1 Bé gi¸o dôc vµ ®µo t¹o Bé y tÕ Tr-êng ®¹i häc y hµ néi Lª Thanh §øc nghiªn cøu hiÖu qu¶ ho¸ trÞ bæ trî tr-íc phÉu thuËt ph¸c ®å AP trong ung th- vó giai ®o¹n III LuËn ¸n tiÕn sÜ Y häc Hµ Néi 2014 2 §Æt vÊn ®Ò Ung th- vó lµ lo¹i ung th- phæ biÕn nhÊt ë phô n÷ nhiÒu n-íc trªn thÕ giíi. Tû lÖ m¾c ung th- vó chuÈn theo tuæi thay ®æi tõ 2 - 5/100.000 ng-êi ë NhËt B¶n vµ Mexico ®Õn 30,4 – 39,4/100.000 ng-êi ë §an M¹ch, Iceland [1],[2]. T¹i ViÖt Nam, tû lÖ m¾c bÖnh ë miÒn B¾c lµ 27,3/100.000 ng-êi, ®øng ®Çu trong c¸c ung th- ë n÷, trong khi ë miÒn Nam lµ 17,1/100.000 ng-êi, ®øng thø hai sau ung th- cæ tö cung [2],[3]. Ung th- vó giai ®o¹n III víi ®Æc ®iÓm lµ bÖnh lan réng t¹i chç, di c¨n h¹ch vïng, cßn ®-îc gäi lµ ung th- vó tiÕn triÓn t¹i chç (locally advanced breast cancer).
HÇu hÕt bÖnh nh©n ë giai ®o¹n nµy kh«ng mæ ®-îc. NÕu cè mæ sÏ kh«ng lÊy hÕt ®-îc m« bÞ ung th-, bÖnh t¸i ph¸t vµ tiÕn triÓn nhanh h¬n. Tr-íc ®©y, ung th- vó giai ®o¹n III kh«ng mæ ®-îc th-êng ®-îc ®iÒu trÞ b»ng x¹ trÞ ®¬n thuÇn hoÆc x¹ trÞ kÕt hîp phÉu thuËt. Tû lÖ bÖnh nh©n sèng thªm 5 n¨m chØ ®¹t 20-25% [4],[5].
Trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y, ho¸ trÞ tr-íc phÉu thuËt trë thµnh mét b-íc tiÕn míi trong qu¶n lý ung th- vó giai ®o¹n III kh«ng mæ ®-îc. Ho¸ trÞ gióp nhiÒu bÖnh nh©n chuyÓn tõ kh«ng mæ ®-îc thµnh mæ ®-îc, thËm chÝ b¶o tån ®-îc vó. Ph-¬ng ph¸p nµy gióp gi¶m tû lÖ t¸i ph¸t vµ ®Æc biÖt tû lÖ sèng thªm 5 n¨m ®¹t h¬n 40% víi c¸c thuèc ho¸ chÊt thÕ hÖ tr-íc vµ lªn ®Õn 75% víi c¸c ph¸c ®å thÕ hÖ míi [6],[7],[8],[9],[10],[11]. Adriamycin lµ mét trong c¸c thuèc cã hiÖu qu¶ cao nhÊt víi ung th- vó.
Thuèc cho tû lÖ ®¸p øng trªn 40% khi dïng ®¬n ®éc vµ 70% khi phèi hîp víi thuèc kh¸c ë bÖnh nh©n ch-a ®iÒu trÞ ho¸ chÊt [12],[13]. V× vËy, hÇu hÕt c¸c ph¸c ®å ho¸ chÊt cho ung th- vó lu«n cã adriamycin. Trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y, paclitaxel ®-îc ph©n lËp tõ vá c©y th«ng ®á Th¸i B×nh D-¬ng (Taxus brevifolia) ®· cho hiÖu qu¶ v-ît tréi so víi c¸c thuèc thÕ hÖ tr-íc trong ®iÒu trÞ ung th- vó. Khi sö dông ®¬n ®éc, thuèc cã tû lÖ ®¸p øng 56-62% trªn bÖnh nh©n ch-a ®iÒu trÞ ho¸ chÊt [14],[15].
§©y lµ tû lÖ ®¸p øng cao nhÊt mµ mét 3 thuèc cã ®-îc ®èi víi ung th- vó. ViÖc phèi hîp hai thuèc cã ho¹t tÝnh cao nhÊt khi dïng ®¬n ®éc vµ kh«ng kh¸ng chÐo lµ paclitaxel víi adriamycin sÏ cã thÓ cho kÕt qu¶ tèt nhÊt. Trong c¸c nghiªn cøu trªn ung th- vó di c¨n vµ trong ®iÒu trÞ tr-íc mæ, phèi hîp adriamycin víi paclitaxel (ph¸c ®å AP) cho tû lÖ ®¸p øng ®¹t 58-94% víi thêi gian gi÷ ®-îc ®¸p øng kÐo dµi [16],[17],[18]. Tuy nhiªn, t¹i ViÖt Nam hiÖn ch-a cã nghiªn cøu ®¸nh gi¸ vai trß cña ph¸c ®å AP trong ®iÒu trÞ bæ trî tr-íc phÉu thuËt ung th- vó.
§èi víi ung th- vó giai ®o¹n III kh«ng mæ ®-îc cã nh÷ng yÕu tè l©m sµng, m« bÖnh häc, hãa m« miÔn dÞch dù b¸o kh¶ n¨ng ®¸p øng víi ®iÒu trÞ ho¸ chÊt [11],[19],[20], [21],[22],[23]. §©y lµ nh÷ng vÊn ®Ò míi cÇn ®-îc quan t©m nghiªn cøu. Chóng t«i tiÕn hµnh ®Ò tµi “Nghiªn cøu hiÖu qu¶ ho¸ trÞ bæ trî tr-íc phÉu thuËt ph¸c ®å AP trong ung th- vó giai ®o¹n III” víi c¸c môc tiªu: 1. §¸nh gi¸ hiÖu qu¶ ho¸ trÞ bæ trî tr-íc phÉu thuËt ph¸c ®å AP trong ung th- vó giai ®o¹n III kh«ng mæ ®-îc.
Ph©n tÝch mét sè yÕu tè liªn quan ®Õn kÕt qu¶ ®iÒu trÞ. Tõ ®ã, so s¸nh víi c¸c nghiªn cøu trªn c¸c ph¸c ®å ho¸ chÊt thÕ hÖ tr-íc, chóng t«i sÏ ®-a ra khuyÕn c¸o, kiÕn nghÞ vÒ ¸p dông thùc tiÔn ph¸c ®å AP trong ®iÒu trÞ bæ trî tr-íc mæ ung th- vó giai ®o¹n III. C¸c yÕu tè tiªn l-îng ®-îc ph¸t hiÖn sÏ lµ nh÷ng c«ng cô h÷u Ých ®Ó c¸c thÇy thuèc vµ bÖnh nh©n ®o¸n tr-íc diÔn biÕn cña bÖnh t-¬ng ®èi chÝnh x¸c vµ cã c¸c ph-¬ng ¸n ®iÒu trÞ thÝch hîp theo c¸c nhãm nguy c¬ kh¸c nhau. 4 Ch-¬ng 1 Tæng quan 1.
DÞch tÔ häc ung th- vó 1. T×nh h×nh m¾c ung th- vó trªn thÕ giíi Ung th- vó (UTV) lµ lo¹i bÖnh ung th- phæ biÕn nhÊt vµ g©y tö vong cao nhÊt ë phô n÷, chiÕm 25% tû lÖ chÕt do ung th- ë c¸c n-íc ph¸t triÓn [1],[24],[25]. Nh×n chung trªn thÕ giíi, tû lÖ m¾c bÖnh cao nhÊt ë Ch©u ¢u, tû lÖ m¾c thÊp nhÊt ë c¸c n-íc Ch©u Phi vµ Ch©u ¸ (H×nh 1.000 ng-êi ë c¸c vïng trªn thÕ giíi [26]. Ung th- vó cã xu h-íng t¨ng nhanh ë nhiÒu n-íc.
Ng-êi ta nhËn thÊy tû lÖ m¾c UTV t¨ng gÊp 2 lÇn so víi nh÷ng n¨m 50 cña thÕ kû XX ë mét sè n-íc cã nÒn c«ng nghiÖp ph¸t triÓn m¹nh trong c¸c n¨m qua nh- NhËt B¶n, Singapore, mét sè thµnh phè cña Trung Quèc [2]. MÆc dï tû lÖ m¾c t¨ng nh-ng tû lÖ tö vong vÉn gi÷ ë møc æn ®Þnh do nh÷ng tiÕn bé vÒ sµng läc ph¸t hiÖn sím vµ nh÷ng thµnh tùu ®¹t ®-îc trong ®iÒu trÞ, ®Æc biÖt lµ ®iÒu trÞ toµn th©n [2]. ë nh÷ng n¬i ®-îc sµng läc th-êng xuyªn b»ng chôp X quang tuyÕn vó, UTV giai ®o¹n III hiÕm khi v-ît qu¸ 5% sè bÖnh nh©n ®-îc ph¸t hiÖn. Nh÷ng vïng cã ®iÒu kiÖn y tÕ kÐm, UTV ë giai ®o¹n nµy chiÕm tõ 30% ®Õn 50% sè 5 bÖnh nh©n [27].
Ung th- vó viªm víi tÝnh chÊt lan to¶ nhanh nªn phÇn lín ë giai ®o¹n III, chiÕm tõ 1% ®Õn 3% c¸c tr-êng hîp UTV míi chÈn ®o¸n [28]. T×nh h×nh m¾c ung th- vó t¹i ViÖt Nam T¹i ViÖt Nam, UTV còng ®øng ®Çu trong c¸c ung th- ë n÷ vÒ tû lÖ m¾c. Theo ghi nhËn ung th- ë Hµ Néi vµ thµnh phè Hå ChÝ Minh, tû lÖ m¾c UTV n¨m 2003 -íc tÝnh kho¶ng 17,4/100. §èi víi UTV giai ®o¹n III vÉn cßn Ýt t¸c gi¶ quan t©m nghiªn cøu, hiÖn chóng t«i ch-a cã sè liÖu vÒ tû lÖ bÖnh nh©n trong giai ®o¹n nµy.
BÖnh sinh ung th- vó §a sè c¸c tr-êng hîp UTV x©m nhËp ph¸t sinh tõ tÕ bµo biÓu m« lãt mÆt trong thuú hoÆc èng dÉn s÷a cña tuyÕn vó. C¸c ung th- xuÊt ph¸t tõ c¸c thµnh phÇn kh¸c cña tuyÕn vó rÊt hiÕm gÆp. Do vËy, khi nh¾c ®Õn UTV lµ nãi ®Õn ung th- biÓu m« (UTBM) cña vó. C¸c tÕ bµo biÓu m« nµy bÞ ung th- ho¸, nh©n lªn víi tèc ®é kho¶ng 60 ngµy mét chu kú.
Ban ®Çu, c¸c tÕ bµo nh©n lªn nh-ng ch-a ph¸ vì ra ngoµi mµng ®¸y. NÕu bÖnh ®-îc ph¸t hiÖn ë giai ®o¹n nµy, ng-êi ta gäi lµ UTBM t¹i chç. VÒ sau, khèi u ph¸t triÓn ph¸ vì mµng ®¸y, trë thµnh ung th- x©m nhËp. Tõ æ ung th- nguyªn ph¸t, bÖnh lan réng b»ng c¸c c¸ch sau: X©m lÊn trùc tiÕp: sù x©m lÊn trùc tiÕp th-êng ph©n nh¸nh, cho h×nh ¶nh h×nh sao ®Æc tr-ng khi phÉu tÝch bÖnh phÈm vµ trªn phim chôp X-quang vó.
NÕu kh«ng ®iÒu trÞ, u sÏ ph¸t triÓn ra da ë n«ng vµ c©n c¬ ngùc ë s©u. Ph¸t triÓn däc theo c¸c èng trong tuyÕn vó: cã thÓ g©y tæn th-¬ng toµn bé vó, ®iÓn h×nh lµ UTV viªm. Theo ®-êng b¹ch huyÕt: nhê m¹ng l-íi m¹ch b¹ch huyÕt dµy ®Æc, UTV lan tíi c¸c chÆng h¹ch trong ®ã h¹ch n¸ch lµ vÞ trÝ hay gÆp bëi lµ vÞ trÝ chÝnh dÉn l-u dÞch, b¹ch huyÕt cña vó. Tõ ®©y tÕ bµo ung th- tiÕp tôc ®i lªn c¸c h¹ch th-îng ®ßn råi ®i vµo hÖ tÜnh m¹ch.
C¸c h¹ch vó trong còng th-êng bÞ di c¨n, sau ®ã tíi c¸c h¹ch trung thÊt. 6 Theo ®-êng m¸u: th-êng tíi x-¬ng, phæi, gan, n·o. Kho¶ng 20-30% c¸c bÖnh nh©n h¹ch n¸ch ©m tÝnh nh-ng cã di c¨n xa chøng tá di c¨n theo ®-êng m¸u lµ chñ yÕu ë c¸c bÖnh nh©n nµy. XÕp giai ®o¹n ung th- vó 1.
HÖ thèng xÕp giai ®o¹n theo khèi u, h¹ch vµ di c¨n (TNM) B¶ng 1. lµ hÖ thèng xÕp giai ®o¹n míi nhÊt (n¨m 2009) cña HiÖp héi Phßng chèng Ung th- Quèc tÕ (UICC) do Uû ban Liªn kÕt chèng Ung th- Hoa Kú (AJCC) ®Ò xuÊt [29],[30]. HÖ thèng xÕp giai ®o¹n ung th- vó cña UICC- 2009 T: U nguyªn ph¸t Tx Kh«ng ®¸nh gi¸ ®-îc cã u nguyªn ph¸t hay kh«ng T0 Kh«ng cã u nguyªn ph¸t Tis UTBM t¹i chç, UTBM néi èng, UTBM thuú t¹i chç, bÖnh Paget nóm vó kh«ng cã u T1 U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt 2cm T1mic Vi x©m nhËp ®-êng kÝnh lín nhÊt 0,1cm T1a U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 0,1cm vµ 0,5cm T1b U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 0,5cm vµ 1cm T1c U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 1cm vµ 2cm T2 U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 2cm vµ 5cm T3 U cã ®-êng kÝnh lín nhÊt > 5cm T4 U x©m lÊn thµnh ngùc hoÆc da bÊt kÓ kÝch th-íc nµo (thµnh ngùc gåm x-¬ng s-ên, c¬ gian s-ên, c¬ r¨ng c-a tr-íc, kh«ng tÝnh c¬ ngùc) T4a U x©m lÊn thµnh ngùc T4b Phï (gåm phï da cam), loÐt da vïng vó, cã c¸c nèt trªn da vó cïng bªn T4c BiÓu hiÖn c¶ T4a vµ T4b T4d UTBM viªm 7 B¶ng 1. HÖ thèng xÕp giai ®o¹n ung th- vó cña UICC- 2009 (tiÕp) N : H¹ch vïng Nx Kh«ng ®¸nh gi¸ ®-îc di c¨n h¹ch vïng (®· lÊy bá tr-íc ®ã) N0 Kh«ng di c¨n h¹ch vïng N1 Di c¨n h¹ch n¸ch cïng bªn di ®éng N2 Di c¨n h¹ch n¸ch cïng bªn cè ®Þnh hoÆc dÝnh nhau hoÆc di c¨n h¹ch vó trong cïng bªn nh-ng kh«ng di c¨n h¹ch n¸ch N2a Di c¨n h¹ch n¸ch cïng bªn cè ®Þnh hoÆc dÝnh nhau N2b Di c¨n h¹ch vó trong cïng bªn nh-ng kh«ng di c¨n h¹ch n¸ch N3 Di c¨n h¹ch h¹ ®ßn cïng bªn cã hoÆc kh«ng kÌm h¹ch n¸ch cïng bªn, hoÆc di c¨n h¹ch vó trong cïng bªn kÌm di c¨n h¹ch n¸ch cïng bªn, hoÆc di c¨n h¹ch th-îng ®ßn cïng bªn cã hoÆc kh«ng kÌm h¹ch n¸ch hoÆc h¹ch vó trong cïng bªn.
N3a Di c¨n tíi h¹ch h¹ ®ßn cïng bªn N3b Di c¨n h¹ch vó trong cïng bªn cã kÌm h¹ch n¸ch cïng bªn N3c Di c¨n h¹ch th-îng ®ßn cïng bªn M : Di c¨n xa Mx Kh«ng x¸c ®Þnh ®-îc di c¨n xa hay kh«ng M0 Kh«ng di c¨n xa M1 Cã di c¨n xa 8 1. XÕp giai ®o¹n l©m sµng Tõ c¸ch xÕp giai ®o¹n TNM nãi trªn, c¸c giai ®o¹n cña UTV ®-îc nhãm l¹i nh- tr×nh bµy trong B¶ng 1. C¸ch ph©n lo¹i míi xÕp thªm giai ®o¹n IIIC ®-îc t¸ch ra tõ mét nhãm cña IIIB cò.