CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Động kinh không những là một trong những bệnh thần kinh được biết đến lâu đời nhất mà còn thuộc nhóm bệnh lý thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng 0,5-1% dân số [4],[5]. Ước tính có khoảng 50 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi động kinh, trong đó các nước đang phát triển chiếm đến 80% tổng số bệnh nhân [36]. Không chỉ ảnh hưởng đến thể chất và tâm lý cho người bệnh và gia đình mà động kinh còn để gánh nặng không nhỏ về mặt kinh tế khi chiếm đến 1% gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Bệnh nhân động kinh có tỉ lệ tử vong cao hơn 3 lần so với dân số chung, trung bình tuổi thọ của những bệnh nhân bị rút ngắn đi từ 2-10 năm.
Định nghĩa động kinh Đầu năm 2014, ILAE [40] đã đưa ra định nghĩa mới về động kinh: bệnh nhân xem như mắc bệnh động kinh khi thỏa một trong những điều kiện sau: Có ít nhất 2 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) cách nhau trên 24 giờ. Có 1 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) và khả năng tái phát cơn tương tự trong vòng 10 năm tiếp theo từ 60% trở lên. Chẩn đoán hội chứng động kinh. Ngoài ra, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới cũng đưa ra định nghĩa khỏi bệnh động kinh như sau: Bệnh nhân được xem như khỏi bệnh động kinh khi Mắc hội chứng động kinh phụ thuộc tuổi và hiện tại đã vượt quá khoảng tuổi của hội chứng này hoặc 5 Không có cơn động kinh trong 10 năm qua và không sử dụng thuốc chống động kinh trong 5 năm qua.
Phân loại động kinh Theo dòng phát triển của y học, ILAE đưa ra bảng phân loại động kinh lần đầu vào năm 1909 và đến năm 1960 tác giả Henri Gastaut đề xuất phân loại mới. Nối tiếp với hai thế kỷ nghiên cứu và tranh luận, năm 1985 ILAE đã công bố “phân loại động kinh và hội chứng động kinh”. Bảng phân loại này nhanh chóng được chỉnh sửa vào năm 1989 bởi ILAE và được áp dụng trong thực tiễn cũng như nghiên cứu trên toàn thế giới. Cho đến nay phân loại này vẫn còn nhiều giá trị và được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng.
Tuy nhiên, những hiểu biết mới làm nảy sinh nhu cầu có một phân loại mới, nhằm có thể áp dụng những tiến bộ của khoa học trong chẩn đoán và điều trị. Chính vì thế, vào năm 2017, ILAE đã đưa ra phân loại mới là bảng phân loại nhiều cấp độ, được xây dựng để có thể áp dụng trong nhiều hoàn cảnh và tình huống lâm sàng khác nhau. Chính vì có tính đa dạng và linh động do được tổng hợp từ nhiều nguồn khác nhau trên thế giới, trong thực hành lâm sàng chúng ta có thể áp dụng phân loại đến các cấp độ khác nhau theo nguồn lực sẵn có; nếu điều kiện cho phép chúng ta có thể cố gắng phân loại tất cả 3 mức độ là chẩn đoán cơn động kinh, bệnh động kinh, hội chứng động kinh cũng như nỗ lực tìm căn nguyên động kinh ở bệnh nhân [91]. Tổng quan thuốc chống động kinh Lịch sử điều trị động kinh đã trải qua nhiều thiên niên kỷ.
Vào khoảng 1067 trước công nguyên, người Babylon đã bắt đầu dùng dược liệu để điều trị các cơn co giật. Theo dòng thời gian, co giật được xem là sự chi phối của các thế lực siêu nhiên và được điều trị bằng các phương pháp cúng tế, bùa chú thần bí. Mãi đến năm 1857, điều trị động kinh được sang trang với sự xuất hiện của potassium bromide; rồi đến 1938 phenytoin được giới thiệu và được chứng 6 minh hiệu quả trên lâm sàng. Tiếp đó, từ năm 1974 được xem là một thời kỳ mới của thuốc chống động kinh khi việc phát triển các thuốc mới đạt được nhiều tiến bộ, kết quả là hơn 28000 hợp chất khác nhau được nghiên cứu [90].
Cho đến hiện nay, thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp điều trị chính cho loại bệnh lý này. Năm 1993 chúng ta có khoảng từ 7 đến 8 loại thuốc chống động kinh chính thì đến nay thêm 17 thuốc chống động kinh mới đã được chấp thuận và dần được đưa ra thị trường; ví như 3 thuốc mới được chấp thuận gần đây là brivaracetam, cannabidiol và stiripetol, song song đó thì ezogabine bị rút khỏi thị trường do có nhiều độc tính. Chính vì thuốc chống động kinh ngày càng phong phú, nảy sinh nhu cầu cần thêm các hướng dẫn mới như lựa chọn thuốc ban đầu, lựa chọn thuốc và đa trị liệu hợp lý. Mặc dù đơn trị liệu vẫn là ưu tiên cho điều trị động kinh, nhưng thực tế cho thấy chưa đến 50% bệnh nhân hết cơn với thuốc đầu tiên [90], do đó chúng ta bắt đầu xem xét đến khả năng phối hợp thuốc sớm nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, FDA cũng có xu hướng chấp nhận việc sử dụng thuốc kết hợp thêm với thuốc chính cho trẻ từ 4 tuổi trở lên và người lớn.
Tuy dù còn nhiều tranh luận nhưng để đa trị liệu hợp lý cần tuân theo một số quy tắc: Không nên kết hợp thuốc cùng nhóm nhằm tránh phản ứng chéo giữa các thuốc nếu có (Ví dụ carbamazepine và oxcarbamazepine). Nếu có thể nên kết hợp thuốc có tác dụng hiệp đồng (ví dụ lamotrigine và valproate). Kết hợp thuốc có cơ chế tác động khác nhau. Điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc có ảnh hưởng nồng độ của nhau trong huyết thanh (ví dụ valproate làm tăng nồng độ lamotrigine, từ đó cần giảm liều lamotrigine để tăng tính dung nạp) [13].
7 Phân loại thuốc chống động kinh Phân loại thuốc chống động kinh theo thời gian Thuốc chống động kinh thường được phân loại dựa vào thời điểm xuất hiện. Thuốc cổ điển đầu tiên thuộc thế hệ 1 có thể được kể đến là phenobarbital ra đời vào năm 1912. Tiếp đó là các thuốc như phenytoin, primidone, ethosuximide, carbamazepine, valproate và benzodiazepine. Nhóm thuốc này được chuyển hóa qua gan thông qua cytochrome P450.
Thuốc thế hệ 2 xuất hiện khoảng từ 1989 và nhìn chung có ít tác dụng phụ hơn. Nhóm này bao gồm felbamate, lamotrigine, levetiracetam, gabapentine, pregabaline, tiagabine, topiramate, vigabatrin và zonisamide. Chúng phần nhiều chuyển hóa qua thận, do đó hạn chế gánh nặng cho gan khi phối hợp với các thuốc khác. Nhóm thuốc này cũng được sử dụng rộng rãi ở nhiều hội chứng động kinh hơn so với thế hệ trước [84].
Thuốc thế hệ 3 gồm một số thuốc như rufinamide, stiripentol, lacosamide, eslicarbazepine, retigabine, perampanel, brivaracetam, cenobamate. Do chúng hầu như xuất hiện trong khoảng 10 năm trở lại đây, phần lớn chưa thật sự có mặt rộng rãi nên còn đang được nghiên cứu về hiệu quả và tác dụng phụ [43]. Một số bằng chứng ban đầu cho thấy cenobamate có hiệu quả trong kiểm soát cơn động kinh khởi phát cục bộ, trong khi lacosamide và brivaracetam lại có tính dung nạp tốt [118]. Các nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả điều trị của thuốc thế hệ đầu và thế hệ sau này.
Tuy nhiên các thuốc thế hệ sau có xu hướng dung nạp tốt hơn, ít tác dụng phụ so với các xuất hiện thuốc trước đó. Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học Thuốc chống động kinh còn được phân loại thành có cấu trúc vòng thơm và không có cấu trúc vòng thơm, trong đó thuốc chống động kinh vòng thơm là thuốc có ít nhất một vòng thơm trong cấu trúc hóa học. Các thuốc vòng thơm 8 phổ biến thường được sử dụng là carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcabazepine và lamotrigine [108]. Ngoài ra còn các thuốc khác cũng có cấu trúc này là clobazam, clonazepam, zonisamide, primidone và febamate ít sử dụng hơn.
Phân nhóm về mặt cấu trúc lamotrigine vẫn chưa thật sự đồng nhất, tuy nhiên các nghiên cứu hiện nay vẫn có xu hướng xếp lamotrigine vào nhóm có cấu tạo vòng thơm [88]. Việc phân loại này có ý nghĩa nhiều nhất trong đánh giá phản ứng da do thuốc chống động kinh. Cơ chế chính xác gây ra phản ứng da do thuốc vẫn chưa được biết rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho kết quả thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm làm tăng nguy cơ phản ứng da so với thuốc không có cấu trúc này [108]. Giả thiết được đưa ra để giải thích là thuốc chống động kinh vòng thơm có thể hình thành hợp chất trung gian arene-oxide.
Cấu trúc này tương tác với các protein hoặc đại phân tử hình thành các hapten, từ đó kích phát phản ứng miễn dịch gây ra phản ứng da [46]. Mặc dù thuốc chống động kinh vòng thơm dễ gây phản ứng da trong khi thuốc không vòng thơm ít có nguy cơ hơn được giải thích phần nào bằng cấu trúc hóa học của chúng, điều này vẫn chưa thể lý giải vì sao một số thuốc vòng thơm như clobazam, clonazepam rất ít gây phản ứng. Từ đó nảy sinh yêu cầu có thêm phân loại khác nhằm làm sáng tỏ hơn mối liên hệ giữa việc sử dụng các thuốc chống động kinh khác nhau với phản ứng da trên bệnh nhân. Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS Vào năm 2005, Wu và Benet đã đưa ra hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS) như là một công cụ để bước đầu đánh giá sớm các đặc điểm như phân phối, chuyển hóa, hấp thụ thuốc cũng như các tác động lâm sàng quan trọng có thể xảy ra tại các cơ quan như ruột, gan, não [21].
BDDCS phân thuốc thành 4 nhóm cơ bản, các thuốc có đặc tính hấp thụ thụ động qua ruột mạnh thuộc nhóm 1 và nhóm 2; trong khi đó nhóm hấp thụ yếu 9 thuộc nhóm 3,4 với đặc điểm thải trừ không đổi qua mật và nước tiểu. Các thuốc chống động kinh tiêu biểu trong cách phân nhóm này như sau: BDDCS 1: Valproate, Phenobarbital, Zonisamide, Tiagabin, Clonazepam, Clobazam BDDCS 2: Lamotrigine, Cazbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin. BDDCS 3: Levetiracetam, Topiramate, Gabapetin, Pregabalin, Vigabatrin BDDCS 4: Felbamate Với một số nghiên cứu tại Mỹ, Trung Quốc, Hong Kong, Na Uy cho kết quả là các thuốc nhóm 2 thường được sử dụng cho bệnh nhân nhất, kế đến là nhóm 1; nhìn chung nhóm 2 và nhóm được sử dụng nhiều gấp 3 lần nhóm 3 và nhóm 4. Cụ thể hơn carbamazepine, phenytoin và valproate là những thuốc được sử dụng nhiều nhất.
Các thuốc gây ra phản ứng da với tỉ lệ cao nhất nằm ở nhóm 2 và thấp nhất ở nhóm 3. Trong cả 4 nghiên cứu, các thuốc nhóm 2 theo phân loại BDDCS chịu trách nhiệm chính trong việc gây ra phản ứng da cho bệnh nhân là lamotrigine, oxcarbazepine, carbamazepine, phenytoin.
