Nghiên cứu mối liên hệ giữa HLA-B1502 và phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu mối liên quan giữa HLA B 1502 và phản ứng da ở bệnh nhân động kinh, cung cấp thông tin quan trọng trong điều trị.

• Tác giả: Trần Quang Tuyến
• Người hướng dẫn: PGS. Cao Phi Phong
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Thần kinh
• Đề tài: Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh
• 1.1.1. Tổng quan động kinh
• 1.1.2. Tổng quan thuốc chống động kinh
• 1.1.3. Phân loại thuốc chống động kinh
• 1.1.4. Động kinh kháng thuốc
• 1.1.5. Phản ứng da do thuốc chống động kinh
• 1.1.6. Giả thiết cơ chế phản ứng quá nhạy cảm thuốc chống động kinh
• 1.1.7. Phân loại mức độ phản ứng da
• 1.1.8. Phản ứng da nghiêm trọng và không nghiêm trọng
• 1.1.9. Các yếu tố nguy cơ phản ứng da
• 1.1.10. Điều trị động kinh trong trường hợp phản ứng da do thuốc
• 1.1.11. Phản ứng da đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh
• 1.2. Đặc điểm chung kháng nguyên bạch cầu người
• 1.2.1. Lịch sử phát triển
• 1.2.2. Sơ lược hệ thống HLA
• 1.2.3. Phương pháp xác định HLA-B*1502
• 1.2.4. Di truyền HLA-B*1502
• 1.2.5. Liên quan giữa HLA và bệnh động kinh
• 1.3. Mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động kinh
• 1.3.1. Vai trò của HLA-B*1502 trong phản ứng da do thuốc chống động kinh
• 1.3.2. Tình hình nghiên cứu về HLA-B*1502 và ADR do thuốc chống động kinh trong và ngoài nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 2.4.1. Tiêu chí chọn mẫu
• 2.4.2. Tiêu chí loại trừ
• 2.4.3. Xác định cỡ mẫu
• 2.5. Xác định các biến số độc lập và biến số phụ thuộc
• 2.5.1. Các biến số trong nghiên cứu
• 2.5.2. Định nghĩa biến
• 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường và thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.7.1. Các sai số nghiên cứu và biện pháp khống chế sai số
• 2.8. Phương pháp phân tích số liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu
• 3.1.1. Phân bố theo giới tính
• 3.1.2. Phân bố theo tuổi tại thời điểm nghiên cứu
• 3.1.3. Phân loại cơn động kinh
• 3.1.4. Động kinh kháng thuốc
• 3.2. Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc
• 3.2.1. Số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng
• 3.2.2. Phân loại theo thế hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh nhân
• 3.2.3. Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học
• 3.2.4. Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS)
• 3.2.5. Số bệnh nhân phản ứng da đối với từng loại thuốc chống động kinh
• 3.2.6. Mức độ phản ứng da
• 3.2.7. Phản ứng da cùng lúc hai loại thuốc chống động kinh (phản ứng chéo)
• 3.2.8. Phản ứng da theo phân loại thế hệ thuốc chống động kinh
• 3.2.9. Phản ứng da do thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động kinh
• 3.2.10. Phản ứng da do thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS
• 3.3. Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da do thuốc chống động kinh
• 3.3.1. HLA-B*1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh
• 3.3.2. HLA-B*1502 và giới tính, động kinh kháng thuốc
• 3.3.3. Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính
• 3.3.4. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc chống động kinh
• 3.3.5. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và mức độ phản ứng da
• 3.3.6. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo thế hệ thuốc
• 3.3.7. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS
• 3.3.8. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital)
• 3.3.9. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm (valproate, levetiracetam, topiramate, gapapentin, pregabaline)
• 3.3.10. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do Lamotrigine
• 3.3.11. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do carbamazepine
• 3.3.12. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da oxcarbazepine
• 3.3.13. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do phenytoin
• 3.3.14. Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do valproate
• 3.3.15. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do levetiracetam
• 3.3.16. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da đồng thời 2 thuốc chống động kinh (phản ứng chéo)
• 3.3.17. Mối liên quan phản ứng da và HLA-B*1502 cùng yếu tố tuổi và giới tính
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu
• 4.1.1. Phân bố về giới
• 4.1.2. Sự phân bố theo tuổi
• 4.1.3. Phân loại cơn động kinh
• 4.2. Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc
• 4.2.1. Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng
• 4.2.2. Phản ứng da với từng thuốc chống động kinh
• 4.2.3. Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ
• 4.2.4. Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc
• 4.2.5. Phản ứng da và phân loại thuốc chống động kinh theo BDDCS
• 4.3. Mối liên hệ giữa HLA-B*1502 với phản ứng da các thuốc chống động kinh
• 4.3.1. Tỉ lệ HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh
• 4.3.2. HLA-B*1502 và các yếu tố giới tính, động kinh kháng thuốc
• 4.3.3. Mối liên quan HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc chống động kinh
• 4.4. Hạn chế của đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1. Phiếu thu thập số liệu
• Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận nghiên cứu
• Phụ lục 3. Sơ đồ phân loại động kinh
• Phụ lục 4. Chỉ định và liều thuốc chống động kinh
• Phụ lục 5. Bảng biến động HLA từ 1987 - 2019
• Phụ lục 6. Mối liên quan HLA và bệnh lý
• Phụ lục 7. HLA và phản ứng da do thuốc chống động kinh
• Phụ lục 8. Phân loại phản ứng bất lợi do thuốc theo Edwards, I. và Aronson
• Phụ lục 9. Bảng phân loại ILAE 2017 về các kiểu động kinh phiên bản mở rộng
• Phụ lục 10. Bệnh án minh hoạ
• Phụ lục 11. Chấp thuận của Hội đồng đạo đức
• Phụ lục 13. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Tóm tắt

I. Tổng quan về HLA B1502 và phản ứng da

HLA-B1502 là một gen HLA có vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch của cơ thể. Nghiên cứu này tập trung vào mối liên quan giữa HLA-B1502 và phản ứng da ở bệnh nhân động kinh. Phản ứng da là một tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc chống động kinh, đặc biệt là carbamazepine. Khảo sát này nhằm xác định tỷ lệ HLA-B1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh và đánh giá mối liên hệ giữa gen này với các phản ứng da do thuốc.

1.1. Vai trò của HLA B1502 trong phản ứng da

HLA-B1502 được xác định là yếu tố di truyền liên quan đến phản ứng da nghiêm trọng do thuốc chống động kinh. Nghiên cứu của Chung và cộng sự (2004) cho thấy 100% bệnh nhân có phản ứng da nặng do carbamazepine mang HLA-B1502. Điều này dẫn đến khuyến cáo của FDA về việc xét nghiệm HLA-B1502 trước khi sử dụng carbamazepine ở bệnh nhân gốc châu Á.

1.2. Tình hình nghiên cứu về HLA B1502

Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra sự phân bố không đồng đều của HLA-B1502 ở các quốc gia châu Á. Tỷ lệ này dao động từ 4,25% đến 35,8% tại Trung Quốc. Tại Việt Nam, các nghiên cứu về HLA-B1502 còn hạn chế, đặc biệt là trên nhóm bệnh nhân động kinh. Điều này làm nổi bật sự cần thiết của khảo sát này để cung cấp dữ liệu cụ thể cho thực hành lâm sàng.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế để khảo sát mối liên quan giữa HLA-B1502 và phản ứng da ở bệnh nhân động kinh. Đối tượng nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh động kinh và đang sử dụng thuốc chống động kinh. Phân tích gen được thực hiện để xác định sự hiện diện của HLA-B1502, trong khi phản ứng da được đánh giá dựa trên các tiêu chí lâm sàng.

2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp nghiên cứu lâm sàng với cỡ mẫu được tính toán dựa trên tỷ lệ HLA-B1502 dự kiến. Các biến số độc lập bao gồm đặc điểm gen và tình trạng da, trong khi biến số phụ thuộc là phản ứng da do thuốc.

2.2. Phương pháp phân tích gen

Phân tích gen HLA-B1502 được thực hiện bằng kỹ thuật PCR. Kết quả được so sánh với nhóm chứng để xác định mối liên quan giữa HLA-B1502 và phản ứng da. Các yếu tố như tuổi, giới tính và động kinh kháng thuốc cũng được xem xét trong phân tích.

III. Kết quả và bàn luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HLA-B1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh là 15%. Mối liên quan giữa HLA-B1502 và phản ứng da do carbamazepine được xác nhận với tỷ lệ cao hơn đáng kể so với nhóm không mang gen này. Ngoài ra, HLA-B1502 cũng có liên quan đến phản ứng da do các thuốc khác như lamotrigine và phenytoin.

3.1. Tỷ lệ HLA B1502 và phản ứng da

Tỷ lệ HLA-B1502 trong nhóm bệnh nhân động kinh là 15%, cao hơn so với dân số chung. Phản ứng da nghiêm trọng xảy ra ở 80% bệnh nhân mang HLA-B1502 sử dụng carbamazepine, trong khi tỷ lệ này chỉ là 5% ở nhóm không mang gen.

3.2. Ứng dụng lâm sàng

Kết quả nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xét nghiệm HLA-B1502 trước khi kê đơn thuốc chống động kinh, đặc biệt là carbamazepine. Điều này giúp giảm thiểu nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng và cải thiện hiệu quả điều trị cho bệnh nhân động kinh.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án Tiến sĩ Y học với đề tài "Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Trần Quang Tuyến, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Cao Phi Phong, chuyên ngành Thần kinh (Mã số: 62 72 01 47) tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào năm 2022.

Động kinh là một trong những bệnh lý thần kinh phổ biến, ảnh hưởng khoảng 0,5–1% dân số toàn cầu (tương đương khoảng 50 triệu người, trong đó 80% phân bố tại các quốc gia đang phát triển). Điều trị nội khoa bằng các thuốc chống động kinh (Antiepileptic Drugs - AEDs) là phương thức trị liệu chủ yếu. Tuy nhiên, phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions - ADR), đặc biệt là phản ứng có hại trên da (Cutaneous Adverse Drug Reactions - CADR), là nguyên nhân thường gặp nhất dẫn đến việc ngừng thuốc, đổi phác đồ điều trị hoặc gây ra các biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN).

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ các khía cạnh dịch tễ học di truyền và thực hành lâm sàng:

• Alen HLA-B*1502 thuộc phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đã được chứng minh có mối liên quan mật thiết với phản ứng da nặng do carbamazepine (CBZ) ở các quần thể dân cư châu Á. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra khuyến cáo sàng lọc HLA-B*1502 trước khi chỉ định CBZ cho người bệnh gốc Á.
• Tần suất mang alen HLA-B*1502 dao động lớn giữa các khu vực địa lý và chủng tộc (tại Trung Quốc dao động từ 4,25% đến 35,8%, trong khi rất thấp ở các nước châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc).
• Tại Việt Nam, các công trình trước đây chủ yếu khảo sát tần suất HLA-B*1502 trên nhóm người khỏe mạnh hoặc bệnh nhân dị ứng thuốc nói chung, chưa có nghiên cứu chuyên biệt thực hiện trên quần thể bệnh nhân động kinh – nhóm đối tượng có nhu cầu sử dụng thuốc chống động kinh kéo dài.
• Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do các thuốc chống động kinh phổ biến khác ngoài carbamazepine (như lamotrigine, oxcarbazepine, phenytoin, valproate, levetiracetam) cũng như phản ứng da mức độ không nghiêm trọng và hiện tượng phản ứng chéo giữa nhiều thuốc chưa được khảo sát toàn diện trong nước.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 mục tiêu cụ thể:

1. Xác định tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh phổ biến trên nhóm bệnh nhân động kinh.
2. Xác định tỉ lệ mang alen HLA-B*1502 và mối liên hệ giữa alen này với phản ứng da do các thuốc chống động kinh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh động kinh và được điều trị bằng các thuốc chống động kinh.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phạm vi thời gian: Số liệu và mẫu nghiên cứu được thu thập, hoàn thành và nghiệm thu vào năm 2022.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn của luận án hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam liên quan đến bệnh học động kinh, các thế hệ thuốc chống động kinh, cơ chế phản ứng da và vai trò của hệ thống HLA:

Các hướng nghiên cứu quốc tế

• Dịch tễ và phân loại động kinh: Áp dụng định nghĩa và phân loại động kinh của Liên đoàn Chống Động kinh Thế giới (ILAE 1981, 1989, 2014, 2017), phân loại động kinh kháng thuốc theo ILAE (Kwan và cộng sự, 2010).
• Hệ thống HLA và bệnh lý: Lịch sử phát hiện phức hợp phù hợp mô chính (MHC/HLA) từ các công trình của Karl Landsteiner (1931), Peter Gorer và George Snell (1936), Jean Dausset (1958), Baruj Benacerraf và Hugh McDevitt (thập niên 1970). Các nghiên cứu liên kết HLA với hội chứng động kinh như Smeraldi và cộng sự (1975) ghi nhận liên quan giữa HLA-A*7 và hội chứng Lennox-Gastaut; Engelen và cộng sự ghi nhận liên quan với HLA-DR*5; Minev và Hafez ghi nhận vai trò của HLA-DR*5, HLA-A*9 ở động kinh trẻ em không rõ căn nguyên; Horta và cộng sự phát hiện mối liên quan của HLA-DRB1*1302 ở bệnh nhân động kinh thái dương xơ chai hải mã kháng thuốc ($p=0,01$).
• Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da do thuốc: Chung và cộng sự (2004) tại Đài Loan ghi nhận 100% bệnh nhân SJS/TEN do carbamazepine mang alen HLA-B*1502 so với 3% ở nhóm dung nạp thuốc. Các nghiên cứu tiếp nối tại Thái Lan, Indonesia, Malaysia, Trung Quốc mở rộng khảo sát trên oxcarbazepine, phenytoin, lamotrigine (Deng và cộng sự, 2017).

Tình hình nghiên cứu trong nước

• Lê Thị Thảo (Bệnh viện Bạch Mai) khảo sát 127 trường hợp dị ứng thuốc, ghi nhận carbamazepine chiếm 6,3%.
• Lương Đức Dũng và cộng sự nghiên cứu 60 ca phản ứng da nặng, trong đó thuốc chống động kinh chiếm 21,7% (12 ca do carbamazepine, 1 ca do lamotrigine).
• Hoa và cộng sự (2008) khảo sát 170 người Kinh khỏe mạnh tại miền Bắc Việt Nam, ghi nhận tỉ lệ mang alen HLA-B*1502 là 13,5%.
• Nhóm nghiên cứu phối hợp giữa Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai và chuyên gia tại Sydney (2015) thực hiện nghiên cứu bệnh chứng trên 38 ca phản ứng da nặng (SJS/TEN) do carbamazepine và 25 ca dung nạp, ghi nhận nguy cơ SJS/TEN ở người mang HLA-B*1502 cao gấp 33,78 lần ($p < 0,001$).
• Lương Bắc An và cộng sự (2016) khảo sát 196 mẫu máu bệnh nhân động kinh bằng kỹ thuật Real-time PCR, ghi nhận tỉ lệ mang HLA-B*1502 là 24,6%.
• Châu Quốc Vinh và cộng sự tại Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh khảo sát 50 bệnh nhân động kinh cục bộ và đau dây V, ghi nhận tỉ lệ mang HLA-B*1502 là 27,1%; trong đó nhóm âm tính khi dùng carbamazepine vẫn có 8,57% xuất hiện phản ứng da.
• Nguyen và cộng sự khảo sát 152 người Việt khỏe mạnh tại Úc, ghi nhận tỉ lệ HLA-B*1502 là 14,47%, đồng thời áp dụng phương trình Hardy-Weinberg (HWE) ước tính tỉ lệ alen này ở cộng đồng người Việt tại Việt Nam là 25,17% và tại Hoa Kỳ là 27,13%.

Vị trí của luận án: Luận án giải quyết khoảng trống dữ liệu lâm sàng thực tế tại Việt Nam bằng cách khảo sát đồng thời tần suất HLA-B*1502, tỷ lệ phản ứng da theo phân loại thuốc (theo thế hệ, theo cấu trúc vòng thơm và theo hệ thống sinh dược học BDDCS), phân tích mức độ nghiêm trọng và không nghiêm trọng, cũng như hiện tượng phản ứng chéo trên quần thể bệnh nhân động kinh.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Cấu trúc phân tử và di truyền HLA: Vùng gen HLA nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6 (kích thước khoảng 4 Mb). Phân tử HLA lớp I (gồm HLA-A, -B, -C) cấu tạo bởi chuỗi nặng $\alpha$ (45 kDa) có tính đa hình cao ở domain $\alpha_1, \alpha_2$ liên kết không cộng hóa trị với $\beta_2$-microglobulin (12 kDa, mã hóa trên nhiễm sắc thể 15), chịu trách nhiệm trình diện kháng nguyên nội bào cho tế bào T CD8+. Alen HLA-B*1502 thuộc nhóm Ia, di truyền theo quy luật Mendel với tính chất đồng trội.
• Giả thuyết cơ chế phản ứng miễn dịch qua trung gian HLA:
  1. Giả thuyết Hapten: Thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ đóng vai trò hapten gắn kết cộng hóa trị với protein/peptid nội sinh tạo phức hợp kháng nguyên, sau đó được MHC trình diện cho thụ thể tế bào T (TCR).
  2. Giả thuyết tương tác dược lý (p-i concept): Thuốc gắn trực tiếp không cộng hóa trị với phức hợp MHC hoặc TCR mà không cần xử lý kháng nguyên qua chuỗi peptid nội sinh.
  3. Giả thuyết thay đổi peptid (Altered peptide repertoire): Thuốc gắn vào rãnh gắn peptid của phân tử HLA, làm thay đổi cấu hình không gian và tính đặc hiệu gắn kết của các peptid tự thân, kích hoạt đáp ứng miễn dịch tế bào.
• Khung phân loại thuốc chống động kinh sử dụng trong nghiên cứu:
  • Theo thế hệ: Thế hệ 1 (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepine, Valproate, Benzodiazepine...); Thế hệ 2 (Lamotrigine, Levetiracetam, Topiramate, Gabapentin, Pregabalin, Oxcarbazepine, Zonisamide...); Thế hệ 3 (Lacosamide, Brivaracetam, Perampanel...).
  • Theo cấu trúc hóa học: Nhóm có cấu trúc vòng thơm (Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepine, Lamotrigine) và nhóm không có cấu trúc vòng thơm (Valproate, Levetiracetam, Topiramate, Gabapentin, Pregabalin).
  • Theo hệ thống phân loại sinh dược học cho các thuốc chuyển hóa (BDDCS - Wu và Benet, 2005):
    • Nhóm 1: Độ hòa tan cao, chuyển hóa mạnh (Valproate, Phenobarbital, Zonisamide, Clonazepam...).
    • Nhóm 2: Độ hòa tan thấp, chuyển hóa mạnh (Lamotrigine, Carbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin).
    • Nhóm 3: Độ hòa tan cao, chuyển hóa kém, thải trừ qua thận (Levetiracetam, Topiramate, Gabapentin, Pregabalin, Vigabatrin).
    • Nhóm 4: Độ hòa tan thấp, chuyển hóa kém (Felbamate).
• Phân loại phản ứng có hại của thuốc trên da (CADR): Phân loại mức độ theo Bộ Y Tế, tiêu chuẩn Đại học Virginia và thang phân loại 7 mức độ của Hartwig và cộng sự. Đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và ADR theo thang đánh giá của Bộ Y Tế / WHO / Naranjo.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát mô tả cắt ngang kết hợp phân tích bệnh chứng.
• Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh nhân được chẩn đoán động kinh theo tiêu chuẩn ILAE, có sử dụng thuốc chống động kinh và đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không rõ tiền sử dùng thuốc, từ chối xét nghiệm di truyền hoặc có các tổn thương da do nguyên nhân nhiễm trùng, bệnh lý da liễu tiên phát không liên quan đến thuốc.
• Phương pháp xét nghiệm sinh học phân tử: Xác định kiểu gen HLA-B*1502 bằng kỹ thuật Real-time PCR sử dụng bộ sinh phẩm PG 1502 Detection Kit (do hãng PHARM I-GEN sản xuất, đạt độ nhạy >99% và độ đặc hiệu 98,35%, được phê duyệt bởi cơ quan y tế Đài Loan).
• Phương pháp thu thập và quản lý số liệu: Thu thập thông tin lâm sàng bằng phiếu điều tra chuẩn hóa (Phụ lục 1), lưu đồ thu nhận mẫu, theo dõi các biểu hiện da (thời gian khởi phát, hình thái ban dát sẩn, mề đay, bóng nước, tổn thương niêm mạc, hội chứng SJS, TEN, DRESS).
• Kỹ thuật phân tích thống kê: Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê y học. Sử dụng các kiểm định Chi bình phương ($\chi^2$), Fisher's exact test cho biến định loại; phân tích đơn biến và mô hình hồi quy đa biến (multivariate logistic regression) để xác định các yếu tố độc lập liên quan đến phản ứng da do thuốc chống động kinh.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở lý luận từ 120 tài liệu tham khảo trong và ngoài nước:

• Lịch sử bệnh học động kinh, tiêu chuẩn chẩn đoán theo ILAE 2014 và phân loại cơn theo ILAE 2017. Định nghĩa động kinh kháng thuốc (thất bại với $\ge 2$ phác đồ thuốc chống động kinh dung nạp tốt, chọn lựa đúng và đủ liều).
• Cơ chế dược lý, dược động học của các nhóm thuốc chống động kinh cổ điển và thế hệ mới; các nguyên tắc kết hợp đa trị liệu hợp lý (tránh phối hợp thuốc cùng nhóm vòng thơm, ưu tiên phối hợp hiệp đồng như valproate và lamotrigine).
• Khái niệm phản ứng có hại của thuốc (ADR Type B - không dự đoán được, không phụ thuộc liều), đặc điểm lâm sàng của phản ứng da (xuất hiện chủ yếu trong 8 tuần đầu điều trị, ban đỏ chiếm khoảng 65%).
• Cấu trúc hệ gen HLA trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6, phân tử HLA lớp I, lớp II và danh pháp quốc tế.
• Các mô hình tương tác phân tử giữa thuốc chống động kinh, HLA-B*1502 và thụ thể tế bào T (giả thuyết hapten, tương tác dược lý p-i, thay đổi khuôn mẫu peptid); vai trò hoạt hóa tế bào CD4+, CD8+ và các cytokine trung gian (IFN-$\gamma$, IL-5, IL-4, IL-10).
• Tổng thuật các nghiên cứu trong nước (Lê Thị Thảo, Lương Đức Dũng, Hoa, Lương Bắc An, Châu Quốc Vinh) và quốc tế về mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu cắt ngang và bệnh chứng tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
• Tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ bệnh nhân vào nghiên cứu; quy trình lấy mẫu máu ngoại vi tách chiết DNA.
• Quy trình kỹ thuật xét nghiệm Real-time PCR phát hiện alen HLA-B*1502 với bộ kit PG 1502 Detection Kit.
• Hệ thống biến số nghiên cứu: Biến độc lập (tuổi, giới tính, kiểu cơn động kinh, phân loại thuốc theo thế hệ, cấu trúc hóa học, hệ thống BDDCS, sự hiện diện của HLA-B*1502); biến phụ thuộc (tình trạng phản ứng da, mức độ nghiêm trọng/không nghiêm trọng theo Bộ Y Tế/Hartwig, phản ứng chéo giữa 2 thuốc).
• Các biện pháp kiểm soát sai số nghiên cứu và tuân thủ y đức (nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương kết quả được trình bày qua 35 bảng số liệu và 5 biểu đồ thống kê:

• Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, phân loại cơn động kinh theo ILAE 2017 và tỷ lệ động kinh kháng thuốc.
• Đặc điểm sử dụng thuốc chống động kinh: Thống kê số lượng thuốc đã sử dụng trên mỗi bệnh nhân; tỷ lệ bệnh nhân điều trị bằng thuốc thế hệ 1 so với thế hệ 2; tỷ lệ sử dụng thuốc có cấu trúc vòng thơm so với không vòng thơm; tỷ lệ sử dụng các nhóm BDDCS 1, BDDCS 2, BDDCS 3.
• Đặc điểm phản ứng da do thuốc:
  • Tỷ lệ xuất hiện phản ứng da đối với từng loại thuốc cụ thể: Lamotrigine (LTG), Carbamazepine (CBZ), Oxcarbazepine (OXC), Phenytoin (PHT), Valproate (VPA), Levetiracetam (LEV), Topiramate (TPM), Gabapentin (GBP), Pregabalin (PGB), Phenobarbital (PB).
  • Phân loại mức độ phản ứng da (nghiêm trọng vs không nghiêm trọng).
  • Tỷ lệ và đặc điểm phản ứng da đồng thời với 2 loại thuốc chống động kinh (phản ứng chéo).
  • Tỷ lệ phản ứng da theo phân nhóm thế hệ thuốc, nhóm cấu trúc hóa học (vòng thơm vs không vòng thơm) và nhóm phân loại sinh dược học BDDCS.
• Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da:
  • Tỷ lệ hiện diện của alen HLA-B*1502 trong quần thể bệnh nhân động kinh nghiên cứu.
  • Phân tích mối liên quan giữa HLA-B*1502 với giới tính và tình trạng động kinh kháng thuốc.
  • Mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa HLA-B*1502 và phản ứng da chung do thuốc chống động kinh; mối liên quan với mức độ phản ứng da (nghiêm trọng và không nghiêm trọng).
  • Phân tích mối liên quan của alen với từng nhóm thuốc: thuốc thế hệ 1, thuốc thế hệ 2; nhóm BDDCS 1, BDDCS 2, BDDCS 3; nhóm thuốc có cấu trúc vòng thơm so với không có cấu trúc vòng thơm.
  • Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và phản ứng da đối với từng loại thuốc riêng biệt (Lamotrigine, Carbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin, Valproate, Levetiracetam).
  • Mối liên quan giữa HLA-B*1502 và hiện tượng phản ứng da chéo cùng lúc với 2 loại thuốc chống động kinh.
  • Kết quả mô hình hồi quy logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng đồng thời của HLA-B*1502, tuổi và giới tính lên nguy cơ phản ứng da do thuốc.

Nhóm phân loại thuốc	Thuốc tiêu biểu trong nghiên cứu	Phân loại BDDCS	Cấu trúc hóa học
Thế hệ 1 (Cổ điển)	Carbamazepine (CBZ)	BDDCS 2	Vòng thơm
	Phenytoin (PHT)	BDDCS 2	Vòng thơm
	Phenobarbital (PB)	BDDCS 1	Vòng thơm
	Valproate (VPA)	BDDCS 1	Không vòng thơm
Thế hệ 2 (Mới)	Lamotrigine (LTG)	BDDCS 2	Vòng thơm
	Oxcarbazepine (OXC)	BDDCS 2	Vòng thơm
	Levetiracetam (LEV)	BDDCS 3	Không vòng thơm
	Topiramate (TPM)	BDDCS 3	Không vòng thơm
	Gabapentin (GBP) / Pregabalin	BDDCS 3	Không vòng thơm

Chương 4: Bàn luận

Tác giả so sánh các phát hiện nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế qua 20 bảng đối chiếu:

• So sánh đặc điểm dịch tễ học bệnh nhân, phân loại kiểu cơn động kinh và tỷ lệ động kinh kháng thuốc.
• Bàn luận về nguy cơ gây phản ứng da của các nhóm thuốc: nhóm thuốc có cấu trúc vòng thơm (CBZ, OXC, PHT, PB, LTG) và nhóm BDDCS 2 (độ hòa tan thấp, chuyển hóa qua gan mạnh) có tỷ lệ gây phản ứng da cao hơn rõ rệt so với nhóm không có vòng thơm và nhóm BDDCS 3 (LEV, TPM, GBP).
• Bàn luận về tỷ lệ mang alen HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh tại miền Nam Việt Nam, so sánh với các nghiên cứu của Lương Bắc An, Châu Quốc Vinh, Hoa, Nguyen và các quần thể châu Á khác (Đài Loan, Thái Lan, Malaysia, Trung Quốc).
• Đánh giá vai trò của HLA-B*1502 đối với phản ứng da do carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine và phenytoin.
• Phân tích cơ chế phản ứng dị ứng chéo giữa các thuốc chống động kinh vòng thơm ở bệnh nhân mang HLA-B*1502.
• Trình bày các hạn chế nội tại của đề tài (Mục 4.4).

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

1. Cung cấp bộ dữ liệu hoàn chỉnh về tỷ lệ mang alen HLA-B*1502 chuyên biệt trên quần thể bệnh nhân động kinh tại Việt Nam.
2. Chứng minh mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa việc mang alen HLA-B*1502 với nguy cơ xuất hiện phản ứng da do các thuốc chống động kinh, đặc biệt là nhóm thuốc có cấu trúc vòng thơm (Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazepine, Phenytoin) và nhóm thuốc thuộc hệ thống phân loại sinh dược học BDDCS 2.
3. Xác nhận sự hiện diện của HLA-B*1502 làm gia tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng (SJS/TEN, DRESS) cũng như phản ứng da không nghiêm trọng, đồng thời làm tăng nguy cơ phản ứng dị ứng chéo giữa các thuốc chống động kinh có cùng cấu trúc vòng thơm.
4. Xác lập mối liên hệ giữa các phân loại dược lý (thế hệ thuốc, cấu trúc hóa học, BDDCS) với tính dung nạp trên da của người bệnh động kinh mang kiểu gen đặc thù.

Đóng góp thực tiễn và kiến nghị lâm sàng

• Khuyến cáo sàng lọc gen trước điều trị: Đề xuất mở rộng chỉ định xét nghiệm sàng lọc alen HLA-B*1502 bằng kỹ thuật Real-time PCR trước khi khởi đầu điều trị không chỉ với carbamazepine mà cần cân nhắc cho các thuốc chống động kinh cấu trúc vòng thơm khác (như lamotrigine, oxcarbazepine, phenytoin) trên bệnh nhân động kinh người Việt Nam.
• Tối ưu hóa lựa chọn phác đồ thay thế: Đối với bệnh nhân mang alen HLA-B*1502 hoặc bệnh nhân có tiền sử phản ứng da với thuốc vòng thơm, ưu tiên chỉ định các thuốc chống động kinh không có cấu trúc vòng thơm, thuộc nhóm BDDCS 3 hoặc BDDCS 1 ít chuyển hóa qua gan (như Levetiracetam, Topiramate, Valproate) nhằm giảm thiểu nguy cơ phản ứng có hại trên da và phản ứng chéo.
• Quy trình chuyển đổi thuốc an toàn: Cần tuân thủ nguyên tắc giảm liều từ từ kết hợp thuốc thay thế khi nghi ngờ phản ứng da nhẹ, sử dụng tạm thời benzodiazepine trong giai đoạn cắt thuốc khẩn cấp khi xảy ra phản ứng da nghiêm trọng, và lưu ý tương tác dược động học (tránh tăng nồng độ tự do của lamotrigine/phenytoin khi phối hợp với valproate).

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu (theo Mục 4.4 của luận án)

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm y tế chuyên khoa tuyến cuối (Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh), cỡ mẫu đối với một số thể phản ứng da nặng hiếm gặp hoặc một số thuốc chống động kinh ít sử dụng còn hạn chế.
• Nghiên cứu chỉ tập trung xác định đơn alen HLA-B*1502, chưa tiến hành giải trình tự gen toàn diện để khảo sát đồng thời các alen HLA lớp I và lớp II khác đã được y văn ghi nhận có liên quan (như HLA-A*2402, HLA-A*3303, HLA-B*5801, HLA-DRB1...).
• Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả chưa theo dõi dọc được toàn bộ quá trình biến đổi miễn dịch và nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh ở các thời điểm xảy ra phản ứng da.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhiều vùng địa lý tại Việt Nam.
• Ứng dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS) để khảo sát đa locus HLA (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) và các gen liên quan đến enzym chuyển hóa thuốc (như hệ enzym Cytochrome P450: CYP2C9, CYP2C19) nhằm xây dựng bảng điểm nguy cơ di truyền toàn diện cho bệnh nhân động kinh.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo chuyên ngành Thần kinh và Dược lý học di truyền:

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Thần kinh và Da liễu: Cung cấp cơ sở khoa học để đánh giá nguy cơ, thực hiện sàng lọc di truyền HLA-B*1502 trước điều trị, phân loại mức độ an toàn của từng nhóm thuốc chống động kinh (theo thế hệ, cấu trúc vòng thơm, phân loại BDDCS) và hướng dẫn xử trí khi xảy ra phản ứng da hoặc phản ứng chéo giữa các thuốc.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y dược: Là tài liệu tham khảo về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng thần kinh và sinh học phân tử (kỹ thuật Real-time PCR), hệ thống hóa các giả thuyết miễn dịch học phân tử (hapten, p-i, altered peptide) trong phản ứng có hại của thuốc.
• Đối với các nhà quản lý y tế và dược lâm sàng: Cung cấp bằng chứng thực tế tại Việt Nam để xây dựng các hướng dẫn quốc gia về cảnh giác dược, quy định an toàn sử dụng thuốc chống động kinh và định hướng chi trả bảo hiểm y tế cho các xét nghiệm di truyền định hướng điều trị đích.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại tập trung vào alen HLA-B*1502 trên bệnh nhân động kinh?

Alen HLA-B*1502 có tần suất lưu hành tương đối cao trong các quần thể dân cư châu Á (trong đó có Việt Nam) và đã được chứng minh có mối liên hệ mật thiết với các phản ứng da nghiêm trọng đe dọa tính mạng (SJS/TEN) do carbamazepine. Bệnh nhân động kinh là nhóm bắt buộc phải sử dụng thuốc chống động kinh lâu dài, do đó việc xác định tần suất alen và mối liên quan của nó với nhiều loại thuốc chống động kinh khác nhau tại Việt Nam có ý nghĩa quyết định trong việc phòng ngừa biến chứng và lựa chọn thuốc an toàn.

2. Sự khác biệt về nguy cơ phản ứng da giữa thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm và không có cấu trúc vòng thơm là gì?

Các thuốc có cấu trúc vòng thơm (như carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine) có khả năng chuyển hóa tạo thành các hợp chất trung gian arene-oxide. Các chất này liên kết với protein nội sinh đóng vai trò như hapten kích hoạt đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T, dẫn đến tỷ lệ phản ứng da cao hơn và có nguy cơ gây phản ứng dị ứng chéo (40–80%). Ngược lại, nhóm thuốc không có cấu trúc vòng thơm (như valproate, levetiracetam, topiramate, gabapentin) ít tạo chất chuyển hóa dạng này nên có độ an toàn trên da cao hơn rõ rệt.

3. Hệ thống phân loại sinh dược học BDDCS phân chia các thuốc chống động kinh như thế nào và nhóm nào có nguy cơ phản ứng da cao nhất?

Hệ thống BDDCS (Wu và Benet, 2005) phân loại thuốc dựa trên tính hòa tan và mức độ chuyển hóa:

• Nhóm 1: Hòa tan cao, chuyển hóa mạnh (Valproate, Phenobarbital).
• Nhóm 2: Hòa tan thấp, chuyển hóa mạnh (Lamotrigine, Carbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin).
• Nhóm 3: Hòa tan cao, chuyển hóa kém/thải trừ qua thận (Levetiracetam, Topiramate, Gabapentin, Pregabalin).
• Nhóm 4: Hòa tan thấp, chuyển hóa kém (Felbamate). Các thuốc thuộc nhóm BDDCS 2 chịu trách nhiệm chính gây ra tỷ lệ phản ứng da cao nhất trên lâm sàng.

4. Phương pháp nào được sử dụng để xác định kiểu gen HLA-B*1502 trong luận án?

Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật Real-time PCR với bộ kit sinh phẩm PG 1502 Detection Kit do công ty PHARM I-GEN sản xuất. Bộ sinh phẩm này đạt độ nhạy trên 99% và độ đặc hiệu 98,35%, đã được cơ quan y tế Đài Loan phê duyệt, cho phép định danh chính xác sự hiện diện của alen HLA-B*1502 với chi phí và thời gian thực hiện phù hợp cho thực hành lâm sàng.

---

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Trần Quang Tuyến là công trình nghiên cứu chuyên sâu về mối liên quan giữa đặc điểm di truyền HLA-B*1502 và phản ứng có hại trên da do các thuốc chống động kinh tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu xác lập bằng chứng thực nghiệm về tần suất alen HLA-B*1502 ở bệnh nhân động kinh, đồng thời chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa alen này với nguy cơ xuất hiện phản ứng da, đặc biệt đối với nhóm thuốc có cấu trúc vòng thơm và nhóm BDDCS 2. Các phát hiện của luận án đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho việc chỉ định xét nghiệm sàng lọc gen trước điều trị và xây dựng phác đồ sử dụng thuốc chống động kinh cá thể hóa an toàn trong thực hành lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh và thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Động kinh không những là một trong những bệnh thần kinh được biết đến lâu đời nhất mà còn thuộc nhóm bệnh lý thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng 0,5-1% dân số [4],[5]. Ước tính có khoảng 50 triệu người trên thế giới bị ảnh hưởng bởi động kinh, trong đó các nước đang phát triển chiếm đến 80% tổng số bệnh nhân [36]. Không chỉ ảnh hưởng đến thể chất và tâm lý cho người bệnh và gia đình mà động kinh còn để gánh nặng không nhỏ về mặt kinh tế khi chiếm đến 1% gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Bệnh nhân động kinh có tỉ lệ tử vong cao hơn 3 lần so với dân số chung, trung bình tuổi thọ của những bệnh nhân bị rút ngắn đi từ 2-10 năm.

Định nghĩa động kinh Đầu năm 2014, ILAE [40] đã đưa ra định nghĩa mới về động kinh: bệnh nhân xem như mắc bệnh động kinh khi thỏa một trong những điều kiện sau:  Có ít nhất 2 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) cách nhau trên 24 giờ.  Có 1 cơn động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc cơn động kinh phản xạ) và khả năng tái phát cơn tương tự trong vòng 10 năm tiếp theo từ 60% trở lên.  Chẩn đoán hội chứng động kinh. Ngoài ra, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới cũng đưa ra định nghĩa khỏi bệnh động kinh như sau: Bệnh nhân được xem như khỏi bệnh động kinh khi  Mắc hội chứng động kinh phụ thuộc tuổi và hiện tại đã vượt quá khoảng tuổi của hội chứng này hoặc 5  Không có cơn động kinh trong 10 năm qua và không sử dụng thuốc chống động kinh trong 5 năm qua.

Phân loại động kinh Theo dòng phát triển của y học, ILAE đưa ra bảng phân loại động kinh lần đầu vào năm 1909 và đến năm 1960 tác giả Henri Gastaut đề xuất phân loại mới. Nối tiếp với hai thế kỷ nghiên cứu và tranh luận, năm 1985 ILAE đã công bố “phân loại động kinh và hội chứng động kinh”. Bảng phân loại này nhanh chóng được chỉnh sửa vào năm 1989 bởi ILAE và được áp dụng trong thực tiễn cũng như nghiên cứu trên toàn thế giới. Cho đến nay phân loại này vẫn còn nhiều giá trị và được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng.

Tuy nhiên, những hiểu biết mới làm nảy sinh nhu cầu có một phân loại mới, nhằm có thể áp dụng những tiến bộ của khoa học trong chẩn đoán và điều trị. Chính vì thế, vào năm 2017, ILAE đã đưa ra phân loại mới là bảng phân loại nhiều cấp độ, được xây dựng để có thể áp dụng trong nhiều hoàn cảnh và tình huống lâm sàng khác nhau. Chính vì có tính đa dạng và linh động do được tổng hợp từ nhiều nguồn khác nhau trên thế giới, trong thực hành lâm sàng chúng ta có thể áp dụng phân loại đến các cấp độ khác nhau theo nguồn lực sẵn có; nếu điều kiện cho phép chúng ta có thể cố gắng phân loại tất cả 3 mức độ là chẩn đoán cơn động kinh, bệnh động kinh, hội chứng động kinh cũng như nỗ lực tìm căn nguyên động kinh ở bệnh nhân [91]. Tổng quan thuốc chống động kinh Lịch sử điều trị động kinh đã trải qua nhiều thiên niên kỷ.

Vào khoảng 1067 trước công nguyên, người Babylon đã bắt đầu dùng dược liệu để điều trị các cơn co giật. Theo dòng thời gian, co giật được xem là sự chi phối của các thế lực siêu nhiên và được điều trị bằng các phương pháp cúng tế, bùa chú thần bí.