ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nhiễm mỡ không do rượu đang có xu hướng tăng nhanh ở nhiều quốc gia, và cùng đi liền với nó là béo phì, hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường. ngày một tăng dần ở các nước phát triển và đang phát triển [14], [26], [67]. Theo Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ năm 2012 thống kê thấy tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu có khác nhau ở các vùng miền và chủng tộc. Ở châu Á có khoảng 31-86/1000 người/năm mắc bệnh, tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu chiếm khoảng từ 20-51% [27], [44].
Nhiều nghiên cứu thấy rằng gan nhiễm mỡ không do rượu có mối liên quan mật thiết đến béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid và kháng insulin , là yếu tố nguy cơ cao đến bệnh đái tháo đường, bệnh tim mạch đang phát triển nhanh trên phạm vi toàn thế giới [67], [68]. Đồng thời, nếu gan nhiễm mỡ không do rượu không được kiểm soát và điều trị sẽ tiến triển thành viêm gan do thoái hóa mỡ, viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan trên nền xơ gan…[27], [41], [42]. Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu.
Một trong những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất thường về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng như: đái tháo đường typ 2, gan nhiễm mỡ, béo phì, tăng huyết áp, rối loạn lipid, máu vữa xơ động mạch… là yếu tố nguy cơ cao bệnh tim mạch, tăng nguy cơ tử vong và tàn phế cho người bị bệnh [7], [20], [22]. Gần đây, các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh kháng insulin thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa sự kháng insulin và chuyển hóa lipid ở tế bào gan, nhất là sự có mặt của Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.vn 2 các acid béo tự do, mối liên quan này làm tăng nguy cơ bị hội chứng chuyển hóa và tiến triển thành đái tháo đường typ 2 [39]. Ở Việt Nam do sự phát triển kinh tế của đất nước ngày một tăng thì thói quen ăn uống và sinh hoạt không hợp lý, cùng với tốc độ đô thị hoá nhanh chóng đã tạo điều kiện thuận lợi cho gan nhiễm mỡ không do rượu ngày một gia tăng đi cùng với sự phát triển của béo phì, hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp, đái tháo đường typ 2 và bệnh tim mạch… ảnh hưởng không nhỏ đến công tác dự phòng các bệnh lý về gan nói chung, bệnh đái tháo đường typ 2, bệnh tim mạch nói riêng, tăng chi phí dịch vu y tế cho cộng đồng, và gia đình người bị bệnh, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và tuổi thọ cho người gan nhiễm mỡ không do rượu [1], [3], [7], [12]. Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của sự kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, và mối liên quan giữa kháng insulin với các biểu hiện lâm sàng kèm theo như: béo phì, hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp, viêm gan thoái hóa mỡ…[21], [32], [60].
Tuy nhiên, ở Việt Nam, nhất là khu vực Miền Núi phía Bắc vấn đề này còn chưa được quan tâm nhiều để cung cấp cho các thầy thuốc lâm sàng, bệnh nhân thấy vai trò của kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, là một yếu tố nguy cơ cao đến tiến triển đái tháo đường typ 2 và bệnh tim mạch nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kháng insulin trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu. Tìm hiểu mối liên quan giữa kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.vn 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Gan nhiễm mỡ không do rƣợu 1. Sự phát triển gan nhiễm mỡ không do rượu Tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) trên thế giới tùy thuộc vào vùng miền và các chủng tộc [26], [27], [67] như: Khu vực tây bán cầu và tây âu tỉ lệ NAFLD chiếm 20% [67]. Ở Hoa Kỳ: tỉ lệ NAFLD ở các nghiên cứu khoảng 31%, đồng thời tỉ lệ gan thoái hóa mỡ không do rượu chiếm khoảng 3-5% [27].
Ở Nhật Bản có khoảng 31/1000 trường hợp bị NAFLD/năm và có khoảng 10% trường hợp gan nhiễm mỡ (GNM) mới mắc/năm. Dự kiến tỉ lệ NAFLD sẽ tăng trong 12 năm tới từ 13% lên đến 30% [27], [48]. Ở Hàn Quốc tỉ lệ GNM tương đối cao khoảng 51% [53]. Ở Hy Lạp tỉ lệ NAFLD khoảng 31%; đồng thời có mối liên quan khoảng 40% bệnh nhồi máu cơ tim cấp hoặc chết do nhiễm virus viêm gan B [67].
Ở Ấn Độ tỉ lệ NAFLD là 17%; một nghiên cứu khác ở Ấn Độ (Brooke Army Medical Center thấy tỉ lệ GNM cao trên siêu âm với tỉ lệ 30% [67]. Các nghiên cứu cũng thấy ở người NAFLD có tỉ lệ tăng men gan là 14%. Tuổi cao ≥ 60 có nguy cơ NAFLD do có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến GNM như: Tăng huyết áp (THA), Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2, béo… với tỉ lệ 46% [27]. Ở khu vực Đông Nam Á tỉ lệ NAFLD nam xấp xỉ gấp hai lần so với nữ (31/16) [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.vn 4 Người tây Ban Nha thì tỉ lệ NAFLD, gan thoái hóa mỡ không do rượu, tăng men gan cao nhất trong các nghiên cứu (chiếm > 40%). Trong khi người Mỹ gốc Ấn Độ và dân thổ cư Alaska tỉ lệ GNM rất thấp (0,4-2%) [67]. Tỉ lệ gan nhiễm mỡ ở một số quốc gia trên thế giới Younossi ZM và CS (2011), Aliment Pharmacol Ther, 34, 274-85 [67]. Gan nhiễm mỡ không do rượu Gan nhiễm mỡ được định nghĩa là sự tích lũy chất béo trong gan nhất là tích lũy triglyceride (TG), sự tích lũy mỡ TG trong gan vượt quá > 5% trọng lượng ướt của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ TG [27].
Theo Hội nghiên cứu bệnh gan của Hoa Kỳ (AASLD: American Association for the Study of Liver Disease) định nghĩa NAFLD bao gồm: (1) có bằng chứng của gan thoái hóa mỡ trên hình ảnh siêu âm, chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT: computed tomography), chụp cộng hưởng từ (MRI: magnetic resonance imaging) hoặc mô bệnh học; (2) không phải do các nguyên nhân GNM liên quan đến uống rượu, do thuốc và di Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.vn 5 truyền như: uống quá nhiều rượu (> 21 ly rượu ở nam và > 14 ly rượu ở nữ/tuần) thường xuyên, viêm gan do virus B, C, thiểu dưỡng, loạn dưỡng mỡ, bệnh Willson, thuốc (corticoide, tamoxifen, aminodarone…), GNM cấp ở phụ nữ có thai … [27], [34]. Các yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ không do rượu * Các yếu tố nguy cơ thường gặp: [27], [34], [36] + Béo phì. + Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGMLĐ) bao gồm (RLGMLĐ, giảm dung nạp glucose, ĐTĐ typ 2). + Hội chứng chuyển hóa (HCCH: metabolic syndrome).
* Các yếu tố nguy cơ ít gặp: [27], [34] + Tăng hormon tuyến giáp. + Giảm chức năng các tuyến sinh dục. + Suy giảm chức năng tuyến yên. + Buồng trứng đa nang.
+ Cắt bỏ khối tá tụy. + Chứng ngừng thở khi ngủ. + Tiền sử gia đình có người bị GNM. Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp do nhiều yếu tố gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây.
Theo Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng 70% lượng máu trong cơ thể về gan, trong 1 phút có khoảng 1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa [35]. Do vậy, sự tích lũy TG trong gan liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa của glucose, acid béo (FA: fatty acid), các lipoprotein và các chất viêm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www. Người ta thấy một trong những nguyên nhân dẫn đến NAFLD là do sự tăng mô mỡ nội tạng (visceral adipose tissue) và tích tụ TG trong tế bào gan gây ra rối loạn chuyển hóa [28], [32], [51] bao gồm: - Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan: bao gồm các acid béo tự do (FFA), sự oxy hóa các acid béo (FAO: fatty acid oxidation); rối loạn sự tổng hợp acid béo và sự vận chuyển của lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL: very low density lipoprotein) của TG (Hình 1. - Kháng insulin (Insulin resistance: IR) (Hình 1.
- Rối loạn chuyển hóa acid béo (Hình 1. - Các chất viêm do mô mỡ nội tạng tiết ra như: interleukin-6, yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNFα) và sự hóa tăng động. - Viêm trong tế bào gan: tăng hoạt động của yếu tố NF-kB (Nuclear factor) trong nhân tế bào gan. - Sự sản suất của các chất hormon chuyển hóa trong mô mỡ nội tạng như: leptin, adiponectin, resistin.
Sự phản ứng của của các chất tế bào nội mô trong gan: tế bào nội mô và tế bào Kupffer tiết ra các chất viêm [51] (Hình 1. Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.vn 7 Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương, nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan. Rối loạn chuyển hóa acid béo ở gan Xơ gan Tế bào Kupffer Hoại tử tế bào gan Tế bào hình sao Béo Kháng insulin Hình 1. Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon do mô mỡ tiết ra Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.
Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu * Lâm sàng Phần lớn bệnh nhân mắc GNM không có triệu chứng lâm sàng, có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, đầy bụng, cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị bên phải. Nếu gan to thì phần bụng trên bên phải cảm thấy khó chiụ xẩy ra khi cúi hoặc nằm nghiêng về phía bên phải. Với tình trạng GNM nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ.