Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy

Nghiên cứu lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương.

• Tác giả: Nguyễn Quang Hảo
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Minh Phương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Lịch sử phát hiện bệnh
• 1.2. Đặc điểm dịch tễ
• 1.3. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy
• 1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
• 1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.5. Chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy
• 1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu
• 1.5.2. Chẩn đoán phân biệt
• 1.6. Phân loại Hội chứng rối loạn sinh tủy theo WHO 2016
• 1.7. Yếu tố tiên lượng
• 1.7.1. Hệ thống chấm điểm tiên lượng quốc tế IPSS
• 1.7.2. Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R
• 1.8. Điều trị hỗ trợ. Điều trị thuốc giảm methyl hóa
• 1.9. Thuốc điều hòa miễn dịch. Các liệu pháp điều trị cường độ cao
• 1.10. Liệu pháp điều trị tế bào gốc
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Địa điểm nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Các biến số nghiên cứu
• 2.3.3. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.4. Vật liệu và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.5. Các phác đồ sử dụng trong nghiên cứu
• 2.3.6. Qui trình nghiên cứu
• 2.3.7. Phân tích và xử lí số liệu
• 2.3.8. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.3.9. Sai số nghiên cứu và biện pháp khắc phục sai số
• 2.3.9.1. Biện pháp khắc phục sai số
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới
• 3.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh
• 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng
• 3.4. Kết quả điều trị
• 3.4.1. Kết quả điều trị
• 3.5. Các yếu tố liên quan
• 3.5.1. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới
• 4.1.2. Đặc điểm phân bố thể bệnh
• 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2.1. Đặc điểm lâm sàng
• 4.2.2. Đặc điểm xét nghiệm
• 4.3. Đặc điểm các yếu tố tiên lượng
• 4.4. Kết quả điều trị
• 4.4.1. Phác đồ điều trị hỗ trợ: đáp ứng và thời gian sống
• 4.4.2. Phác đồ điều trị decitabine: đáp ứng và thời gian sống
• 4.5. Các yếu tố liên quan
• 4.5.1. Các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị
• DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu lâm sàng hội chứng rối loạn sinh tủy

Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) là một nhóm rối loạn huyết học phức tạp, ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tế bào máu. Tại Bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu lâm sàng về HCRLST đã được thực hiện nhằm hiểu rõ hơn về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị. Việc nghiên cứu này không chỉ giúp nâng cao chất lượng chẩn đoán mà còn cải thiện hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

1.1. Đặc điểm lâm sàng của hội chứng rối loạn sinh tủy

HCRLST thường biểu hiện qua tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Các triệu chứng lâm sàng có thể bao gồm mệt mỏi, dễ bầm tím và nhiễm trùng. Việc nhận diện sớm các triệu chứng này là rất quan trọng để có phương pháp điều trị kịp thời.

1.2. Tình trạng dịch tễ học của hội chứng rối loạn sinh tủy

Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc HCRLST khoảng 4,5%, đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu. Bệnh thường gặp ở người cao tuổi, với tỉ lệ mắc tăng dần theo độ tuổi. Việc nắm rõ tình trạng dịch tễ học giúp các bác sĩ có cái nhìn tổng quát hơn về bệnh.

II. Thách thức trong chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy

Chẩn đoán HCRLST gặp nhiều khó khăn do sự đa dạng trong triệu chứng và biểu hiện lâm sàng. Việc phân loại bệnh theo tiêu chuẩn WHO 2016 cũng như các yếu tố tiên lượng là rất cần thiết để đưa ra phương pháp điều trị phù hợp. Tuy nhiên, nhiều trường hợp vẫn chưa được chẩn đoán chính xác, dẫn đến việc điều trị không hiệu quả.

2.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST bao gồm sự hiện diện của giảm tế bào máu ngoại vi và các bất thường trong tủy xương. Việc áp dụng các tiêu chuẩn này giúp bác sĩ xác định đúng tình trạng bệnh và đưa ra phương pháp điều trị thích hợp.

2.2. Chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác

HCRLST cần được phân biệt với các bệnh lý khác như thiếu máu ác tính hay bệnh bạch cầu. Việc chẩn đoán phân biệt chính xác là rất quan trọng để tránh nhầm lẫn trong điều trị và theo dõi bệnh nhân.

III. Phương pháp điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy hiệu quả

Điều trị HCRLST bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, từ điều trị hỗ trợ đến hóa trị liệu và ghép tế bào gốc. Việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào thể bệnh và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Các phác đồ điều trị hiện nay đã được cập nhật theo hướng dẫn của NCCN và ELN.

3.1. Điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân HCRLST

Điều trị hỗ trợ bao gồm việc cung cấp các yếu tố tăng trưởng và truyền máu để cải thiện tình trạng thiếu máu. Phương pháp này giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và giảm thiểu các triệu chứng.

3.2. Hóa trị liệu và ghép tế bào gốc

Hóa trị liệu và ghép tế bào gốc là những phương pháp điều trị chính cho các bệnh nhân có nguy cơ cao. Các thuốc như Azacitidine và Decitabine đã cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện tình trạng bệnh và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn tại Bệnh viện Bạch Mai

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ ra rằng việc áp dụng các phác đồ điều trị mới đã mang lại kết quả khả quan cho bệnh nhân HCRLST. Các yếu tố tiên lượng như tuổi tác, tình trạng sức khỏe và các đột biến gen đã được xem xét để tối ưu hóa phương pháp điều trị.

4.1. Kết quả điều trị phác đồ hỗ trợ

Kết quả điều trị phác đồ hỗ trợ cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao, giúp cải thiện tình trạng sức khỏe cho bệnh nhân. Việc theo dõi và đánh giá thường xuyên là cần thiết để điều chỉnh phác đồ điều trị kịp thời.

4.2. Đánh giá hiệu quả phác đồ Decitabine

Phác đồ Decitabine đã cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc cải thiện tình trạng bệnh nhân HCRLST. Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân được kéo dài đáng kể khi áp dụng phác đồ này.

V. Kết luận và triển vọng tương lai trong điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy

Nghiên cứu về HCRLST tại Bệnh viện Bạch Mai đã mở ra nhiều hướng đi mới trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh. Việc áp dụng các phương pháp điều trị hiện đại và nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

5.1. Tương lai của nghiên cứu hội chứng rối loạn sinh tủy

Nghiên cứu về HCRLST cần tiếp tục được mở rộng để tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Việc áp dụng công nghệ mới trong chẩn đoán và điều trị sẽ là chìa khóa để cải thiện tình trạng bệnh nhân.

5.2. Định hướng phát triển trong điều trị HCRLST

Định hướng phát triển trong điều trị HCRLST sẽ tập trung vào việc cá nhân hóa phác đồ điều trị dựa trên đặc điểm di truyền của từng bệnh nhân. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndromes - HCRLST) là nhóm bệnh lý ác tính không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu, đặc trưng bởi sự sinh máu không hiệu quả tại tủy xương dẫn đến giảm các dòng tế bào máu ngoại vi và có nguy cơ cao chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy (LXMCDT). Theo số liệu dịch tễ học quốc tế, tỷ lệ mắc HCRLST hàng năm dao động từ 3 đến 4 ca trên 100.000 dân và tăng mạnh ở nhóm người cao tuổi (đạt khoảng 30 ca trên 100.000 dân ở nhóm trên 70 tuổi). Tại Việt Nam, thống kê của Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho thấy bệnh chiếm khoảng 4,5% tổng số bệnh nhân nhập viện vì các bệnh lý về máu, xếp thứ 6 trong các bệnh máu thường gặp.

Khoảng trống nghiên cứu lớn tại Việt Nam trong giai đoạn trước năm 2022 là việc tiếp cận chẩn đoán chủ yếu dựa vào hình thái học tế bào và nhuộm tủy đồ kinh điển, trong khi các tiến bộ về di truyền tế bào (nhuộm băng NST, FISH) và sinh học phân tử (các đột biến gen soma) chưa được ứng dụng và phân tích một cách có hệ thống. Đồng thời, việc điều trị trong nước thời gian dài dựa theo các phác đồ kinh điển hoặc chỉ điều trị nâng đỡ đơn thuần, chưa có các công trình đánh giá toàn diện kết quả của phác đồ điều trị hỗ trợ chuẩn mực và liệu pháp nhắm trúng đích ngoại di truyền bằng thuốc giảm methyl hóa DNA (decitabine) theo phân tầng nguy cơ IPSS-R và khuyến cáo của NCCN/ELN.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Quang Hảo, thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Vũ Minh Phương tại Trường Đại học Y Hà Nội (Mã số chuyên ngành: 9720107, bảo vệ năm 2022), được tiến hành nhằm giải quyết các khoảng trống trên với 2 mục tiêu cụ thể:

1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy.
2. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị trên bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định HCRLST theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2016). Phạm vi không gian của đề tài được thực hiện tại hai trung tâm chuyên khoa huyết học hàng đầu miền Bắc là Trung tâm Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa lịch sử nghiên cứu HCRLST từ ca bệnh đầu tiên được Von Leube mô tả năm 1900 với biểu hiện thiếu máu nặng có nguyên bào khổng lồ trước khi chuyển thành lơ xê mi; thuật ngữ "odo-leukemia" do Chevallier đưa ra năm 1942; đến thuật ngữ "tiền lơ xê mi" (preleukaemia) vào cuối thập niên 1940. Luận án điểm lại các mốc phân loại quan trọng:

• Bảng phân loại của nhóm FAB (French-American-British) năm 1976 và bản mở rộng năm 1982 chính thức đưa ra thuật ngữ Myelodysplastic Syndrome.
• Hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) qua các năm 2001, 2008 và phiên bản cập nhật 2016, tích hợp các tiêu chuẩn tế bào học, mô bệnh học tủy xương và bất thường di truyền phân tử.

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây như công trình của Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự (2009) tập trung vào đặc điểm tế bào tổ chức học; luận văn của Tô Thái Bình (2007) và Nguyễn Quang Hưng (2016) khảo sát việc ứng dụng bảng phân loại WHO 2001 và WHO 2008 trên lâm sàng. Luận án của Nguyễn Quang Hảo đặt vị trí nghiên cứu tiếp nối nhưng mở rộng ở mức độ chuyên sâu hơn: cập nhật phân loại WHO 2016, ứng dụng hệ thống phân tầng tiên lượng quốc tế sửa đổi IPSS-R (Greenberg và cộng sự, 2012), kết hợp khảo sát đột biến các gen chức năng quan trọng (SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A) và đánh giá đáp ứng điều trị thực tế giữa phác đồ điều trị hỗ trợ với thuốc ức chế methyl hóa decitabine.

Năm / Tác giả	Đóng góp chính trong tổng quan y văn	Vị trí tiếp nối của luận án
1976 - 1982 (FAB)	Đưa ra định nghĩa và phân loại 5 thể kinh điển của HCRLST.	Chuyển dịch phân loại sang hệ thống WHO 2016.
1997 (Greenberg et al.)	Xây dựng hệ thống tiên lượng IPSS dựa trên blast, karyotype, giảm dòng.	Ứng dụng hệ thống cải tiến IPSS-R có phân tầng sâu hơn.
2012 (Schanz et al., Greenberg et al.)	Hoàn thiện hệ thống tiên lượng IPSS-R với 5 nhóm nguy cơ di truyền và lâm sàng.	Đánh giá giá trị tiên lượng thực tế của IPSS-R trên bệnh nhân Việt Nam.
2007, 2016 (Tô Thái Bình, Nguyễn Quang Hưng)	Khảo sát ứng dụng phân loại WHO 2001, WHO 2008 tại Việt Nam.	Phân tích sâu đột biến gen soma và hiệu quả điều trị Decitabine.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

Luận án dựa trên cơ sở sinh bệnh học hiện đại: HCRLST là bệnh lý đơn dòng khởi phát từ tế bào gốc tạo máu mang các đột biến soma tự phát hoặc thứ phát. Các tế bào này tích lũy đột biến qua thời gian, ưu thế tăng sinh nhưng giảm khả năng biệt hóa, kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis) sớm ngay trong tủy xương, gây ra nghịch lý "tủy giàu tế bào nhưng máu ngoại vi giảm tế bào".

Hệ thống lý thuyết phân loại gen đột biến trong HCRLST được chia thành các nhóm chức năng chính:

• Nhóm methyl hóa DNA: TET2, DNMT3A, IDH1/2.
• Nhóm sửa đổi chromatin/histone: ASXL1, EZH2, UTX.
• Nhóm phức hợp cắt nối RNA (splicing): SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1.
• Nhóm yếu tố phiên mã: RUNX1, BCOR, BCORL1.
• Nhóm phức hợp kết dính (cohesin): STAG2, RAD21.
• Nhóm ức chế khối u: TP53.

Phân nhóm tiền HCRLST	Tiêu chuẩn huyết học	Đặc điểm loạn sản và di truyền tế bào	Đột biến gen thường gặp
IDUS (Loạn sản vô căn)	Không giảm tế bào máu rõ rệt	Loạn sản > 10% một dòng; không có bất thường NST	Không có đột biến soma rõ
ICUS (Giảm tế bào vô căn)	Giảm ≥ 1 dòng máu ngoại vi kéo dài	Không đủ tiêu chuẩn loạn sản tủy; không bất thường NST	Không phát hiện đột biến soma
CCUS (Giảm tế bào đơn dòng)	Giảm ≥ 1 dòng máu ngoại vi kéo dài	Loạn sản ≥ 10% hoặc blast ≥ 5%; không đủ tiêu chuẩn WHO	TET2, DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53
CHIP (Tạo máu đơn dòng)	Máu ngoại vi hoàn toàn bình thường	Tủy xương bình thường, không có loạn sản hình thái	TET2, DNMT3A, ASXL1, JAK2, SF3B1

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang để phân tích đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm (mục tiêu 1) và nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc tiến cứu kết hợp hồi cứu để đánh giá kết quả điều trị (mục tiêu 2).
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định HCRLST theo tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu của WHO 2016, điều trị nội trú và ngoại trú tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.
• Kỹ thuật xét nghiệm chuyên sâu:
  • Huyết đồ và tủy đồ: Đánh giá hình thái tế bào học, tỷ lệ tế bào non (blast), tỷ lệ loạn sản các dòng hồng cầu, bạch cầu hạt, mẫu tiểu cầu và tỷ lệ nguyên hồng cầu sắt vòng (nhuộm Perls).
  • Sinh thiết tủy xương (STTX): Đánh giá mô bệnh học, cấu trúc khoang tủy, hiện tượng khu trú bất thường tế bào đầu dòng (ALIP) và mức độ xơ hóa tủy theo tiêu chuẩn châu Âu.
  • Di truyền tế bào: Nhuộm băng G (G-banding) phân tích công thức nhiễm sắc thể và kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) phát hiện các mất đoạn del(5q), del(7q), trisomy 8, del(20q).
  • Sinh học phân tử: Kỹ thuật PCR và giải trình tự gen trực tiếp (Sanger/NGS) xác định các đột biến trên 4 gen đích: SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A.
• Phác đồ điều trị can thiệp:
  • Phác đồ điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu duy trì huyết sắc tố an toàn (70 - 80 g/L); truyền khối tiểu cầu khi có xuất huyết hoặc tiểu cầu giảm sâu; thải sắt bằng deferasirox hoặc deferoxamine khi ferritin huyết thanh > 1000 ng/mL; sử dụng các yếu tố kích thích tạo máu (ESA, G-CSF) theo chỉ định.
  • Phác đồ Decitabine đơn trị: Liều tiêu chuẩn 20 mg/m² da/ngày truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, dùng 5 ngày liên tiếp trong mỗi chu kỳ 28 ngày; đánh giá đáp ứng sau tối thiểu 4-6 chu kỳ theo tiêu chuẩn của Nhóm làm việc quốc tế (IWG).
• Xử lý số liệu: Phần mềm thống kê y học chuyên dụng; tính toán các tỷ lệ, giá trị trung bình, trung vị; phân tích sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không tiến triển (PFS) bằng phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định Log-rank; phân tích các yếu tố liên quan bằng mô hình hồi quy đa biến Cox.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 cung cấp cơ sở dữ liệu toàn diện về bệnh lý HCRLST:

• Lịch sử nghiên cứu, dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ môi trường, hóa chất, tia xạ.
• Sinh lý bệnh học phân tử và cơ chế biến đổi biểu sinh (epigenetics) trong quá trình tạo máu. Phân tích chi tiết vai trò của enzym DNA methyltransferase-1 (DNMT1) trong việc duy trì trạng thái hypermethyl hóa tại các đảo CpG ở vùng promoter, làm bất hoạt các gen ức chế khối u.
• Hệ thống hóa các tiêu chuẩn chẩn đoán tối thiểu, tiêu chuẩn loại trừ các nguyên nhân thứ phát gây giảm tế bào (nhiễm trùng mạn, HIV, thiếu hụt vi chất B12/folate, bệnh tự miễn, do thuốc) và phân biệt các trạng thái tiền HCRLST.
• Trình bày chi tiết cấu trúc bảng phân loại WHO 2016 (MDS-SLD, MDS-MLD, MDS-RS, MDS-EB-1, MDS-EB-2, MDS có del(5q) đơn độc, MDS-U).
• Đối chiếu hai thang điểm tiên lượng IPSS (1997) và IPSS-R (2012), làm rõ ưu thế của IPSS-R trong việc phân nhỏ các mức độ giảm tế bào máu ngoại vi và mở rộng 5 nhóm nguy cơ di truyền tế bào.
• Tổng quan cơ chế tác dụng, liều dùng, hiệu quả và độc tính của các nhóm liệu pháp: điều trị hỗ trợ (truyền máu, thải sắt, ESA, G-CSF), thuốc giảm methyl hóa (azacitidine, decitabine), thuốc điều hòa miễn dịch (lenalidomide), hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân rõ ràng, đảm bảo tính thuần nhất về mặt chẩn đoán xác định HCRLST theo WHO 2016.
• Địa điểm nghiên cứu tại hai cơ sở y tế tuyến cuối chuyên khoa đầu ngành.
• Hệ thống biến số nghiên cứu bao gồm: tuổi, giới, triệu chứng cơ năng, thực thể (hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, gan/lách/hạch to); các chỉ số huyết học máu ngoại vi (Hb, ANC, PLT, MCV, RDW); tủy đồ (tỷ lệ blast, % loạn sản các dòng tế bào, tế bào sắt vòng); mô bệnh học tủy xương (mật độ tế bào, ALIP, xơ hóa); biến số bất thường nhiễm sắc thể qua nhuộm băng G và FISH; biến số đột biến gen (SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A).
• Quy trình chuẩn hóa trong pha chế và truyền thuốc decitabine (20 mg/m²/ngày x 5 ngày, chu kỳ 28 ngày) cùng phác đồ theo dõi tác dụng phụ huyết học và ngoài huyết học theo tiêu chuẩn NCI CTCAE.
• Quy trình đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn IWG: Đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), cải thiện huyết học (HI: HI-E, HI-N, HI-P), bệnh ổn định (SD), bệnh tiến triển (PD) và tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR).
• Quy trình kiểm soát sai số, chuẩn hóa mồi sinh học phân tử và đảm bảo y đức nghiên cứu y sinh học theo Tuyên ngôn Helsinki.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thu được từ tập dữ liệu nghiên cứu:

• Đặc điểm dịch tễ và phân bố thể bệnh: Độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu cao, nam giới chiếm tỷ lệ ưu thế so với nữ giới. Phân bố thể bệnh theo WHO 2016 ghi nhận đầy đủ các phân nhóm, trong đó chiếm tỷ lệ đáng kể là nhóm loạn sản đa dòng (MDS-MLD) và nhóm có tăng tế bào non (MDS-EB-1, MDS-EB-2).
• Đặc điểm lâm sàng: Triệu chứng phổ biến nhất là hội chứng thiếu máu mạn tính (mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt), tiếp theo là hội chứng xuất huyết dưới da/niêm mạc do giảm tiểu cầu và hội chứng nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính.
• Đặc điểm huyết học và tủy xương: Phần lớn bệnh nhân có giảm từ 2 đến 3 dòng tế bào máu ngoại vi; thiếu máu thường là hồng cầu to hoặc bình thường với RDW tăng cao. Tủy đồ thể hiện tủy giàu hoặc bình thường tế bào, có hiện tượng loạn sản rõ nét trên 1, 2 hoặc cả 3 dòng tạo máu; tỷ lệ blast tủy xương phân bố từ < 5% đến 19%. Sinh thiết tủy xương xác nhận tình trạng tăng sinh, xơ hóa mức độ nhẹ-vừa và sự hiện diện của cụm ALIP ở các thể tiến triển.
• Đặc điểm di truyền tế bào và đột biến gen:
  • Nhuộm băng NST và FISH phát hiện các bất thường đặc trưng như del(5q), -7/del(7q), trisomy 8, del(20q) và phức tạp NST (≥ 3 bất thường).
  • Khảo sát sinh học phân tử xác định tỷ lệ đột biến trên các gen SF3B1, TET2, ASXL1 và DNMT3A, trong đó SF3B1 liên quan chặt chẽ đến thể có nguyên hồng cầu sắt vòng, ASXL1 và DNMT3A thường gặp ở nhóm nguy cơ cao.
• Phân tầng tiên lượng theo IPSS-R: Phân bố bệnh nhân vào 5 nhóm nguy cơ: Rất thấp, Thấp, Trung gian, Cao, và Rất cao.
• Kết quả điều trị:
  • Nhóm điều trị hỗ trợ: Đáp ứng chủ yếu là cải thiện triệu chứng lâm sàng tạm thời, giảm phụ thuộc truyền máu ở nhóm nguy cơ thấp; thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không tiến triển (PFS) ngắn hơn đáng kể ở nhóm nguy cơ cao do biến chứng chuyển cấp hoặc nhiễm trùng/xuất huyết.
  • Nhóm điều trị Decitabine: Đạt tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) khả quan bao gồm các ca đạt CR, PR và cải thiện huyết học (HI). Decitabine giúp kéo dài trung vị thời gian OS và PFS so với nhóm chứng lịch sử/điều trị nâng đỡ, đặc biệt ở nhóm nguy cơ trung gian và cao.
  • Yếu tố ảnh hưởng và phân tích đa biến: Số lượng tế bào blast tủy, mức độ giảm tiểu cầu/bạch cầu trung tính, phân nhóm IPSS-R và tình trạng đột biến gen có liên quan có ý nghĩa thống kê đến tỷ lệ đáp ứng và nguy cơ tử vong.
  • Tác dụng không mong muốn: Biến cố phổ biến nhất của decitabine là ức chế tủy xương (giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm tiểu cầu, đợt nhiễm trùng hô hấp/huyết), các tác dụng phụ ngoài huyết học (mệt mỏi, buồn nôn, tăng men gan) phần lớn ở mức độ nhẹ đến trung bình và kiểm soát được.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các kết quả nghiên cứu với các công bố trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về dịch tễ và phân loại: So sánh đặc điểm tuổi và giới với các nghiên cứu quốc tế của Kantarjian, Fenaux, Greenberg; giải thích sự tương đồng về đặc điểm bệnh học xuất hiện chủ yếu ở người cao tuổi và tính ưu thế của bảng phân loại WHO 2016 trong phản ánh bản chất bệnh.
• Bàn luận về lâm sàng và cận lâm sàng: Phân tích mối tương quan giữa mức độ thiếu máu, số lượng tiểu cầu, bạch cầu trung tính với mức độ thâm nhiễm blast tại tủy và nguy cơ nhiễm trùng/xuất huyết trên lâm sàng.
• Bàn luận về di truyền tế bào và phân tử: Đối chiếu tỷ lệ xuất hiện các bất thường nhiễm sắc thể del(5q), -7/del(7q), trisomy 8 và tần suất đột biến các gen TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A với các nghiên cứu giải trình tự gen quy mô lớn trên thế giới (Papaemmanuil et al., Bejar et al.). Bàn luận về vai trò tiên lượng độc lập của đột biến gen ngoài các biến số của thang điểm IPSS-R.
• Bàn luận về kết quả phác đồ Decitabine:
  • Đánh giá cơ chế vượt trội của decitabine 20 mg/m²/ngày trong 5 ngày so với điều trị hỗ trợ đơn thuần. Phân tích sự hồi phục tế bào máu sau 4 - 6 chu kỳ nhờ cơ chế khử methyl hóa DNA phục hồi biểu hiện gen ức chế khối u.
  • So sánh tỷ lệ ORR, CR, PR và trung vị sống thêm (OS, PFS) với các thử nghiệm lâm sàng pha III của Mỹ và thử nghiệm của nhóm EORTC/Đức.
  • Luận bàn về các yếu tố tiên lượng đáp ứng thuốc: bệnh nhân có tỷ lệ blast tủy thấp hơn, nhóm nguy cơ IPSS-R chưa ở mức cực xấu hoặc mang đột biến TET2 đơn độc có xu hướng đáp ứng thuận lợi hơn.
  • Đánh giá và khuyến nghị các biện pháp quản lý độc tính hạ bạch cầu hạt gây sốt và nhiễm trùng cơ hội trong giai đoạn điều trị thuốc giảm methyl hóa tại điều kiện lâm sàng Việt Nam.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Cung cấp bức tranh toàn diện và có hệ thống đầu tiên tại hai trung tâm huyết học lớn của Việt Nam về đặc điểm lâm sàng, hình thái học tủy xương, mô bệnh học kết hợp với di truyền tế bào (G-banding, FISH) và sinh học phân tử (các đột biến gen SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A) trên bệnh nhân HCRLST theo chuẩn phân loại WHO 2016.
2. Kiểm chứng và khẳng định giá trị phân tầng tiên lượng vượt trội của thang điểm IPSS-R trong việc dự đoán tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.

Đóng góp về mặt thực tiễn điều trị

1. Đánh giá hiệu quả lâm sàng thực tế của phác đồ Decitabine đơn trị liệu truyền tĩnh mạch (20 mg/m²/ngày x 5 ngày, chu kỳ 28 ngày) tại Việt Nam, chứng minh thuốc đem lại tỷ lệ đáp ứng tổng thể tốt, cải thiện các dòng tế bào máu và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ trung bình và cao so với điều trị nâng đỡ.
2. Xác định các yếu tố tiên lượng liên quan đến nguy cơ tử vong và đáp ứng điều trị (tuổi, số lượng tiểu cầu, bạch cầu trung tính, tỷ lệ blast tủy xương, phân nhóm IPSS-R), giúp thầy thuốc lâm sàng có cơ sở lựa chọn phác đồ cá thể hóa.
3. Tổng kết mô hình tác dụng không mong muốn của decitabine trong điều kiện thực hành lâm sàng trong nước, nhấn mạnh độc tính ức chế tủy xương và đề xuất quy trình theo dõi, xử trí nhiễm khuẩn đi kèm.

Kiến nghị thực tiễn

• Đưa xét nghiệm di truyền tế bào (G-banding/FISH) và xét nghiệm đột biến gen vào quy trình chẩn đoán thường quy cho bệnh nhân nghi ngờ HCRLST.
• Ứng dụng thường quy hệ thống IPSS-R để phân tầng nguy cơ và chỉ định decitabine sớm cho nhóm nguy cơ trung gian, cao và rất cao ngay khi có chẩn đoán.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Số lượng gen khảo sát bằng kỹ thuật sinh học phân tử trong luận án mới tập trung vào 4 gen trọng điểm (SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A), chưa bao phủ toàn diện bảng gen lớn (> 40 - 50 gen) bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới (NGS) do hạn chế về nguồn lực kỹ thuật ở giai đoạn bắt đầu nghiên cứu.
  • Thời gian theo dõi dọc ở một số phân nhóm bệnh nhân điều trị decitabine còn bị ảnh hưởng bởi điều kiện kinh tế và khả năng tiếp cận thuốc liên tục của người bệnh.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng ứng dụng bảng giải trình tự đa gen (NGS Targeted Panel) nhằm phát hiện đồng thời các đột biến TP53, RUNX1, SRSF2, STAG2, IDH1/2, phục vụ việc tính điểm tiên lượng phân tử (IPSS-M).
  • Nghiên cứu các phác đồ kết hợp thuốc giảm methyl hóa với các liệu pháp mới (như thuốc ức chế BCL-2 - Venetoclax) hoặc sử dụng decitabine như cầu nối trước ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ chuyên khoa Huyết học - Truyền máu và Ung bướu: Luận án là tài liệu tham khảo thực hành giá trị về quy trình chẩn đoán phân biệt HCRLST, cách áp dụng bảng phân loại WHO 2016, cách tính điểm IPSS-R và phác đồ sử dụng, quản lý tác dụng phụ của thuốc decitabine.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y học: Cung cấp phương pháp luận chặt chẽ trong thiết kế nghiên cứu bệnh lý huyết học ác tính, kết hợp đa phương pháp từ hình thái học, di truyền học đến can thiệp điều trị và phân tích sống thêm.
• Đối với các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp dữ liệu lâm sàng thực tế về hiệu quả điều trị của thuốc điều trị đích biểu sinh (decitabine), làm cơ sở dữ liệu khoa học cho việc xem xét danh mục chi trả bảo hiểm y tế đối với các thuốc điều trị HCRLST nguy cơ cao tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Phân loại WHO 2016 và thang điểm IPSS-R có ý nghĩa như thế nào trong luận án?

WHO 2016 được sử dụng để xác định chẩn đoán và phân chia thể bệnh dựa trên số dòng loạn sản, tỷ lệ blast tủy/máu và các dấu ấn đặc hiệu (nguyên hồng cầu sắt vòng, đột biến SF3B1, del(5q)). Thang điểm IPSS-R được sử dụng để phân tầng nguy cơ bệnh nhân thành 5 mức độ (Rất thấp, Thấp, Trung gian, Cao, Rất cao) dựa trên mức độ giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi, tỷ lệ blast tủy và 5 nhóm bất thường nhiễm sắc thể, đóng vai trò quyết định trong việc chỉ định phác đồ điều trị hỗ trợ hay decitabine.

2. Liều dùng và chu kỳ điều trị của phác đồ Decitabine trong luận án được thực hiện như thế nào?

Luận án áp dụng phác đồ tiêu chuẩn ngoại trú/nội trú: Decitabine được dùng với liều 20 mg/m² diện tích da/ngày, truyền tĩnh mạch trong thời gian 1 giờ, dùng liên tục trong 5 ngày của mỗi chu kỳ 28 ngày. Bệnh nhân cần được điều trị tối thiểu từ 4 đến 6 chu kỳ để đánh giá chính xác đáp ứng lâm sàng theo tiêu chuẩn IWG.

3. Những gen nào được khảo sát đột biến trong luận án và vai trò của chúng là gì?

Luận án khảo sát 4 gen chủ chốt:

• SF3B1: Liên quan đến quá trình cắt nối RNA, là chỉ điểm đặc trưng của thể có nguyên hồng cầu sắt vòng (MDS-RS) và thường có tiên lượng tốt.
• TET2: Tham gia vào quá trình khử methyl hóa DNA, dự báo khả năng đáp ứng tốt với thuốc giảm methyl hóa.
• ASXL1: Gen sửa đổi chromatin/histone, liên quan đến tiên lượng xấu và nguy cơ tiến triển thành LXMCDT.
• DNMT3A: Gen điều hòa methyl hóa DNA, đột biến liên quan đến rút ngắn thời gian sống thêm và tăng nguy cơ chuyển cấp.

4. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất của phác đồ Decitabine được ghi nhận là gì?

Độc tính phổ biến và nghiêm trọng nhất là ức chế tủy xương dẫn đến giảm số lượng bạch cầu trung tính và tiểu cầu. Hệ quả lâm sàng thường gặp là các đợt sốt hạ bạch cầu trung tính và biến chứng nhiễm trùng đường hô hấp hoặc nhiễm khuẩn huyết, đòi hỏi phải theo dõi sát công thức máu và sử dụng kháng sinh, yếu tố kích thích dòng hạt (G-CSF) kịp thời.

5. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để chẩn đoán phân biệt HCRLST với các bệnh lý khác trong luận án?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn loại trừ các nguyên nhân gây giảm tế bào và loạn sản thứ phát (như nhiễm HIV, viêm gan virus, thiếu hụt vitamin B12/acid folic, nhiễm độc chì/rượu, dùng thuốc ức chế miễn dịch), đồng thời phân biệt với các bệnh lý huyết học khác như suy tủy xương thực sự, lơ xê mi cấp dòng tủy (khi blast tủy ≥ 20%), và các thể tiền HCRLST (IDUS, ICUS, CCUS, CHIP).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của Nguyễn Quang Hảo là công trình nghiên cứu toàn diện và có hệ thống về hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Tác giả đã phân tích sâu sắc các đặc điểm lâm sàng, huyết học, mô bệnh học tủy xương, bất thường di truyền tế bào và đột biến gen (SF3B1, TET2, ASXL1, DNMT3A) theo chuẩn phân loại WHO 2016 và tiên lượng IPSS-R. Công trình khẳng định tính hiệu quả và độ an toàn của phác đồ Decitabine đơn trị trong việc cải thiện tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân HCRLST nhóm nguy cơ cao, đóng góp cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc cho chuyên ngành Huyết học - Truyền máu tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (MDS: Myelodysplastic syndrome) là một nhóm rối loạn huyết học không đồng nhất của tế bào gốc tạo máu được phân loại bệnh máu mạn tính tiền ung thư theo WHO 20081. Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc HCRLST là 3-4 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm; bệnh tăng dần theo tuổi, ở độ tuổi 70 tỉ lệ sẽ là 30 trường hợp trên 100. Tại Việt Nam theo thông kê của Viện Huyết học truyền máu Trung ương tỉ lệ mắc 4,5% và đứng thứ 6 trong tổng số các bệnh về máu2. HCRLST đặc trưng bởi tình trạng giảm tế bào máu ngoại vi, trong khi đó tủy xương lại tăng sinh tế bào, điều đó chứng minh quá trình sinh máu tại tủy xương không hiệu quả gây giảm số lượng và chất lượng tế bào máu ngoại vi và một phần ba trong số đó có nguy cơ chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy.

Thời gian sống của các bệnh nhân HCRLST rất khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ dưới 6 tháng đến 5 năm3. Với sự phát triển của phương pháp giải trình tự thế hệ mới, những nghiên cứu giải trình tự gen ở bệnh nhân HCRLST đã xác định được khoảng hơn 40 gen liên quan và đột biến gen xảy ra ở trên 80% bệnh nhân. Trong HCRLST các đột biến xảy ra ở các gen tham gia những con đường khác nhau như: methyl hóa, điều chỉnh histone, dịch mã, phiên mã, truyền tín hiệu, sửa chữa DNA và nhóm phức hợp4–7. Các đột biến di truyền đã giúp cho chúng ta có hiểu biết rõ ràng hơn về cơ chế sinh bệnh của HCRLST.

Các tổn thương di truyền phân tử là cơ sở điều chỉnh cách tiếp cận cho chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh tốt hơn và đóng vai trò bổ sung quan trọng cho các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong nghiên cứu. Cho đến nay, việc tính điểm tiên lượng đã được phát triển giúp phân tầng chính xác của các bệnh nhân HCRLST8,9 và từ đó đưa ra những lựa chọn điều trị hợp lý. HCRLST là một trong những nhóm bệnh ác tính gặp khó khăn nhất trong điều trị. Trong lịch sử, đã có nhiều phương pháp điều trị nhưng không đạt được hiệu quả mong đợi.

Việc lựa LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 2 chọn phác đồ điều trị dựa trên các thể bệnh. Ví dụ cytarabin điều trị RAEB1, hoặc điều trị RAEB2 như điều trị lơ xê mi cấp, tuy nhiên đều không có hiệu quả cao. Hiện nay, đã có sự đồng thuận giữa NCCN10 và ELN11 trong điều trị HCRLST dựa trên cơ sở phân nhóm nguy cơ IPSS-R. Đối với nhóm nguy cơ thấp và rất thấp lựa chọn điều trị là điều trị hỗ trợ, trong khi đó nhóm nguy cơ cao và rất cao là bằng các thuốc giảm methyl hóa DNA (như Azacitidine, Decitabine), hoặc hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc.

Nhóm nguy cơ trung gian dựa vào tình trạng lâm sàng và các yếu tố nguy cơ có thể phân loại vào một trong hai nhóm trên để quyết định điều trị. Lenalidomide có thể sử dụng ở nhóm nguy cơ thấp có del(5q). Theo những hướng dẫn của NCCN và ELN, tại Việt Nam gần đây việc điều trị bệnh nhân HCRLST ở các trung tâm Huyết học lớn cũng đã coi điều trị hỗ trợ và đơn trị liệu bằng thuốc giảm methyl hoá DNA là các hướng chính và mới ghi nhận những hiệu quả ban đầu. Nhìn chung cho đến nay việc chẩn đoán, đặc biệt là phân tích các đột biến di truyền cũng như điều trị theo quan điểm mới của HCRLST còn gặp nhiều khó khăn và chưa có những đánh giá tổng thể tại Việt Nam.

Hiện tại, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Bạch Mai là hai trung tâm lớn trong tiếp nhận và điều trị nhóm bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy. Chính vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả một số phác đồ điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy tại Bệnh viện Bạch Mai và Viện Huyết học Truyền máu Trung ương” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ điều trị hỗ trợ và phác đồ decitabine đơn trị hội chứng rối loạn sinh tủy.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Lịch sử phát hiện bệnh Năm 1968, Layton và Mufti đã cung cấp một thư mục toàn diện về những tiến bộ quan trọng trong lịch sử của HCRLST cho đến thời điểm đó. Họ cho rằng ca bệnh đầu tiên của HCRLST có thể là do Von Leube phát hiện vào năm 1900, ông đã mô tả một bệnh nhân bị thiếu máu nặng có nguyên bào khổng lồ (megaloblastic), trước khi tiến triển thành lơ xê mi. Những tên gọi ban đầu cho các tình trạng rối loạn này bao gồm: bệnh thiếu máu giả bất sản - một thuật ngữ dựa trên sự hiện diện của giảm các tế bào máu ngoại vi một dòng hoặc nhiều dòng tế bào thay vì tủy bất sản; và thiếu máu dai dẳng hay một dạng thiếu máu không đáp ứng (là „refractory‟) với các thuốc đã biết, sắt, acid folic và vitamin B12.

Năm 1942, Chevallier và các đồng nghiệp đã mô tả một trường hợp mà họ gọi là odo-leukemia, odo theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là 'ngưỡng' (cho biết tình trạng bệnh đang ở ngưỡng hoặc gần như lơ xê mi). Cuối những năm 1940, người ta đã công nhận rằng một số trường hợp giảm tế bào máu ngoại vi cuối cùng chuyển thành lơ xê mi cấp dòng tủy, là tiền đề cho thuật ngữ tiền lơ xê mi (preleukaemia) hoặc thiếu máu trước lơ xê mi (preleukaemic anaemia)1. Đến những năm 1950, người ta nhận thấy rằng những trường hợp giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu „dai dẳng‟ có ý nghĩa tương tự như bệnh thiếu máu dai dẳng. Điều này dẫn đến việc cần thiết mở rộng thuật ngữ là giảm tế bào dai dẳng (refractory cytopenia).

Các nghiên cứu sâu hơn về lịch sử của giảm tế bào dai dẳng cho thấy không phải tất cả các trường hợp đều biến đổi thành lơ xê mi cấp, thực sự chỉ một số ít mới tiến triển thành lơ xê mi cấp, dẫn đến việc cho rằng thuật ngữ 'preleukaemia' đã gây hiểu lầm đáng kể và cần có một thuật ngữ thay thế. Nhiều thuật ngữ ban đầu khác đã được sử dụng trước LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 4 năm 1976 như thiếu máu loạn sản dòng tủy, thiếu máu nguyên bào hồng cầu sắt vòng,. Đến năm 1976, bảng phân loại lơ xê mi đầu tiên của FAB được đưa ra đã bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome)2. Bản sửa đổi, mở rộng về chẩn đoán và phân loại cho HCRLST đã được giới thiệu vào năm 198212.

Đến năm 2000, tổ chức y tế thế giới đã lần đầu tiên đưa ra bảng phân loại HCRLST nhằm thay thế cho các định nghĩa ban đầu của FAB3. Kể từ đó phân loại của WHO đã được sửa đổi và cập nhật hai lần vào năm 2008 và 20168,9. Tại Việt Nam, những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu trên HCRLST được tiến hành như một số đề tài nghiên cứu tại viện Huyết học Truyền máu Trung ương của tác giả Nguyễn Ngọc Dũng và cộng sự về các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm tế bào tổ chức học của HCRLST năm 2009, ngoài ra có các đề tài luận văn thạc sĩ của tác giả Tô Thái Bình, Nguyễn Quang Hưng13 về việc ứng dụng các bảng phân loại của WHO 2001, 2008 trên lâm sàng được tiến hành lần lượt vào năm 2007 và năm 2016. Ngày nay, cùng với các tiến bộ khoa học, lĩnh vực sinh học phân tử ngày càng phát triển, đã cung cấp cái nhìn về cơ chế bệnh sinh của HCRLST dựa trên góc nhìn di truyền tế bào, sinh học phân tử.

HCRLST đã được nghiên cứu sâu và rộng hơn tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tuy nhiên các nghiên cứu Việt Nam mới chỉ là những nghiên cứu đánh giá bước đầu, chưa đi sâu về vấn đề này. Việc giải mã cơ chế bệnh sinh và đi sâu vào di truyền sinh học phân tử hứa hẹn một tương lai rộng mở trong việc hỗ trợ chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HCRLST. Đặc điểm dịch tễ Theo báo cáo đưa ra của WHO, tỉ lệ mắc bệnh vào khoảng 3-5 trường hợp trên 100000 người và có xu hướng tăng theo tuổi.

Độ tuổi trung bình thường gặp là 70 tuổi14,15. Số lượng người mắc HCRLST năm 2015 được ước tính là 60.000 tại Hoa Kỳ và dự kiến sẽ tăng lên theo thời gian16. Dữ LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 5 liệu từ năm 2001 đến 2003 của chương trình giám sát, dịch tễ và báo cáo cuối kỳ của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy 86% các trường hợp mắc HCRLST được chẩn đoán ở những người từ 60 tuổi trở lên (độ tuổi trung bình là 76 tuổi). Tại Việt Nam, chưa có nhiều báo cáo về tỉ lệ mắc HCRLST, đặc biệt là tỉ lệ mắc trong cộng đồng.

Theo thống kê của viện Huyết học Truyền máu Trung ương thì HCRLST đứng thứ 6 trong các bệnh lý huyết học13. HCRLST có xu hướng ngày càng gia tăng, sự gia tăng này liên quan đến sự già hóa dân số, bên cạnh đó sự tiếp xúc ngày càng nhiều với các yếu tố nguy cơ như vấn đề môi trường, tia xạ và hóa chất cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng rối loạn sinh tủy Cho tới nay, chưa có giải thích nào thỏa đáng về cơ chế bệnh sinh của HCRLST. Tuy nhiên, nhiều kết quả nghiên cứu gần đây đã tiến hành giải trình tự gen của tế bào tủy ở quần thể tế bào HCRLST và đều phát hiện tổn thương di truyền trên những đối tượng này.

Điều này đặt ra một số vấn đề về sinh bệnh học; một là HCRLST là bệnh lý đơn dòng của tế bào nguồn sinh máu; hai là tế bào đích của HCRLST thay đổi trên từng bệnh nhân17,18. Các tế bào gốc sinh máu vạn năng là các tế bào có khả năng tự phân chia và biệt hóa. Trong quá trình tự nhân lên của tế bào, sự xuất hiện các đột biến gen tự phát hoặc là thứ phát do tiếp xúc với một yếu tố gây bệnh, hình thành các tế bào gốc mang đột biến. Những tế bào này có khả năng phân chia nhanh hơn so với tế bào không có đột biến, dẫn đến sự xuất hiện dòng tế bào sinh máu bất thường.