ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 20081. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm; bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100. Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu2. HCRLST đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy.
Thời gian sống của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm3. Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp4–7. Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST.
Các tổn thương di truyền phân tử là cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST8,9 và từ đó đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi.
Việc lựa LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1, hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN10 và ELN11 trong điều trị HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine, Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc.
Nhóm nguy cơ trung gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN, tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam.
Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Lịch sử phát hiện bệnh Năm 1968, Layton và Mufti đã cung cấp một thư mục toàn diện về những tiến bộ quan trọng trong lịch sử của HCRLST cho đến thời điểm đó. Họ cho rằng ca bệnh đầu tiên của HCRLST có thể là do Von Leube phát hiện vào năm 1900, ông đã mô tả một bệnh nhân bị thiếu máu nặng có nguyên bào khổng lồ (megaloblastic), trước khi tiến triển thành lơ xê mi. Những tên gọi ban đầu cho các tình trạng rối loạn này bao gồm: bệnh thiếu máu giả bất sản - một thuật ngữ dựa trên sự hiện diện của giảm các tế bào máu ngoại vi một dòng hoặc nhiều dòng tế bào thay vì tủy bất sản; và thiếu máu dai dẳng hay một dạng thiếu máu không đáp ứng (là „refractory‟) với các thuốc đã biết, sắt, acid folic và vitamin B12.
Năm 1942, Chevallier và các đồng nghiệp đã mô tả một trường hợp mà họ gọi là odo-leukemia, odo theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là 'ngưỡng' (cho biết tình trạng bệnh đang ở ngưỡng hoặc gần như lơ xê mi). Cuối những năm 1940, người ta đã công nhận rằng một số trường hợp giảm tế bào máu ngoại vi cuối cùng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, là tiền đề cho thuật ngữ tiền lơ xê mi (preleukaemia) hoặc thiếu máu trước lơ xê mi (preleukaemic anaemia)1. Đến những năm 1950, người ta nhận thấy rằng những trường hợp giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu „dai dẳng‟ có ý nghĩa tương tự như bệnh thiếu máu dai dẳng. Điều này dẫn đến việc cần thiết mở rộng thuật ngữ là giảm tế bào dai dẳng (refractory cytopenia).
Các nghiên cứu sâu hơn về lịch sử của giảm tế bào dai dẳng cho thấy không phải tất cả các trường hợp đều biến đổi thành lơ xê mi cấp, thực sự chỉ một số ít mới tiến triển thành lơ xê mi cấp, dẫn đến việc cho rằng thuật ngữ 'preleukaemia' đã gây hiểu lầm đáng kể và cần có một thuật ngữ thay thế. Nhiều thuật ngữ ban đầu khác đã được sử dụng trước LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 năm 1976 như thiếu máu loạn sản dòng tủy, thiếu máu nguyên bào hồng cầu sắt vòng,. Đến năm 1976, bảng phân loại lơ xê mi đầu tiên của FAB được đưa ra đã bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome)2. Bản sửa đổi, mở rộng về chẩn đoán và phân loại cho HCRLST đã được giới thiệu vào năm 198212.
Đến năm 2000, tổ chức y tế thế giới đã lần đầu tiên đưa ra bảng phân loại HCRLST nhằm thay thế cho các định nghĩa ban đầu của FAB3. Kể từ đó phân loại của WHO đã được sửa đổi và cập nhật hai lần vào năm 2008 và 20168,9. Tại Việt Nam, những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu trên HCRLST được tiến hành như một số đề tài nghiên cứu tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự về các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm tế bào tổ chức học của HCRLST năm 2009, ngoài ra có các đề tài luận văn thạc sĩ của tác giả Tô Thái Bình, Nguyễn Quang Hưng13 về việc ứng dụng các bảng phân loại của WHO 2001, 2008 trên lâm sàng được tiến hành lần lượt vào năm 2007 và năm 2016. Ngày nay, cùng với các tiến bộ khoa học, lĩnh vực sinh học phân tử ngày càng phát triển, đã cung cấp cái nhìn về cơ chế bệnh sinh của HCRLST dựa trên góc nhìn di truyền tế bào, sinh học phân tử.
HCRLST đã được nghiên cứu sâu và rộng hơn tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tuy nhiên các nghiên cứu Việt Nam mới chỉ là những nghiên cứu đánh giá bước đầu, chưa đi sâu về vấn đề này. Việc giải mã cơ chế bệnh sinh và đi sâu vào di truyền sinh học phân tử hứa hẹn một tương lai rộng mở trong việc hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HCRLST. Đặc điểm dịch tễ Theo báo cáo đưa ra của WHO, tỉ lệ mắc bệnh vào khoảng 3-5 trường hợp trên 100000 người và có xu hướng tăng theo tuổi.
Độ tuổi trung bình thường gặp là 70 tuổi14,15. Số lượng người mắc HCRLST năm 2015 được ước tính là 60.000 tại Hoa Kỳ và dự kiến sẽ tăng lên theo thời gian16. Dữ LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 liệu từ năm 2001 đến 2003 của chương trình giám sát, dịch tễ và báo cáo cuối kỳ của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy 86% các trường hợp mắc HCRLST được chẩn đoán ở những người từ 60 tuổi trở lên (độ tuổi trung bình là 76 tuổi). Tại Việt Nam, chưa có nhiều báo cáo về tỉ lệ mắc HCRLST, đặc biệt là tỉ lệ mắc trong cộng đồng.
Theo thống kê của viện Huyết học Truyền máu Trung ương thì HCRLST đứng thứ 6 trong các bệnh lý huyết học13. HCRLST có xu hướng ngày càng gia tăng, sự gia tăng này liên quan đến sự già hóa dân số, bên cạnh đó sự tiếp xúc ngày càng nhiều với các yếu tố nguy cơ như vấn đề môi trường, tia xạ và hóa chất cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy Cho tới nay, chưa có giải thích nào thỏa đáng về cơ chế bệnh sinh của HCRLST. Tuy nhiên, nhiều kết quả nghiên cứu gần đây đã tiến hành giải trình tự gen của tế bào tủy ở quần thể tế bào HCRLST và đều phát hiện tổn thương di truyền trên những đối tượng này.
Điều này đặt ra một số vấn đề về sinh bệnh học; một là HCRLST là bệnh lý đơn dòng của tế bào nguồn sinh máu; hai là tế bào đích của HCRLST thay đổi trên từng bệnh nhân17,18. Các tế bào gốc sinh máu vạn năng là các tế bào có khả năng tự phân chia và biệt hóa. Trong quá trình tự nhân lên của tế bào, sự xuất hiện các đột biến gen tự phát hoặc là thứ phát do tiếp xúc với một yếu tố gây bệnh, hình thành các tế bào gốc mang đột biến. Những tế bào này có khả năng phân chia nhanh hơn so với tế bào không có đột biến, dẫn đến sự xuất hiện dòng tế bào sinh máu bất thường.