màng đáy cầu thận chi cho lưu thòng huyết tương và các chất hoã tan kích thước nho hơn albumin di qua. Trong giai đoạn đầu cùa bệnh thận ĐTĐ.

lưu lượng máu đển thận táng dê thích ứng thận táng ca về trọng lượng cũng như kích thước và albumin niệu xuất hiện thoáng qua. Nhưng lãng glucose máu mụn linh sè dần đến tâng sinh chất gian mạch và dầy màng đáy cầu thận gây xơ hoá cầu thận’'. Hiện tượng này làm mất di tinh chọn lọc cua màng đáy cầu thận dản dển thoát albumin từ huyết tương vào các khoang gian mạch và albumin niệu xuất hiện trường dien. • Lóp tế bào biếu mô (Podocytes): hay gụi là lế bào có chân ‘‘hình sao" phu lên màng dáy tạo ra nhùng khe hơ chi khoang 70A: de dịch lọc di qua.

ơ nhùng giai đoạn dâu cua bệnh thận do dái tháo dưỡng, lớp tê bào cỏ chân phi đụi sau rơi rụng dần làm cho khoang trổng giữa các lề bão rộng ra cúng với sự r^.- ',í» w w ' * I* 7 thay dối điện tích anion cua màng dây cầu thận lã các yếu tố nguy co chinh gây thoát albumin vào nước tiều'7. Sự thay dôi câu trúc mãng lọc cầu thận ờ giai đoạn đâu cua bệnh càu thận do dái tháo đường (dược mô lu 11 ong Hình 1.2): Tể bào biều mỏ (tề bão cỏ chán) Mảng đáy cầu thận Te bào nội mỏ Lớp glycocalyx - alb: albumin * Bạch cầu • Hồng cầu Sinh lý bình thường Bệnh cầu thận đái tháo đường Hình 1. Hình anh về sự thay dồi cấu trúc hàng rào màng lọc cầu thân'5 I lậu quà cùa tôn thương màng lọc cầu thận là dò ri albumin huyết tương vào nước lieu. Microalbumin niệu xuất hiện trong nước tiêu chi lã tạm thời vã mất di khi kiêm soát được glucose trong máu trơ ve mức binh thường.

albumin xuất hiện trơ lại trong giai doạn bệnh thận làm sàng với protein niệu trưởng dien là hậu qua cua glucose mâu cao liên tục'. (3) Tăng cào chầĩ chuyến hoá n ung gian ờ bệnh thợn đài thào dường • Tùng advanced glycation end products (A GE) AGE dược tông hợp với sổ lượng nho trong đicu kiện sinh lý binh thường và glucose mâu tăng kéo dài sẽ gây hiện tượng glycosyl protein mạnh hon thông qua con dường không enzyms. Một vi dụ. HbAlc là một dạng AGE do glycosyl hoá hemoglobin có vai trò quan trọng trong chân doãn sự ón dinh cua glucose máu (binh thường HbAlc chiếm dưới 6.5% tỏng sổ hemoglobin).

TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># s Quá trinh tạo ra các san phẩm AGE vã hiệu ứng cua chuyến hoá cảc chất trung gian do nồng độ glucose trong máu cao "được mò fa trong Hình ỉ. hiệu ứng chuyến hoá các chất trung gian trong bệnh cầu thận do ĐĨĐ :í. AGE (tược hình thành ben vừng Inh liên kết chéo giữa càc phân tư glucose VỞ! các phân lư protein can trúc khung ngoại bào. bang cách ngưng tụ một loại (lường K như glucose với nhõm- NH: Hiệu ímg gắn kềt thụ thè R-AGE làm tàng sinh các gốc lự (lo (ROS) và kich thích PKC (protein kmase C).

lách hoạtprotein kinase mitogen (MPK) và các yểu lồ phiên mã như nuclear factor kB (XE kB). Tề bào thận bị tôn thương (lo DTD (tược mõ la bơi vòng hiệu ừng cua Ang lỉ vã liên kềt tống hụp ECM vời glucose dư. Khi nồng độ glucose trong máu tâng cao dần đen quá trinh glycosyl hỏa protein tạo ra da dạng san phàm AGE tại cấu thận và tảng sinh te bào TI*/ .<x a*: <c V Hl Hỉỉ 9 gian mao mạch cầu thận dăn đến màng dãy cầu Ihận dầy hcm. Hiệu ứng cùa rối loạn cấu trúc cẩu thận sê gãy tôn thương tế bão nội mó mạch mâu.

kich thích sinh ra các ycu to lien viêm. AGE kích thích táng san sinh các cytokin, yếu tố tâng trường gây xơ hoá mạch máu và giam sán xuất nitric oxid. Các thụ the dặc hiệu cua AGE dược tìm thấy ờ mò cùa vòng mục mất. thân kinh ngoại vi và mạch máu cua người bệnh dãi tháo đường.

AGEs tích luỹ ờ các khoang gian mạch và biêu mó ống lưựn gần'9.