Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ung thư vú (UTV) là bệnh lý ác tính phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở miền Bắc là 27,3/100.000 dân (đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới) và miền Nam là 17,1/100.000 dân (đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung); số liệu ước tính năm 2003 tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh ghi nhận tỷ lệ khoảng 17,4/100.000 dân.

Ung thư vú giai đoạn III có đặc điểm bệnh lan rộng tại chỗ và di căn hạch vùng (ung thư vú tiến triển tại chỗ). Phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn này không có chỉ định phẫu thuật ngay từ đầu do nguy cơ không lấy hết tổ chức ung thư, dẫn đến tái phát và tiến triển nhanh. Trước đây, phương pháp điều trị chủ yếu là xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật, tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt 20–25%.

Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (hóa trị tân bổ trợ/tiền phẫu) giúp hạ giai đoạn bệnh, chuyển từ tổn thương không mổ được thành mổ được, nâng cao khả năng phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và cải thiện tỷ lệ sống thêm 5 năm (đạt 40% với phác đồ cổ điển và lên đến 75% với phác đồ thế hệ mới). Sự kết hợp giữa hai hoạt chất có hoạt tính cao và không kháng chéo là adriamycin (nhóm anthracycline) và paclitaxel (nhóm taxane) trong phác đồ AP ghi nhận tỷ lệ đáp ứng 58–94% trong các nghiên cứu quốc tế. Tuy nhiên, tại Việt Nam thời điểm thực hiện đề tài chưa có công trình nào đánh giá toàn diện vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trước phẫu thuật cho ung thư vú giai đoạn III không mổ được cùng các yếu tố tiên lượng lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch liên quan.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định các mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

  1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP trong ung thư vú giai đoạn III không mổ được.
  2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.

Từ các kết quả đạt được, tác giả thực hiện so sánh với các nghiên cứu sử dụng phác đồ hóa chất thế hệ trước để đưa ra khuyến cáo, kiến nghị áp dụng thực tiễn phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trước mổ ung thư vú giai đoạn III và xác định các công cụ tiên lượng phục vụ xây dựng kế hoạch điều trị.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: 137 bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập giai đoạn III không mổ được bằng mô bệnh học.
  • Phạm vi không gian: Bệnh viện K.
  • Phạm vi thời gian: Tuyển chọn và theo dõi bệnh nhân từ tháng 10 năm 2009 đến tháng 9 năm 2012.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước được luận án tổng kết

Văn bản luận án đã hệ thống hóa lịch sử và các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật:

Tác giả / Nghiên cứu Năm Cỡ mẫu / Đối tượng Phác đồ Kết quả chính ghi nhận trong văn bản
De Lena và cộng sự 1978 UTV không mổ được AV (Adriamycin, Vincristine) Tỷ lệ đáp ứng 70% (đáp ứng hoàn toàn 15,5%, đáp ứng một phần 54,5%, cải thiện 19%).
Swain và cộng sự 1987 UTV tiến triển tại chỗ Phác đồ chứa anthracycline Điều trị đến khi đạt đáp ứng tối đa; chỉ ra nếu dùng quá 6 đợt anthracycline không tăng sống thêm toàn bộ mà tăng nguy cơ suy tim ứ huyết.
Conte và cộng sự 1987 39 BN UTV không mổ được Hóa trị - Phẫu thuật - Xạ trị - Hóa trị Đáp ứng hoàn toàn lâm sàng 38,5%; đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học 20,5%.
Đại học Stanford - 62 BN UTV giai đoạn III, IV (hạch thượng đòn) 6 đợt CAF $\rightarrow$ Xạ trị $\rightarrow$ Mổ (nếu đáp ứng kém) $\rightarrow$ 4-8 đợt CMF $\rightarrow$ Tamoxifen Tỷ lệ đáp ứng hóa trị 92% (CR 45%); sống thêm không bệnh 5 năm 58%, sống thêm toàn bộ 5 năm 75%.
Cance và cộng sự 2002 62 BN UTV tiến triển tại chỗ, UTV viêm, GĐ IV Adriamycin trước mổ $\rightarrow$ Mổ $\rightarrow$ CMF + Xạ trị sau mổ Đáp ứng 84%, 45% phẫu thuật bảo tồn thành công, pCR 15%, sống thêm toàn bộ 5 năm 76% (nhóm mổ bảo tồn đạt 96%).
Nhóm NC Nhật Bản - 25 BN UTV giai đoạn IIIB Phác đồ chứa anthracycline Đáp ứng 60% (CR 4%); sống thêm toàn bộ 5 năm ở nhóm CR là 90% so với 50% ở nhóm không đạt CR.
NC tại Ả Rập - 126 BN UTV mổ được và tiến triển tại chỗ Paclitaxel phối hợp Cisplatin Đáp ứng hoàn toàn 28%, đáp ứng một phần 63%; pCR tại u 24%, pCR cả u và hạch 16%; sống thêm không bệnh 3 năm đạt 71%.
Stearns và cộng sự 2003 29 BN UTV tiến triển tại chỗ 3 đợt A $\rightarrow$ 3 đợt P hoặc ngược lại Đáp ứng hoàn toàn chung 42%, đáp ứng một phần 55%, pCR 17%. ER dương tính dự báo đáp ứng kém với hóa chất.
Thử nghiệm đa trung tâm tại Pháp - 200 BN UTV u lớn không bảo tồn được Ngẫu nhiên 2:1: 4 đợt AP so với 4 đợt AC Đáp ứng toàn bộ nhóm AP là 89% so với AC là 70%; cCR 15% so với 7%; pCR 8% so với 6%; mổ bảo tồn 58% so với 45%; DFS 18 tháng 87% so với 79%.
Thử nghiệm tại Pháp - 232 BN UTV u lớn Ngẫu nhiên: 4 đợt AP so với 6 đợt AP Nhóm 6 đợt AP cho cCR 32% (so với 20%), pCR 24% (so với 17%), mổ bảo tồn 64% (so với 61%). Độc tính không tăng đáng kể.
Bonadonna và cộng sự (Milan) 1998 536 BN UTV mổ được Hóa trị bổ trợ trước mổ đa phác đồ 62% BN phẫu thuật bảo tồn được, 3% (14 BN) hết sạch tế bào ung thư trên bệnh phẩm.
MD Anderson - 174 BN UTV mổ được Ngẫu nhiên: 4 đợt Paclitaxel so với 4 đợt FAC Đáp ứng toàn bộ 80% (Paclitaxel) so với 79% (FAC); DFS 2 năm 94% so với 89% ($p=0,44$). Paclitaxel hạ bạch cầu hạt và tê bì cao hơn.
Thử nghiệm NSABP B-18 - 1523 BN UTV Ngẫu nhiên: AC trước mổ so với AC sau mổ DFS 5 năm (67%) và OS 5 năm (80%) tương đương giữa 2 nhánh; hóa trị trước mổ đạt 80% đáp ứng, 36% cCR, 26% pCR và tăng tỷ lệ mổ bảo tồn thêm 8%.
Van der Hage và CS 2001 698 BN UTV Ngẫu nhiên: 4 đợt FEC trước mổ so với sau mổ Không khác biệt về OS (82% so với 84%, HR 1,16), DFS (65% so với 70%, HR 1,15) và tái phát tại chỗ (21,5% so với 17,8%, HR 1,13).
Mauri và cộng sự 2005 Tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng Hóa trị trước mổ so với sau mổ Không khác biệt về nguy cơ tử vong (HR 1,00), nguy cơ tái phát (HR 0,99), di căn xa (HR 0,94).
Lê Thanh Đức và CS 2006 74 BN UTV giai đoạn III không mổ được 3 đợt CAF so với 3 đợt AC Tỷ lệ CR và PR của CAF so với AC là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3% ($p=0,47$). Nhóm HER2(-) đáp ứng 90% so với HER2(+) 57,9%.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Các công trình trong nước trước năm 2009 chủ yếu tập trung vào các phác đồ thế hệ trước (như CAF, AC) với số lượng đợt hạn chế (3 đợt) và chưa đánh giá phác đồ kết hợp taxane với anthracycline (phác đồ AP) sử dụng đủ liệu trình (tối đa 6 đợt). Luận án giải quyết khoảng trống về việc đánh giá hiệu quả đáp ứng lâm sàng, tỷ lệ chuyển thành mổ được, tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học, hồ sơ độc tính theo tiêu chuẩn quốc tế và phân tích đơn biến, đa biến các dấu ấn phân tử (ER, PR, HER2) cùng đặc điểm lâm sàng đối với thời gian sống thêm tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khung phân loại

  • Bệnh sinh ung thư vú: Đa số ung thư vú xâm nhập bắt nguồn từ tế bào biểu mô lót mặt trong thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú, nhân lên với tốc độ chu kỳ khoảng 60 ngày. Lan rộng qua xâm lấn trực tiếp, theo hệ thống ống tuyến, đường bạch huyết (hạch nách, hạch vú trong, hạch thượng đòn) và đường máu (xương, phổi, gan, não).
  • Hệ thống phân loại giai đoạn: Phân loại TNM theo UICC/AJCC năm 2009 (ấn bản 7).
  • Tiêu chuẩn ung thư vú giai đoạn III không mổ được (dựa trên Haagensen & Stout):
    • Tổn thương tại vú: Khối u xâm lấn thành ngực ($T_{4a}, T_{4c}$); ung thư vú thể viêm ($T_{4d}$); u dính da, loét rộng, phù da cam hoặc nốt vệ tinh lan rộng trên 1/3 vú ($T_{4b}$); u cạnh xương ức nghi ngờ di căn hạch vú trong.
    • Tổn thương tại hạch: Di căn hạch vú trong ($N_{2b}, N_{3b}$); di căn hạch hạ đòn ($N_{3a}$); di căn hạch thượng đòn cùng bên ($N_{3c}$); hạch nách dính cấu trúc sâu hoặc kích thước $\ge 2,5\text{ cm}$ hoặc gây phù cánh tay ($N_{2a}$).
  • Dược lý học các thuốc trong phác đồ:
    • Adriamycin (Doxorubicin): Kháng sinh nhóm anthracycline phân lập từ Streptomyces peucetius var. caesius, tác dụng ức chế topoisomerase II, xen vào giữa các cặp base ADN. Độc tính giới hạn liều là ức chế tủy xương và độc tính tích lũy trên cơ tim (giới hạn liều tích lũy $550\text{ mg/m}^2$, hoặc $450\text{ mg/m}^2$ nếu có xạ trị lồng ngực/dùng cyclophosphamide).
    • Paclitaxel: Chiết xuất từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình Dương (Taxus brevifolia), nhóm taxane, cơ chế thúc đẩy trùng hợp và ổn định vi quản, ức chế giải trùng hợp làm ngừng phân bào. Độc tính giới hạn liều là giảm bạch cầu; nguy cơ phản ứng quá mẫn và độc thần kinh ngoại biên.
  • Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng:
    • Lâm sàng: Tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) phân loại thành: Đáp ứng hoàn toàn (CR), Đáp ứng một phần (PR - giảm $\ge 30%$ tổng đường kính lớn nhất), Bệnh giữ nguyên (SD), Bệnh tiến triển (PD - tăng $\ge 20%$ hoặc có tổn thương mới).
    • Mô bệnh học: Hệ thống phân loại Chevallier gồm 4 nhóm:
      • Nhóm 1: Biến mất toàn bộ khối u trên cả đại thể lẫn vi thể.
      • Nhóm 2: Biểu hiện của ung thư biểu mô tại chỗ, không còn u xâm nhập, không còn tế bào ung thư ở hạch.
      • Nhóm 3: Ung thư biểu mô xâm nhập còn tồn tại nhưng có biến đổi mô đệm (hoại tử, xơ hóa).
      • Nhóm 4: Ít thay đổi diện mạo khối u.
  • Hóa mô miễn dịch: Kỹ thuật phức hợp Avidin-Biotin:
    • Thụ thể nội tiết (ER, PR): Kháng thể chuột ER 1D5 (tỷ lệ 1:50) và PR 636 (tỷ lệ 1:400) của hãng Dako; tính điểm Allred (tổng điểm tỷ lệ 0–5 và cường độ 0–3, dương tính khi $>0$ điểm).
    • Thụ thể HER2: Kháng thể thỏ đa dòng A0485 (1:500) của Dako; đánh giá theo 4 mức độ: (-), (+), (++), (+++). Coi (-) và (+) là âm tính, (++) là không xác định, (+++) là dương tính.
  • Phân nhóm phân tử UTV (áp dụng cho nghiên cứu):
    • Lòng ống A: ER(+) và/hoặc PR(+), HER2(-), độ mô học 1 hoặc 2.
    • Lòng ống B / HER2(-): ER(+) và/hoặc PR(+), HER2(-), độ mô học 3.
    • Lòng ống B / HER2(+): ER(+) và/hoặc PR(+), HER2(+), mọi độ mô học.
    • Ba âm tính: ER(-), PR(-), HER2(-), mọi độ mô học.

Thiết kế nghiên cứu và quy trình can thiệp

  • Thiết kế: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng.
  • Tính toán cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu can thiệp: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{P(1-P)}{d^2}$$ Với mức cải thiện sống thêm 5 năm dự kiến $P = 0,25$, lực mẫu $90%$ ($d = 0,1$), sai lầm loại 1 $\alpha = 0,05$ ($Z = 1,96$), cỡ mẫu tối thiểu tính được là 73 bệnh nhân. Luận án đã thu thập thực tế 137 bệnh nhân.
  • Phác đồ điều trị can thiệp AP:
    • Adriamycin: $50\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch pha trong 200 ml glucose 5% (hoặc natri clorua 0,9% cho BN đái tháo đường), ngày 1.
    • Paclitaxel: $175\text{ mg/m}^2$ truyền tĩnh mạch trong hơn 3 giờ pha trong 300 ml glucose 5%, bắt đầu 1 giờ sau khi kết thúc truyền adriamycin, ngày 1.
    • Chu kỳ 21 ngày, điều trị tối đa 6 đợt.
    • Thuốc tiền dịch truyền chống quá mẫn và chống nôn: Dexamethasone 20 mg uống lúc 12 giờ và 6 giờ trước truyền; trước truyền paclitaxel 45–60 phút tiêm tĩnh mạch Dexamethasone 20 mg, tiêm bắp Diphenhydramine 50 mg và tiêm tĩnh mạch Cimetidine 300 mg; chống nôn bằng Ondansetron 8 mg tiêm tĩnh mạch trước 30 phút.
  • Đánh giá độc tính: Phân độ độc tính từ độ 0 đến độ 4 theo thang điểm của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
  • Khống chế sai số: Thuốc điều trị thống nhất dùng Doxorubicin Ebewe (Áo) và Anzatax Hospira (Úc). Kết quả giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch và chẩn đoán hình ảnh được đọc độc lập bởi các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm của Bệnh viện K mà không được thông tin về diễn biến lâm sàng của người bệnh.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Chương mở đầu phân tích thực trạng dịch tễ học ung thư vú trên thế giới và tại Việt Nam. Tác giả nhấn mạnh đặc điểm lâm sàng khó khăn của ung thư vú giai đoạn III không mổ được với tỷ lệ sống thêm 5 năm bằng các phương pháp cũ (xạ trị đơn thuần, xạ trị kết hợp phẫu thuật) chỉ đạt 20–25%. Đặt vấn đề xác lập vị trí của hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ AP (Adriamycin kết hợp Paclitaxel) như một giải pháp điều trị toàn thân nhằm hạ giai đoạn khối u, tạo điều kiện phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn, giảm tái phát và nâng cao thời gian sống thêm.

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày hệ thống hóa toàn diện các kiến thức nền tảng:

  • Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh: Tần suất mắc bệnh theo vùng địa lý, quy luật phát triển vi thể, sự phá vỡ màng đáy thành ung thư biểu mô xâm nhập và 4 con đường lan tràn chính.
  • Phân loại giai đoạn lâm sàng: Chi tiết bảng phân loại TNM năm 2009 của UICC/AJCC từ $T_0-T_4$, $N_0-N_3$, $M_0-M_1$ và cách nhóm thành các giai đoạn 0 đến IV.
Giai đoạn TNM Phân nhóm TNM chi tiết tương ứng
Giai đoạn 0 $T_{is}N_0M_0$
Giai đoạn I $T_1N_0M_0$, $T_0N_1M_0$
Giai đoạn IIA $T_1N_1M_0$, $T_2N_0M_0$, $T_2N_1M_0$
Giai đoạn IIB $T_3N_0M_0$, $T_0N_2M_0$, $T_1N_2M_0$
Giai đoạn IIIA $T_2N_2M_0$, $T_3N_1M_0$, $T_3N_2M_0$, $T_4N_0M_0$
Giai đoạn IIIB $T_4N_1M_0$, $T_4N_2M_0$
Giai đoạn IIIC $T\text{ bất kỳ }N_3M_0$
Giai đoạn IV $T\text{ bất kỳ }N\text{ bất kỳ }M_1$
  • Tiêu chuẩn phân biệt UTV giai đoạn III mổ được và không mổ được: Xác định ranh giới can thiệp phẫu thuật dựa trên các triệu chứng thâm nhiễm da, cơ thành ngực, thể viêm và tính chất hạch vùng.
  • Các phương thức điều trị toàn diện: Vai trò của phẫu thuật (triệt căn cải biên, bảo tồn, tạo hình, sạch sẽ), xạ trị (thành ngực, hạch vùng 50 Gy), điều trị nội tiết (cắt buồng trứng, chất ức chế aromatase, kháng estrogen), điều trị sinh học (kháng HER2, ức chế tyrosine kinase, ức chế mTOR).
  • Phân tích ưu nhược điểm của hóa trị bổ trợ trước mổ: So sánh giữa việc bắt đầu điều trị sớm, hạ giai đoạn, đánh giá đáp ứng in vivo với nguy cơ làm chậm can thiệp tại chỗ ở nhóm trơ thuốc.
  • Hệ thống đánh giá đáp ứng: Tiêu chuẩn RECIST trên lâm sàng và các hệ thống đánh giá mô bệnh học (Chevallier, NSABP B-18, Miller-Payne, Residual Cancer Burden - RCB của MD Anderson).
  • Dược lý học chi tiết: Nguồn gốc sinh học, cơ chế phân tử, dược động học, liều dùng và độc tính của Adriamycin và Paclitaxel.
  • Điểm luận các nghiên cứu quốc tế và trong nước: Tổng kết 15 thử nghiệm lâm sàng đối chứng và không đối chứng về hiệu quả của các phác đồ anthracycline và taxane.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai đề tài:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Tiêu chuẩn bệnh nhân (nữ $\le 65$ tuổi, ung thư biểu mô tuyến vú một bên xâm nhập giai đoạn III không mổ được, chỉ số toàn trạng Karnofsky $\ge 60%$ hoặc ECOG $\le 2$, chức năng gan, thận, tủy xương và tim mạch đạt LVEF $\ge 40%$, chưa qua điều trị đặc hiệu).
  • Kỹ thuật xét nghiệm và hóa mô miễn dịch: Quy trình sinh thiết kim/mở, cố định formol 10%, đúc paraffin, nhuộm HE, xếp độ mô học Scarff-Bloom-Richardson; kỹ thuật Avidin-Biotin nhuộm ER, PR (tính điểm Allred) và HER2 (phân độ Dako).
  • Quy trình can thiệp và sử dụng thuốc: Liều lượng phác đồ AP, lịch trình truyền thuốc chu kỳ 21 ngày, tối đa 6 đợt, phác đồ dùng thuốc phòng ngừa sốc phản vệ và nôn.
  • Thang đo biến số: Đánh giá đáp ứng lâm sàng theo RECIST sau 3 và 6 đợt; đánh giá mô bệnh học trên bệnh phẩm phẫu thuật theo Chevallier; theo dõi định kỳ 3 tháng/lần (lâm sàng, X-quang phổi, siêu âm bụng, CA 15-3) và 1 năm/lần (xạ hình xương, X-quang vú đối bên).
Cơ quan / Chỉ số Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Bạch cầu (G/L) $\ge 4,0$ 3,0–3,9 2,0–2,9 1,0–1,9 $<1,0$
Bạch cầu hạt (G/L) $\ge 2,0$ 1,5–1,9 1,0–1,4 0,5–0,9 $<0,5$
Hemoglobin (g/L) 120–140 100–119 80–99 65–79 $<65$
Tiểu cầu (G/L) 150–300 75–150 50–74,9 25–49,9 $<25$
Nôn Không 1 lần/24h 2–5 lần/24h 6–10 lần/24h $>10$ lần/24h
Tiêu chảy Không 2–3 lần/ngày 4–6 lần/ngày 7–9 lần/ngày $\ge 10$ lần/ngày
Thần kinh ngoại vi Bình thường Mất PX gân sâu/tê bì nhẹ Mất cảm giác/tê bì, ảnh hưởng CN nhẹ Mất cảm giác ảnh hưởng sinh hoạt Liệt/