Nghiên Cứu FAM13A Trong Bệnh Phổi Tắc Nghẽn Mạn Tính

Tóm tắt luận án tiến sĩ y học về nghiên cứu gene fam13a trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, khám phá mối liên hệ và tiềm năng điều trị.

• Tác giả: Phạm Hoàng Khánh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Trung Kiên
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
• Chuyên ngành: Sinh lý học
• Đề tài: Nghiên Cứu Vai Trò Của Gen FAM13A Trong Bệnh Phổi Tắc Nghẽn Mạn Tính Tại Việt Nam
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Cần Thơ

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Định nghĩa BPTNMT
• 1.2. Dịch tễ học BPTNMT
• 1.3. Cơ chế bệnh sinh BPTNMT
• 1.4. Yếu tố nguy cơ BPTNMT
• 1.5. Chức năng thông khí phổi
• 1.6. Tổng quan về gen FAM13A
• 1.7. Gen FAM13A trong BPTNMT
• 2. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian nghiên cứu
• 2.4. Địa điểm nghiên cứu
• 2.5. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.6. Biến số nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng và chức năng thông khí phổi
• 3.3. Đặc điểm đa hình thái đơn nucleotide (SNP) của gen FAM13A
• 3.4. Mối liên quan giữa đa hình đơn nucleotide của gen FAM13A với tình trạng RLTK và một số chỉ số hô hấp ký
• 3.5. Mối liên quan giữa kiểu gen với một số chỉ số hô hấp ký
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ của BN BPTNMT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Gen FAM13A và COPD Tại Việt Nam

Nghiên cứu về vai trò của gen FAM13A trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) tại Việt Nam đang ngày càng trở nên quan trọng. COPD là một bệnh lý hô hấp phổ biến, đặc biệt là ở người cao tuổi, và gây ra gánh nặng lớn cho hệ thống y tế. Tỷ lệ COPD ở Việt Nam thuộc hàng cao nhất trong khu vực Châu Á-Thái Bình Dương, đòi hỏi sự quan tâm đặc biệt đến các yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh. Gen FAM13A được biết đến có liên quan đến các bệnh lý hô hấp khác, và các nghiên cứu gần đây cho thấy có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của COPD. Nghiên cứu này tập trung vào việc tìm hiểu mối liên hệ giữa gen FAM13A và COPD ở dân số Việt Nam, từ đó góp phần vào việc phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị hiệu quả hơn.

1.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Yếu Tố Di Truyền COPD

Nghiên cứu này đóng góp vào việc hiểu rõ hơn về cơ chế di truyền của COPD ở Việt Nam. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng 600 triệu người bị BPTNMT trên toàn cầu, COPD là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới. Xác định các marker di truyền COPD như gen FAM13A có thể giúp xác định những người có nguy cơ cao và áp dụng các biện pháp phòng ngừa sớm.

1.2. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Gen và Bệnh Hô Hấp ở Việt Nam

Một trong những thách thức lớn nhất là thiếu các nghiên cứu quy mô lớn về phân tích di truyền trong dân số Việt Nam. Nghiên cứu của Phạm Hoàng Khánh (2023) đã chỉ ra sự cần thiết phải nghiên cứu đa hình của gen FAM13A trong BPTNMT để đánh giá tính đa hình của gen cũng như vai trò của gen FAM13A thông qua các SNP liên quan đến nguy cơ BPTNMT và tình trạng rối loạn thông khí phổi.

1.3. Mục Tiêu Nghiên Cứu Mối Liên Hệ Gen FAM13A và COPD

Nghiên cứu này nhằm mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng và chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân COPD tại Việt Nam, xác định đặc điểm đa hình đơn nucleotide của gen FAM13A, và phân tích mối liên quan giữa các đột biến gen FAM13A và tình trạng rối loạn thông khí phổi. Từ đó cung cấp dữ liệu về đặc điểm tần số alen, kiểu gen của rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 ở FAM13A trên nhóm BPTNBMT và nhóm chứng

II. Cách Xác Định Đột Biến Gen FAM13A Liên Quan COPD

Việc xác định các đột biến gen FAM13A liên quan đến COPD đòi hỏi các phương pháp nghiên cứu sinh học phân tử tiên tiến. Các kỹ thuật như giải trình tự gen, phân tích di truyền, và sàng lọc gen FAM13A được sử dụng để xác định các biến thể di truyền trong gen FAM13A ở bệnh nhân COPD. Nghiên cứu dịch tễ học** so sánh tần suất các biến thể này giữa bệnh nhân COPD và nhóm chứng khỏe mạnh để xác định các biến thể có liên quan đến bệnh. Những kỹ thuật này giúp chúng ta có cái nhìn sâu sắc hơn về vai trò của gen FAM13A trong cơ chế bệnh sinh COPD.

2.1. Phương Pháp Phân Tích Di Truyền và Giải Trình Tự Gen

Phân tích di truyền và giải trình tự gen là các kỹ thuật cốt lõi trong việc xác định các đột biến gen FAM13A. Giải trình tự gen cho phép xác định trình tự nucleotide của gen FAM13A và so sánh nó với trình tự tham chiếu để phát hiện các biến thể. Phân tích di truyền sử dụng các phương pháp như PCR và điện di để xác định sự hiện diện của các biến thể đã biết.

2.2. Sàng Lọc Gen FAM13A Tìm Kiếm Biến Thể Di Truyền

Sàng lọc gen FAM13A là một quá trình phức tạp đòi hỏi sự kết hợp của các kỹ thuật sinh học phân tử và tin sinh học. Các công cụ tin sinh học được sử dụng để phân tích dữ liệu giải trình tự gen và xác định các biến thể tiềm năng. Các biến thể này sau đó được xác minh bằng các phương pháp thí nghiệm khác.

2.3. Vai Trò của Nghiên Cứu Dịch Tễ Học Trong Xác Định Liên Kết

Nghiên cứu dịch tễ học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định mối liên kết giữa các đột biến gen FAM13A và nguy cơ COPD. Nghiên cứu của Phạm Hoàng Khánh (2023) đã tiến hành nghiên cứu bệnh chứng để phân tích mối liên quan giữa đặc điểm đa hình các SNP của gen FAM13A trong BPTNMT và tình trạng rối loạn thông khí phổi.

III. Ảnh Hưởng của Gen FAM13A Đến Chức Năng Phổi Ở Người Việt

Nghiên cứu về ảnh hưởng gen FAM13A đến chức năng phổi ở người Việt là một lĩnh vực quan trọng để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của COPD. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đột biến gen FAM13A có thể ảnh hưởng đến các chỉ số hô hấp ký như FEV1 và FVC, là các chỉ số quan trọng để đánh giá chức năng thông khí phổi. Tìm hiểu cơ chế mà gen FAM13A ảnh hưởng đến chức năng phổi có thể mở ra các phương pháp điều trị mới nhắm vào các mục tiêu di truyền.

3.1. Biểu Hiện Gen FAM13A và Tương Quan Với Chỉ Số Hô Hấp Ký

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng biểu hiện gen FAM13A có thể tương quan với các chỉ số hô hấp ký như FEV1 và FVC. Biểu hiện FAM13A tăng lên đáng kể trong biểu mô đường thở của BN BPTNMT từ trung bình đến nặng và có mối tương quan nghịch đáng kể giữa biểu hiện FAM13A biểu mô với giá trị FEV1 và FVC, cho thấy rằng biểu hiện FAM13A tăng lên khi giảm chức năng phổi.

3.2. Nghiên Cứu Về Ảnh Hưởng Gen FAM13A Đến Suy Giảm Chức Năng Phổi

Đánh giá nguy cơ COPD bằng xét nghiệm kiểu gen rs17014601 ở FAM13A có thể giúp tầm soát phát sớm nguy cơ mắc BPTNMT ở người cao tuổi. Theo dõi, đánh giá suy giảm VC ở đối tượng có kiểu gen TT của rs7671167, rs2869966 và kiểu gen CC của rs2869967; và chỉ số FEV1 trên người có kiểu gen CT của rs2869967 và rs2869966 là cần thiết.

3.3. Vai Trò của Gen FAM13A Trong Cơ Chế Bệnh Sinh COPD

Cơ chế bệnh sinh COPD phức tạp, trong đó hạn chế luồng khí thở là thay đổi chính trong BPTNMT, là hậu quả của tình trạng khí phế thủng và tắc nghẽn đường thở nhỏ. Nghiên cứu gần đây nhất tập trung về cơ chế BPTNMT ở góc độ sinh học phân tử, trong đó FAM13A được xác định là có thể thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo (FAO) bằng cách tương tác và kích hoạt Sirtuin 1 (Sirt1), do đó làm tăng biểu hiện của CPT1α cũng như các gen oxy hóa β khác trong phổi.

IV. Ứng Dụng Marker Di Truyền FAM13A Trong Điều Trị COPD

Việc xác định gen FAM13A là một marker di truyền COPD có thể mở ra các phương pháp điều trị mới và cá nhân hóa hơn. Các phương pháp điều trị COPD hiện tại chủ yếu tập trung vào giảm triệu chứng và cải thiện chức năng phổi. Tuy nhiên, hiểu rõ hơn về vai trò của gen FAM13A có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc nhắm vào các mục tiêu di truyền cụ thể, từ đó điều trị bệnh một cách hiệu quả hơn.

4.1. Điều Trị COPD Dựa Trên Phân Tích Di Truyền Cá Nhân

Khi đã xác định được các đột biến gen FAM13A có liên quan đến COPD, có thể phát triển các phương pháp điều trị nhắm vào các mục tiêu di truyền cụ thể. Ví dụ, nếu một đột biến làm giảm biểu hiện của một protein quan trọng, có thể sử dụng các liệu pháp gen để tăng biểu hiện của protein đó.

4.2. Tầm Quan Trọng của Sàng Lọc Gen FAM13A Trong Phòng Ngừa COPD

Sàng lọc gen FAM13A có thể giúp xác định những người có nguy cơ cao mắc COPD. Những người này có thể được khuyến cáo thực hiện các biện pháp phòng ngừa COPD như bỏ thuốc lá, tránh tiếp xúc với các chất gây ô nhiễm không khí, và tiêm phòng cúm và phế cầu.

4.3. Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng Gen FAM13A và Liệu Pháp Gen

Liệu pháp gen là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn trong điều trị COPD. Liệu pháp gen có thể được sử dụng để sửa chữa các đột biến gen FAM13A hoặc để tăng biểu hiện của các protein quan trọng. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của các liệu pháp gen này.

V. Kết quả nghiên cứu về Gen FAM13A trong Bệnh Phổi Tắc Nghẽn

Nghiên cứu của Phạm Hoàng Khánh đã cho thấy, ở rs17014601 ghi nhận kiểu gen CT có tỷ lệ cao nhất ở nhóm BPTNMT, có sự khác biệt về đặc điểm phân bố alen T và C ở BN BPTNMT và người bình thường. Kiểu gen đồng hợp TT có nguy cơ mắc BPTNMT thấp hơn so với các kiểu gen còn lại. Xét nghiệm kiểu gen rs17014601 ở FAM13A có thể giúp tầm soát phát sớm nguy cơ mắc BPTNMT ở người cao tuổi

5.1. Giá trị trung bình của chỉ số thông khí phổi

Ở nhóm BPTNMT: Giá trị trung bình (%) của VC, FVC, FEV1, FEF25-75, PEF, chỉ số Tifeneau lần lượt là 78,312,8; 78,313,1; 64,417,2; 47,0  21,5; 48,417,8; 60,2  11,7

5.2. Đặc điểm rối loạn thông khí phổi

BN BPTNMT có RLTK hạn chế, RLTK tắc nghẽn, RLTK hỗn hợp lần lượt là 43,8%; 76,3% và 23,7%. Theo tiêu chuẩn GOLD, tình trạng RLTK tắc nghẽn mức độ trung bình chiếm tỷ lệ cao nhất (61,2%), tiếp đến là mức độ nhẹ (20,0%) và mức độ rất nặng chiếm tỷ lệ thấp nhất (3,8%).

VI. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Gen FAM13A và COPD ở VN

Nghiên cứu về vai trò của gen FAM13A trong COPD ở Việt Nam vẫn còn nhiều tiềm năng phát triển. Các nghiên cứu tương lai có thể tập trung vào việc xác định các yếu tố môi trường tương tác với gen FAM13A để ảnh hưởng đến nguy cơ COPD. Bên cạnh đó, cần có các nghiên cứu quy mô lớn hơn để xác nhận các kết quả ban đầu và để tìm hiểu sâu hơn về cơ chế mà gen FAM13A ảnh hưởng đến chức năng phổi.

6.1. Nghiên Cứu Tương Tác Giữa Gen và Môi Trường Trong COPD

Nghiên cứu về sự tương tác giữa gen và môi trường trong COPD có thể giúp xác định các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được. Ví dụ, nghiên cứu có thể tập trung vào việc tìm hiểu cách hút thuốc lá và tiếp xúc với các chất gây ô nhiễm không khí tương tác với gen FAM13A để làm tăng nguy cơ COPD.

6.2. Cần Thêm Nghiên Cứu Quy Mô Lớn Về Phân Tích Di Truyền

Cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn về phân tích di truyền trong dân số Việt Nam để xác nhận các kết quả ban đầu và để tìm hiểu sâu hơn về vai trò của gen FAM13A trong COPD. Các nghiên cứu này nên bao gồm một số lượng lớn bệnh nhân COPD và nhóm chứng khỏe mạnh.

6.3. Phòng Ngừa COPD Hướng Đi Mới Dựa Trên Nghiên Cứu Gen

Việc xác định các marker di truyền COPD như gen FAM13A có thể giúp phát triển các chiến lược phòng ngừa COPD hiệu quả hơn. Ví dụ, những người có nguy cơ cao mắc COPD có thể được khuyến cáo thực hiện các biện pháp phòng ngừa COPD sớm hơn và tích cực hơn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Quá trình già hóa dân số kết hợp với sự chuyển đổi mô hình bệnh tật làm gia tăng đáng kể gánh nặng y tế liên quan đến các bệnh lý hô hấp mạn tính. Theo số liệu của Hội Hô hấp Châu Á - Thái Bình Dương, tỷ lệ mắc BPTNMT tại Việt Nam là 6,7%, mức cao nhất trong số 12 quốc gia và vùng lãnh thổ trong khu vực. Bên cạnh các yếu tố môi trường như phơi nhiễm khói thuốc lá, bụi hạt và khí độc hại, các nghiên cứu sinh học phân tử hiện đại ngày càng khẳng định vai trò trọng yếu của các biến thể di truyền trong cơ chế bệnh sinh và sự suy giảm chức năng thông khí phổi.

Gen FAM13A (Family with sequence similarity 13, member A) là một gen mã hóa protein liên quan đến các bệnh lý phổi mạn tính thông qua nhiều con đường sinh học, bao gồm kích hoạt quá trình oxy hóa axit béo thông qua tương tác với Sirtuin 1 (Sirt1). Mặc dù các nghiên cứu quốc tế đã ghi nhận mối liên quan giữa các đa hình đơn nucleotide (SNP) của gen FAM13A với nguy cơ mắc BPTNMT và mức độ suy giảm chức năng hô hấp, khu vực Đông Nam Á và cụ thể là Việt Nam vẫn còn khoảng trống dữ liệu về đặc điểm đa hình của gen này trên quần thể bệnh nhân bản địa. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Phạm Hoàng Khánh, thực hiện tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Trung Kiên và TS. Nguyễn Huy Bình, được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu nêu trên.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 3 mục tiêu cụ thể:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân BPTNMT.
2. Xác định đặc điểm đa hình đơn nucleotide rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 của gen FAM13A trong BPTNMT.
3. Phân tích mối liên quan đặc điểm đa hình các SNP của gen FAM13A trong BPTNMT và tình trạng rối loạn thông khí phổi.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Gồm 160 đối tượng, chia thành 2 nhóm: nhóm bệnh gồm 80 bệnh nhân được chẩn đoán mắc BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2019 và nhóm chứng gồm 80 người không mắc BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2019.
• Không gian nghiên cứu: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ.
• Thời gian nghiên cứu: Dữ liệu và mẫu nghiên cứu được thu thập từ tháng 3/2021 đến tháng 2/2023.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các định nghĩa, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, các yếu tố nguy cơ của BPTNMT, các chỉ số chức năng thông khí phổi và các công trình nghiên cứu về gen FAM13A:

• Theo Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD), BPTNMT là bệnh lý thường gặp, có thể dự phòng và điều trị được, đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng khí thở do bất thường ở đường dẫn khí và/hoặc phế nang dưới tác động phơi nhiễm lâu dài với các hạt hoặc khí độc hại kết hợp với các yếu tố chủ thể.
• Về dịch tễ học, Tổ chức Y tế Thế giới ghi nhận khoảng 600 triệu người mắc BPTNMT trên toàn cầu với tỷ lệ nam là 9,34/1.000 và nữ là 7,33/1.000, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới. Nghiên cứu đa quốc gia ở 12 nước Châu Á - Thái Bình Dương cho thấy tần suất trung bình ở người từ 30 tuổi trở lên là 6,3%, trong đó Việt Nam ghi nhận tỷ lệ cao nhất là 6,7%.
• Về cơ chế bệnh sinh, BPTNMT liên quan đến 4 cơ chế chính: viêm mạn tính đường thở, mất cân bằng giữa proteinase và kháng proteinase, mất cân bằng giữa oxy hóa và chống oxy hóa, cùng quá trình chết tế bào theo chương trình và rối loạn sửa chữa mô phổi.
• Về gen FAM13A: Gen có chiều dài 331.226 cặp base với 32 exon, định vị tại locus NC_000004.12 trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 4 (4q22.1), tương ứng nucleotide từ 88.725.960 đến 89.057.185. Nghiên cứu của Hirano và cộng sự (2017) đã chỉ ra đa hình gen FAM13A liên quan đến tính nhạy cảm với bệnh xơ phổi vô căn và tiên lượng suy giảm chức năng phổi. Trong cơ chế phân tử của BPTNMT, FAM13A tương tác kích hoạt Sirt1, làm tăng biểu hiện của CPT1α và các gen oxy hóa axit béo trong mô phổi.
• Các công trình quốc tế ghi nhận biến thể rs2869967 làm gia tăng nguy cơ mắc BPTNMT ở kiểu gen đồng hợp tử CC, trong khi các SNP rs1903003 và rs7671167 có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc bệnh. Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy biến thể rs7671167 liên quan đến BPTNMT ở người có tiền sử hút thuốc lá với mức ý nghĩa p = 0,026 và liên quan đến suy giảm chức năng phổi. Mối liên quan chặt chẽ giữa chỉ số FEV1/FVC với các biến thể rs2869966, rs2869967 và rs2045517 cũng đã được ghi nhận trong y văn. Ngoài ra, mức biểu hiện của FAM13A tăng cao trong biểu mô đường thở của bệnh nhân BPTNMT trung bình đến nặng và có mối tương quan nghịch với FEV1 và FVC.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình đầu tiên tại Việt Nam và khu vực Đông Nam Á khảo sát đồng thời 4 biến thể đơn nucleotide rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 trên gen FAM13A, kết hợp phân tích lâm sàng, đo chức năng hô hấp ký và xác định mối liên quan giữa các kiểu gen với nguy cơ mắc bệnh cũng như mức độ suy giảm các thông số thông khí phổi.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn áp dụng

• Phân loại và chẩn đoán BPTNMT: Dựa trên tiêu chuẩn Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính phiên bản GOLD 2019.
• Đánh giá chức năng thông khí phổi: Sử dụng phương pháp hô hấp ký để ghi nhận các thể tích, dung tích và lưu lượng khí gồm VC (dung tích sống), FVC (dung tích sống gắng sức), FEV1 (thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên), FEF25-75 (lưu lượng thở ra gắng sức ở đoạn giữa 25-75% FVC), PEF (lưu lượng đỉnh) và chỉ số Tiffeneau (FEV1/VC hoặc FEV1/FVC). Đánh giá các dạng rối loạn thông khí (hạn chế, tắc nghẽn, hỗn hợp) và phân độ tắc nghẽn theo 4 mức độ của GOLD 2019 (nhẹ, trung bình, nặng, rất nặng).
• Cơ sở di truyền học phân tử: Xác định đa hình đơn nucleotide (SNP) trên 4 vị trí rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 thuộc gen FAM13A, phân tích tần số alen (C, T) và tỷ lệ các kiểu gen (CC, CT, TT) theo các mô hình di truyền đồng trội, di truyền trội và di truyền lặn.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang để thực hiện mục tiêu 1 và mục tiêu 2; áp dụng thiết kế nghiên cứu bệnh chứng (case-control) để giải quyết mục tiêu 3.
• Cỡ mẫu nghiên cứu: Được tính toán dựa trên kết quả nghiên cứu pilot xác định tỷ lệ kiểu gen CT của rs17014601 trên 30 mẫu nhóm bệnh và 30 mẫu nhóm chứng (tỷ lệ p1 ở nhóm bệnh là 46,7% và p2 ở nhóm chứng là 26,7%). Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu bệnh chứng, cỡ mẫu xác định được là 80 đối tượng cho nhóm bệnh và 80 đối tượng cho nhóm chứng (tổng cộng 160 đối tượng).
• Tiêu chuẩn chọn mẫu:
  • Nhóm bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán mắc BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2019 và đồng ý tham gia nghiên cứu.
  • Nhóm chứng: Đối tượng được xác định không mắc BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2019 và đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Các nhóm biến số thu thập:
  • Biến số nhân trắc và lâm sàng: Tuổi, giới tính, chiều cao (cm), cân nặng (kg), chỉ số khối cơ thể (BMI), mạch (lần/phút), huyết áp tâm thu (HATT, mmHg), huyết áp tâm trương (HATTr, mmHg); tiền sử hút thuốc lá, tiền sử tiếp xúc chất đốt sinh khói, bụi khói nghề nghiệp, tiền sử bệnh lao phổi cũ; triệu chứng cơ năng (ho, khạc đàm, khò khè, khó thở); triệu chứng thực thể (ran rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ, giảm âm phế bào).
  • Biến số hô hấp ký: Các chỉ số VC (lít, %), FVC (lít, %), FEV1 (lít, %), FEF25-75 (lít, %), PEF (lít, %), chỉ số Tiffeneau (%). Tình trạng rối loạn thông khí (hạn chế, tắc nghẽn, hỗn hợp), mức độ tắc nghẽn theo 4 phân độ GOLD và phân nhóm ABCD theo GOLD 2019.
  • Biến số di truyền học: Xác định alen C, alen T, kiểu gen CC, CT, TT tại 4 vị trí rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 của gen FAM13A.
• Phương pháp xử lý và phân tích số liệu: Phân tích tần số, tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình và độ lệch chuẩn. So sánh các biến định tính và tỷ lệ phân bố alen/kiểu gen bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$). So sánh các giá trị trung bình chỉ số hô hấp ký giữa các nhóm bằng các kiểm định thống kê thích hợp. Đánh giá mối liên quan giữa các kiểu gen và nguy cơ mắc bệnh bằng tỷ số chênh (Odds Ratio - OR) kèm khoảng tin cậy 95% (95% CI) theo các mô hình di truyền. Mức ý nghĩa thống kê được chọn là p < 0,05.

Nội dung chính theo từng chương

Bố cục của luận án gồm 116 trang với các phần: Mở đầu (2 trang), Chương 1 - Tổng quan tài liệu (32 trang), Chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (15 trang), Chương 3 - Kết quả nghiên cứu (27 trang), Chương 4 - Bàn luận (37 trang), Kết luận và kiến nghị (3 trang). Luận án bao gồm 34 bảng số liệu, 26 hình ảnh và biểu đồ, 1 sơ đồ và 113 tài liệu tham khảo (24 tài liệu tiếng Việt, 89 tài liệu tiếng Anh, trong đó 42 tài liệu xuất bản trong 5 năm gần nhất, chiếm tỷ lệ 37%).

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết các nội dung lý thuyết nền tảng và y văn về BPTNMT và gen FAM13A:

• Trình bày định nghĩa BPTNMT theo GOLD, dịch tễ học bệnh trên phạm vi toàn cầu và khu vực Châu Á - Thái Bình Dương.
• Phân tích 4 cơ chế bệnh sinh học chính của BPTNMT gồm phản ứng viêm mạn tính đường thở, mất cân bằng protease/antiprotease, stress oxy hóa và cơ chế chết tế bào/rối loạn sửa chữa.
• Mô tả các yếu tố nguy cơ chính như khói thuốc lá, phơi nhiễm hạt bụi, thiếu hụt alpha-1 antitrypsin và đặc điểm chức năng thông khí phổi được đo bằng hô hấp ký.
• Cung cấp cấu trúc phân tử của gen FAM13A tại băng nhiễm sắc thể 4q22.1 với 32 exon và tổng chiều dài 331.226 bp; điểm lại các bằng chứng y văn quốc tế về vai trò của các biến thể rs7671167, rs2869967, rs2869966, rs17014601 liên quan đến nồng độ biểu hiện protein, nguy cơ mắc BPTNMT và sự suy giảm các chỉ số FEV1, FVC.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nội dung chương trình bày chi tiết quy trình nghiên cứu trên 160 đối tượng (80 bệnh nhân BPTNMT và 80 người đối chứng) tại Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ từ tháng 3/2021 đến tháng 2/2023. Chương quy định cụ thể các tiêu chuẩn chọn bệnh và nhóm chứng theo GOLD 2019, phương pháp xác định cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ kiểu gen CT của rs17014601 từ nghiên cứu pilot, định nghĩa các biến số lâm sàng, quy trình đo chức năng thông khí phổi bằng hô hấp ký và quy trình phân tích đa hình đơn nucleotide 4 locus rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 của gen FAM13A.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm thu được từ 160 đối tượng nghiên cứu:

1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu:

• Giới tính: Nhóm bệnh có 79 nam (98,7%) và 1 nữ (1,3%); nhóm chứng có 78 nam (97,5%) và 2 nữ (2,5%).
• Tuổi: Tuổi trung bình chung của 160 đối tượng là 66,3 ± 7,9 tuổi (nhóm bệnh là 66,7 ± 7,9 tuổi; nhóm chứng là 65,9 ± 7,9 tuổi).
• Các chỉ số nhân trắc và huyết áp: Chiều cao trung bình là 162,3 ± 5,8 cm; cân nặng trung bình là 59,3 ± 9,6 kg; chỉ số BMI trung bình là 22,5 ± 3,5 kg/m²; HATT trung bình là 137,2 ± 13,0 mmHg; HATTr trung bình là 88,2 ± 8,2 mmHg (hoặc 86,2 ± 10,9 mmHg).

2. Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ và chức năng thông khí:

• Triệu chứng lâm sàng ở nhóm BPTNMT: Tỷ lệ ho chiếm 86,3%; khạc đàm chiếm 76,3%; khó thở chiếm 78,8%; khò khè chiếm 66,3%.
• Triệu chứng thực thể: Có ran phổi/giảm phế âm chiếm 83,8%, trong đó giảm âm phế bào chiếm 71,3%; ran rít chiếm 20,0%; ran ngáy chiếm 21,3%; ran nổ chiếm 20,0%; ran ẩm chiếm 13,8%.
• Yếu tố nguy cơ: Có 77/80 bệnh nhân (96,3%) có tiền sử hút thuốc lá; tỷ lệ tiếp xúc chất đốt sinh khói là 6,3%; bụi khói nghề nghiệp là 11,3%; tiền sử lao phổi cũ là 21,3%.
• Phân nhóm theo GOLD 2019: Nhóm A chiếm 20,0%; nhóm B chiếm 48,8%; nhóm C chiếm 11,3%; nhóm D chiếm 20,0%.
• Giá trị trung bình các chỉ số hô hấp ký ở nhóm BPTNMT so với nhóm chứng:
  • VC (%): 78,3 ± 12,8 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê, p < 0,05).
  • FVC (%): 78,3 ± 13,1 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng, p < 0,05).
  • FEV1 (%): 64,4 ± 17,2 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng, p < 0,05).
  • FEF25-75 (%): 47,0 ± 21,5 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng, p < 0,05).
  • PEF (%): 48,4 ± 17,8 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng, p < 0,05).
  • Chỉ số Tiffeneau (%): 60,2 ± 11,7 (nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng, p < 0,05).
• Tỷ lệ rối loạn thông khí ở bệnh nhân BPTNMT: Rối loạn thông khí tắc nghẽn chiếm 76,3%; rối loạn thông khí hạn chế chiếm 43,8%; rối loạn thông khí hỗn hợp chiếm 23,7%. Đánh giá theo phân độ tắc nghẽn GOLD ở nhóm bệnh: mức độ nhẹ (GOLD 1) chiếm 20,0% (n=16); mức độ trung bình (GOLD 2) chiếm 61,2% (n=49); mức độ nặng (GOLD 3) chiếm 15,0% (n=12); mức độ rất nặng (GOLD 4) chiếm 3,8% (n=3).

3. Đặc điểm đa hình đơn nucleotide của gen FAM13A:

Bảng tổng hợp tần số alen các SNP ở gen FAM13A (Bảng 3.7):

SNP	Alen	Nhóm bệnh (n=160 alen)	Tỷ lệ (%)	Nhóm chứng (n=160 alen)	Tỷ lệ (%)	Giá trị p
rs7671167	C T	72 88	45,0% 55,0%	76 84	47,5% 52,5%	0,654
rs2869967	C T	81 79	50,6% 49,4%	76 84	47,5% 52,5%	0,576
rs2869966	C T	79 81	49,4% 50,6%	84 76	52,5% 47,5%	0,576
rs17014601	C T	51 109	31,9% 68,1%	34 126	21,3% 78,8%	0,031

Bảng tổng hợp phân bố kiểu gen và phân tích nguy cơ mắc BPTNMT (Bảng 3.8 - 3.11):

Locus SNP	Kiểu gen / Mô hình	Nhóm bệnh n (%)	Nhóm chứng n (%)	Tỷ số chênh OR (95% CI)	Giá trị p
rs7671167	TT CT CC Di truyền lặn (CC vs TT+CT) Di truyền trội (TT vs CT+CC)	23 (28,8%) 46 (57,5%) 11 (13,8%) 11 (13,8%) / 69 (86,3%) 23 (28,8%) / 57 (71,3%)	19 (23,8%) 44 (55,0%) 17 (21,3%) 17 (21,3%) / 63 (78,8%) 19 (23,8%) / 61 (76,3%)	1 0,864 (0,414 - 1,801) 0,535 (0,202 - 1,414) 0,591 (0,257 - 1,357) 1,295 (0,639 - 2,627)	- 0,696 0,206 0,215 0,473
rs2869967	TT CT CC Di truyền lặn (CC vs TT+CT) Di truyền trội (TT vs CT+CC)	18 (22,5%) 43 (53,8%) 19 (23,8%) 19 (23,8%) / 61 (76,2%) 18 (22,5%) / 62 (77,5%)	19 (23,8%) 46 (57,5%) 15 (18,8%) 15 (18,8%) / 65 (81,3%) 19 (23,8%) / 61 (76,3%)	1 0,987 (0,458 - 2,125) 1,337 (0,525 - 3,405) 1,350 (0,630 - 2,891) 0,932 (0,447 - 1,944)	- 0,973 0,543 0,440 0,851
rs2869966	TT CT CC Di truyền lặn (CC vs TT+CT) Di truyền trội (TT vs CT+CC)	19 (23,8%) 43 (53,8%) 18 (22,5%) 18 (22,5%) / 62 (77,5%) 15 (18,8%) / 65 (81,3%)	15 (18,8%) 46 (57,5%) 19 (23,8%) 19 (23,8%) / 61 (76,3%) 19 (23,8%) / 61 (76,3%)	1 0,738 (0,333 - 1,633) 0,748 (0,294 - 1,905) 0,932 (0,447 - 1,944) 1,350 (0,630 - 2,891)	- 0,454 0,543 0,851 0,440
rs17014601	TT CT CC Di truyền lặn (CC vs TT+CT) Di truyền trội (TT vs CT+CC)	36 (45,0%) 37 (46,3%) 7 (8,8%) 7 (8,8%) / 73 (91,3%) 36 (45,0%) / 44 (55,0%)	52 (65,0%) 22 (27,5%) 6 (7,5%) 6 (7,5%) / 74 (92,5%) 52 (65,0%) / 28 (35,0%)	1 2,429 (1,234 - 4,783) 1,685 (0,523 - 5,431) 1,183 (0,379 - 3,688) 0,441 (0,233 - 0,833)	- 0,010 0,382 0,773 0,012

4. Mối liên quan giữa đa hình SNP với mức độ rối loạn thông khí và chỉ số hô hấp ký:

• Phân tích mối liên quan giữa tần số alen và tỷ lệ kiểu gen của 4 SNP với các mức độ tắc nghẽn theo GOLD (Bảng 3.14 và 3.15): Chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tần số alen cũng như kiểu gen của rs7671167 (p = 0,355 và p = 0,543), rs2869967 (p = 0,577 và p = 0,612), rs2869966 (p = 0,577 và p = 0,612) và rs17014601 (p = 0,828 và p = 0,873) với các phân độ tắc nghẽn từ nhẹ đến rất nặng ở bệnh nhân BPTNMT.
• Mối liên quan với giá trị trung bình các chỉ số hô hấp ký (Bảng 3.18 - 3.22):
  • Chỉ số VC (%): Ở nhóm bệnh nhân mang kiểu gen TT của rs7671167 (77,2 ± 13,4% so với 91,9 ± 7,7%, p = 0,006), kiểu gen CC của rs2869967 (77,5 ± 13,7% so với 91,1 ± 8,6%, p = 0,021) và kiểu gen TT của rs2869966 (77,5 ± 13,7% so với 91,1 ± 8,6%, p = 0,021), giá trị trung bình VC ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê.
  • Chỉ số FVC (%): Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình FVC giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ở kiểu gen TT của rs7671167 (76,7 ± 12,9% so với 94,8 ± 7,5%, p = 0,036), kiểu gen CT của rs7671167 (78,6 ± 13,7% so với 95,1 ± 9,7%, p = 0,006), kiểu gen CT của rs2869967 (78,2 ± 14,0% so với 94,4 ± 9,2%, p = 0,003), kiểu gen CT của rs2869966 (78,2 ± 14,0% so với 94,4 ± 9,2%, p = 0,003) và kiểu gen TT của rs17014601 (78,9 ± 11,9% so với 94,6 ± 9,2%, p = 0,027).
  • Chỉ số FEV1 (%): Ở rs7671167, giá trị trung bình FEV1 ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê ở cả 3 kiểu gen: TT (67,5 ± 18,1% so với 90,3 ± 9,7%, p = 0,031), CT (62,3 ± 15,8% so với 94,1 ± 10,5%, p = 0,001) và CC (66,5 ± 21,0% so với 91,0 ± 11,3%, p = 0,036). Ở rs2869967 và rs2869966, kiểu gen CT ghi nhận mức giảm FEV1 có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh so với nhóm chứng (62,3 ± 16,3% so với 93,2 ± 9,5%, p < 0,001). Ở rs17014601, giá trị trung bình FEV1 ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê ở kiểu gen TT (64,2 ± 17,0% so với 93,3 ± 10,8%, p = 0,004) và kiểu gen CT (62,6 ± 17,3% so với 90,6 ± 9,8%, p = 0,002).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu các phát hiện của nghiên cứu với các công bố khoa học trong và ngoài nước:

• Về đặc điểm chung: Độ tuổi trung bình 66,34 ± 7,90 tuổi và tỷ lệ nam giới chiếm đa số (98,7% ở nhóm bệnh) tương đồng với các nghiên cứu dịch tễ lâm sàng về BPTNMT trước đây tại Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ và tại Việt Nam. Tỷ lệ hút thuốc lá đạt 96,3%, xác nhận đây là yếu tố nguy cơ môi trường chiếm ưu thế hàng đầu.
• Về đặc điểm lâm sàng và chức năng hô hấp: Triệu chứng ho (86,3%) và khạc đàm (76,3%) là phổ biến nhất. Tỷ lệ bệnh nhân thuộc nhóm B theo GOLD 2019 chiếm tỷ lệ cao nhất (48,8%), phù hợp với thực tế lâm sàng phần lớn bệnh nhân đến khám khi đã có nhiều triệu chứng hô hấp. Mức độ tắc nghẽn trung bình (GOLD 2), chiếm 61,2%, là mức độ thường gặp nhất. Toàn bộ các chỉ số VC, FVC, FEV1, FEF25-75, PEF và Tiffeneau ở nhóm bệnh đều suy giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05).
• Về phân bố alen và kiểu gen:
  • Đối với rs17014601, phân bố alen C (31,9% ở nhóm bệnh so với 21,3% ở nhóm chứng) và alen T (68,1% so với 78,8%) có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,031. Kiểu gen CT làm tăng nguy cơ mắc BPTNMT lên 2,429 lần (OR = 2,429; 95% CI: 1,234 - 4,783; p = 0,010), kết quả này tương đồng với nghiên cứu của nhóm tác giả Zhang Y và cộng sự. Ở mô hình di truyền trội, kiểu gen TT mang tác động giảm nguy cơ mắc bệnh (OR = 0,441; 95% CI: 0,233 - 0,833; p = 0,012).
  • Đối với rs2869967, rs2869966 và rs7671167, sự phân bố kiểu gen dị hợp tử CT chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm bệnh, phù hợp với các báo cáo của Jungang Xie, Yipeng Ding và Ziolkowska-Suchanek. Tuy nhiên, thứ tự tỷ lệ kiểu gen đồng hợp tử TT đứng thứ hai sau CT trong nghiên cứu này tương đồng với nghiên cứu của Xie và Ziolkowska-Suchanek, nhưng khác với kết quả của Yipeng Ding (nơi kiểu gen TT có tỷ lệ thấp nhất).
• Về mối liên quan giữa kiểu gen và suy giảm chức năng phổi:
  • Sự suy giảm các chỉ số thể tích và dung tích phổi (VC, FVC, FEV1) ở nhóm bệnh nhân mang các kiểu gen đặc hiệu của FAM13A phù hợp với các phát hiện của Robert Young, Hancock và cộng sự.
  • Kết quả nghiên cứu xác nhận phát hiện của tác giả Xie về sự suy giảm FEV1 phụ thuộc vào kiểu gen tại rs7671167 và kết quả của Ziolkowska-Suchanek về sự suy giảm FEV1 ở các đối tượng mang kiểu gen của rs2869967 và rs2869966.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn

1. Xác định sự hiện diện và cung cấp bộ dữ liệu gốc về tần số alen, tỷ lệ kiểu gen của 4 đa hình đơn nucleotide rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 trên gen FAM13A ở quần thể người Việt Nam (gồm nhóm bệnh nhân BPTNMT và nhóm người chứng bình thường).
2. Phát hiện đột biến dị hợp tử CT ở locus rs17014601 có tỷ lệ cao nhất ở nhóm BPTNMT và làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 2,429 lần (OR = 2,429; 95% CI: 1,234 - 4,783; p = 0,010). Ngược lại, kiểu gen đồng hợp tử TT ở locus này có vai trò giảm nguy cơ mắc BPTNMT theo mô hình di truyền trội (OR = 0,441; 95% CI: 0,233 - 0,833; p = 0,012).
3. Xác định mối liên quan giữa các kiểu gen cụ thể với mức độ suy giảm các chỉ số hô hấp ký:
   • Kiểu gen TT của rs7671167, rs2869966 và kiểu gen CC của rs2869967 liên quan đến sự suy giảm rõ rệt chỉ số dung tích sống (VC) ở nhóm bệnh so với nhóm chứng.
   • Kiểu gen CT của rs2869967 và rs2869966 liên quan đến sự suy giảm có ý nghĩa thống kê của chỉ số FEV1 ở nhóm bệnh nhân BPTNMT.
   • Kiểu gen TT và CT của rs17014601 liên quan trực tiếp đến sự suy giảm FEV1 ở nhóm bệnh so với nhóm chứng (p lần lượt là 0,004 và 0,002).
4. Xác nhận chưa có mối liên quan mang ý nghĩa thống kê giữa các biến thể SNP này với các mức độ tắc nghẽn thông khí phổi phân loại theo tiêu chuẩn GOLD (từ độ 1 đến độ 4) trong nhóm bệnh nhân BPTNMT.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Ứng dụng xét nghiệm xác định kiểu gen tại locus rs17014601 của gen FAM13A kết hợp với đánh giá lâm sàng nhằm hỗ trợ xây dựng mô hình tầm soát, phát hiện sớm nguy cơ mắc BPTNMT ở nhóm đối tượng người cao tuổi và đối tượng có nguy cơ cao.
• Kết hợp định kỳ đo chức năng thông khí phổi bằng hô hấp ký với xét nghiệm đa hình gen FAM13A để theo dõi sát sự suy giảm chỉ số VC (ở người mang kiểu gen TT của rs7671167, rs2869966 và kiểu gen CC của rs2869967) và chỉ số FEV1 (ở người mang kiểu gen CT của rs2869967 và rs2869966).
• Cần tiếp tục mở rộng quy mô nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng mối liên quan thống kê ở một số SNP chưa đạt mức ý nghĩa trong nghiên cứu hiện tại.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ) với cỡ mẫu 160 đối tượng (80 bệnh, 80 chứng), do đó ở một số phân tích phân nhóm nhỏ theo các mức độ tắc nghẽn nặng/rất nặng (như nhóm GOLD 4 chỉ có 3 bệnh nhân) hoặc một số phân tích mô hình di truyền của các SNP chưa đạt được ý nghĩa thống kê do giới hạn cỡ mẫu. Tỷ lệ đối tượng nam giới chiếm trên 97% phản ánh đặc thù phơi nhiễm thuốc lá tại địa phương nhưng hạn chế việc đánh giá khác biệt theo giới tính.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Tiếp tục triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn; nghiên cứu sâu hơn về cơ chế biểu hiện protein FAM13A và tương tác gen - môi trường (đặc biệt là tương tác giữa đa hình gen và hành vi hút thuốc lá kéo dài).

Giá trị tham khảo

• Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học chuyên ngành Sinh lý học, Sinh học phân tử, Hô hấp và Nội khoa: Luận án cung cấp khung thiết kế nghiên cứu bệnh chứng kết hợp giữa thăm dò chức năng sinh lý hô hấp ký và kỹ thuật sinh học phân tử xác định SNP; cung cấp số liệu tham chiếu chuẩn xác về tần số alen và kiểu gen của 4 SNP trên gen FAM13A ở người Việt Nam.
• Đối với bác sĩ lâm sàng và cơ sở y tế chuyên khoa hô hấp: Tài liệu cung cấp cơ sở để nhận diện các phân nhóm bệnh nhân mang kiểu gen nguy cơ cao (như CT ở rs17014601) hoặc có nguy cơ suy giảm nhanh các chỉ số hô hấp (FEV1, VC) để thiết lập phác đồ theo dõi định kỳ chức năng thông khí phổi.
• Đối với các nhà hoạch định chính sách y tế công cộng: Bằng chứng về tỷ lệ hút thuốc lá cao (96,3%) và tỷ lệ mắc bệnh cao trong cộng đồng hỗ trợ cơ sở khoa học cho các chương trình phòng chống tác hại thuốc lá và chương trình quản lý bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tuyến cơ sở.

Câu hỏi thường gặp

1. Tác giả luận án là ai, công trình được thực hiện tại cơ sở đào tạo nào và chuyên ngành gì?
Tác giả là nghiên cứu sinh Phạm Hoàng Khánh, thực hiện luận án tại Trường Đại học Y Dược Cần Thơ dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Trung Kiên và TS. Nguyễn Huy Bình. Luận án thuộc chuyên ngành Sinh lý học, mã số 9720101, hoàn thành năm 2023.

2. Quy mô mẫu nghiên cứu và phương pháp chọn mẫu của luận án là bao nhiêu?
Nghiên cứu khảo sát trên tổng số 160 đối tượng, bao gồm 80 bệnh nhân BPTNMT (chẩn đoán theo tiêu chuẩn GOLD 2019) và 80 người đối chứng khỏe mạnh không mắc BPTNMT. Cỡ mẫu được tính toán dựa trên nghiên cứu pilot xác định tỷ lệ kiểu gen CT của rs17014601 trên 30 mẫu bệnh và 30 mẫu chứng.

3. Đa hình đơn nucleotide nào của gen FAM13A cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê rõ rệt nhất với nguy cơ mắc BPTNMT?
Đa hình rs17014601 có mối liên quan rõ rệt nhất. Kiểu gen dị hợp tử CT có tỷ lệ 46,3% ở nhóm bệnh so với 27,5% ở nhóm chứng, làm tăng nguy cơ mắc BPTNMT lên 2,429 lần (OR = 2,429; 95% CI: 1,234 - 4,783; p = 0,010). Phân bố alen C và T giữa nhóm bệnh và nhóm chứng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,031). Ngược lại, kiểu gen đồng hợp tử TT có vai trò giảm nguy cơ mắc bệnh ở mô hình di truyền trội (OR = 0,441; 95% CI: 0,233 - 0,833; p = 0,012).

4. Luận án ghi nhận mối liên quan nào giữa các kiểu gen của FAM13A với các chỉ số chức năng thông khí phổi?
Luận án ghi nhận: Kiểu gen TT của rs7671167, rs2869966 và CC của rs2869967 liên quan đến sự suy giảm chỉ số dung tích sống (VC) ở nhóm bệnh (p < 0,05); kiểu gen CT của rs2869967 và rs2869966 liên quan đến mức suy giảm FEV1 có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh so với nhóm chứng (p < 0,001); kiểu gen TT và CT của rs17014601 liên quan đến suy giảm FEV1 với p lần lượt là 0,004 và 0,002.

5. Đa hình các SNP của gen FAM13A có liên quan đến các mức độ nặng của rối loạn thông khí theo phân loại GOLD trong nghiên cứu này không?
Chưa ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm tần số alen cũng như tỷ lệ kiểu gen của 4 SNP (rs7671167, rs2869967, rs2869966, rs17014601) với các mức độ rối loạn thông khí tắc nghẽn từ nhẹ đến rất nặng theo tiêu chuẩn GOLD ở nhóm bệnh nhân BPTNMT (các giá trị p đều > 0,05).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Phạm Hoàng Khánh đã mô tả toàn diện các đặc điểm lâm sàng, các yếu tố nguy cơ (với 96,3% liên quan đến hút thuốc lá) và mức độ suy giảm các chỉ số thông khí hô hấp ký ở bệnh nhân BPTNMT tại Bệnh viện Đại học Y Dược Cần Thơ. Công trình đã xác định đặc điểm phân bố alen và kiểu gen của 4 biến thể đơn nucleotide rs7671167, rs2869967, rs2869966 và rs17014601 thuộc gen FAM13A trên người Việt Nam. Kết quả nghiên cứu chứng minh biến thể rs17014601 (đặc biệt là kiểu gen dị hợp tử CT) có mối liên quan có ý nghĩa thống kê làm gia tăng nguy cơ mắc BPTNMT, đồng thời chỉ ra các kiểu gen liên quan đến sự suy giảm các chỉ số dung tích sống và lưu lượng thở gắng sức (VC, FEV1). Các phát hiện này cung cấp dữ liệu khoa học thực nghiệm có giá trị trong việc kết hợp thăm dò chức năng hô hấp và xét nghiệm di truyền phục vụ tầm soát sớm và theo dõi tiến triển bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa BPTNMT Theo Chiến lược toàn cầu về BPTNMT (GOLD): BPTNMT (BPTNMT) là một bệnh lý thường gặp, có thể dự phòng và điều trị được, đặc trưng của bệnh là triệu chứng hô hấp và giới hạn luồng khí 4 thở dai dẳng do bất thường ở đường dẫn khí và/hoặc phế nang liên quan với sự phơi nhiễm lâu dài với các hạt, khí độc hại và bị ảnh hưởng bởi các nhân tố chủ thể bao gồm bất thường về sự phát triển phổi.2 Dịch tễ học BPTNMT Theo Tổ chức Y tế Thế giới, có khảng 600 triệu người bị BPTNMT trên toàn cầu trong đó tỷ lệ nam là 9,34/1000 và 7,33/1000 ở nữ, đặc biệt BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới [37]. Một nghiên cứu ở 12 quốc gia và vùng lãnh thổ Châu Á - Thái Bình Dương cho thấy tần suất trung bình của BPTNMT trung bình đến nặng ở những người bằng và trên 30 tuổi với 6,3%, trong đó cao nhất là Việt Nam là 6,7% [47].3 Cơ chế bệnh sinh BPTNMT Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT phức tạp, trong đó hạn chế luồng khí thở là thay đổi chính trong BPTNMT, là hậu quả của tình trạng khí phế thủng và tắc nghẽn đường thở nhỏ. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến BPTNMT, trong đó tập trung ở 4 nhóm cơ chế chính đó là: quá trình viêm mạn tính đường thở, sự mất cân bằng giữa proteinase và kháng proteinase, mất cân bằng giữa oxy hóa và chống oxy hóa, chết tế bào theo chương trình và quá trình sửa chữa của phổi.4 Yếu tố nguy cơ BPTNMT Yếu tố di truyền, thiếu alpha-1 antitrypsin, mất cân bằng proteinase - antiproteinase, viêm dai dẳng, stress oxy hóa tuổi, giới tính, nhẹ cân, phơi nhiễm bụi hạt, chất kích thích khi hít vào kích hoạt các tế bào 5 biểu mô và đại thực bào phế nang, đóng vai trò trung tâm trong viêm đường thở týp 1 bằng cách giải phóng các cytokin và chemokin.5 Chức năng thông khí phổi Thông khí phổi là quá trình trao đổi khí giữa phế nang và khí quyển, do sự chênh lệch áp suất giữa khí quyển và khí bên trong phổi. Hô hấp ký là phương pháp đo chức năng hô hấp nhằm đánh giá khả năng thông khí phổi thông qua trị số thể tích, dung tích và lưu lượng khí lúc bình thường và lúc gắng sức.

Các thông số hô hấp phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, chủng tộc,.6 Tổng quan về gen FAM13A FAM13A là một gen mã hóa protein có chiều dài 331,226 cặp base với tổng 32 exon. Gen có vị trí tại locus NC_000004.12, cụ thể là nhánh dài cùng 2, băng 2 và băng phụ 1 của nhiễm sắc thể số 4 (4q22.1) tương ứng với nucleotide từ 88,725,960 đến 89,057,185.7 Gen FAM13A trong BPTNMT Đa hình của rs2869967 của FAM13A có liên quan đến BPTNMT, cụ thể nguy cơ mắc BPTNMT sẽ gia tăng đối với người có kiểu gen đồng hợp tử CC, các SNP như rs1903003, rs7671167 của FAM13A thì lại liên quan với tình trạng giảm nguy cơ mắc BPTNMT [52]. rs7671167 có liên quan đến BPTNMT ở những người đã hút thuốc với giá trị p là 0,026. Ngoài ra, có mối liên quan chặt chẽ giữa giá trị FEV1/FVC với rs2869966, rs2869967 và rs2045517.

rs7671167 của FAM13A đến sự tiến triển của BPTNMT, đặc biệt rs7671167 liên quan đến suy giảm chức năng phổi [58]. Biểu hiện FAM13A tăng lên đáng kể trong biểu mô đường thở của BN 6 BPTNMT từ trung bình đến nặng và có mối tương quan nghịch đáng kể giữa biểu hiện FAM13A biểu mô với giá trị FEV1 và FVC, cho thấy rằng biểu hiện FAM13A tăng lên khi giảm chức năng phổi.