Chương 1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1. Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành. HCMVC gồm NMCT cấp có ST chênh lên và HCMVC không ST chênh lên.
HCMVC không ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5, 12]. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế của HCMVC là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra. Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng mạch sẽ dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT cấp có ST chênh lên.
Nếu sự nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn mạch vành thì đó là HCMVC không ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình kết tập tiểu cầu. Thêm vào đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các chất trung gian làm co mạch và hình thành nhanh hơn cục máu đông.
Hậu quả của quá trình này là HCMVC [5]. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Cơn đau thắt ngực: Đau thắt (bóp) nghẹt sau xương ức, có thể lan lên vai trái, lên cằm, lên cả 3 luan an hai vai, cơn đau thường xuất hiện sau một gắng sức nhưng đau có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, cơn đau thường kéo dài trên 20 phút [5]. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo trong NMCT cấp: - NMCT cấp có ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q. - HCMVC không ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ [5].
Chất chỉ điểm sinh học: - Tăng troponin I, troponin T [5]. Điều trị Theo khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế (2019) về hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC [5], các thuốc được sử dụng trong điều trị HCMVC gồm: Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor). Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu. Thuốc chống đông: heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin, heparin không phân đoạn.
Thuốc tiêu sợi huyết (không dùng cho HCMVC không ST chênh lên). Thuốc trị rối loạn lipid máu: statin. Thuốc khác: thở oxy, morphin sulfate, nitroglycerin, chẹn beta, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, kháng aldosteron. Ngoài ra, có thể kết hợp điều trị thuốc với điều trị tái thông mạch vành bằng can thiệp ĐMV qua da, phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành [5].
TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồ Hình 1. 4 luan an Hình 1. Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand.
& Angiolillo (2015) [50] Mảng vữa xơ bong ra làm bộc lộ các thành phần nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lưu thông trong máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương thông qua: - Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương; - Gắn kết gữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen của nội mạc mạch máu tổn thương. Gắn kết giữa thụ thể GP VI với collagen kích thích giải phóng các chất hoạt hóa (ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin). Điều này thúc đẩy kết dính các tiểu cầu với nhau và sự hoạt hóa tiểu cầu càng mạnh hơn.
Sự hoạt hóa làm thay đổi hình dạng tiểu cầu và hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu. Thụ thể GP IIb/IIIa hoạt hóa gắn vào fibrinogen và yếu tố von 5 luan an Willebrand bên ngoài tiểu cầu, làm cho các tiểu cầu kết tập lại với nhau và hình thành huyết khối. Ngoài ra, nội mạc mạch máu bị tổn thương còn bộc lộ yếu tố dưới nội mạc, tạo ra phức hợp với yếu tố VIIa và xảy ra chuỗi phản ứng dẫn tới hoạt hóa enzym prothrombinase, chuyển prothrombin thành thrombin, chất này hoạt hóa fibrinogen thành fibrin và hình thành huyết khối [50]. Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel Chú thích: AC: enzym adenyl cyclase; cAMP: AMP vòng; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol triphosphat; MLCK - P: phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ; PGE1: Prostaglandin E1; PI3K: enzym phosphatidylinositol 3 – kinase; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphat; PKC: enzym protein kinase C; PKB/Akt: enzym serin - threonin protein kinase B; PLC: enzym phospholipase C; VASP: phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; 6 luan an VASP-P: phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; → hoạt hóa; ---> ức chế.
[18] Sự hoạt hóa thụ thể P2X1 và P2Y1 dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu và khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. ATP gắn vào thụ thể P2X1, dẫn đến tăng vận chuyển ion calci từ ngoại bào vào trong tế bào, làm thay đổi hình dạng tiểu cầu. ADP với cặp thụ thể P2Y1 ghép cặp với protein Gq dẫn tới hoạt hóa phospholipase C, từ đó, xúc tác chuyển phosphatidylinositol bisphosphat thành diacylglycerol và inositol triphosphat. Diacylglycerol hoạt hóa protein kinase C dẫn đến phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ, tăng bài tiết các hạt.
Hoạt hóa inositol triphosphat dẫn đến huy động calci nội bào, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào. Từ đó, khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. Thụ thể P2Y1 được ghép cặp với protein G12, đây là chất hoạt hóa protein “Rho”, dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu. Việc gắn ADP với thụ thể P2Y12 được ghép cặp với protein Gi làm giải phóng protein Gi (tiểu đơn vị α i và βγ) và kết quả là sự ổn định hóa kết tập tiểu cầu.
Tiểu đơn vị αi định hướng ức chế enzym adenyl cyclase, enzym làm giảm nồng độ AMP vòng. Điều này làm giảm sự phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch qua trung gian AMP vòng để tạo chất phosphoryl hóa. Tình trạng phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch điều hòa hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa. Tiểu đơn vị βγ hoạt hóa enzym phosphatidylinositol 3 - kinase, dẫn tới hoạt hóa enzym serin - threonin protein kinase B và Rap1b GTP gắn protein, từ đó, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào, ổn định kết tập tiểu cầu.
Prostaglandin E1 gắn vào thụ thể ghép cặp với protein Gx, làm hoạt hóa enzym adenyl cyclase, dẫn tới tăng nồng độ AMP vòng và hình thành phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch, ổn định kết tập tiểu cầu [18]. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu Tới nay, đã nhiều chất chống kết tập tiểu cầu được nghiên cứu, tuy nhiên, chỉ có một số chất được sử dụng để làm thuốc. Theo cơ chế tác dụng, thuốc chống kết tập tiểu cầu hiện nay được chia làm 4 nhóm [99, 119, 160]: Thuốc ức chế COX - 1 (aspirin): aspirin ức chế enzym COX-1, ngăn cản tạo ra protaglandin từ acid arachidonic, từ đó, ức chế sự hình thành thromboxan A2, ức chế hoạt hóa tiểu cầu. Thuốc đối kháng P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor): nhóm thuốc này gắn vào thụ thể P2Y12 có trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, bất hoạt thụ thể này và ức chế hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi ADP.
Thuốc đối kháng PAR1 (vorapaxar, atopaxar): nhóm thuốc này gắn vào thụ thể PAR1 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, bất hoạt thụ thể này và ức chế hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi thrombin. Thuốc đối kháng GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban): nhóm thuốc này gắn vào thụ thể GP IIb/IIIa trong tiểu cầu, từ đó, bất hoạt thụ thể này, ức chế fibrinogen và vWF gắn vào thụ thể, ức chế sự bám dính các tiểu cầu với nhau và với nội mạc mạch máu tổn thương. Clopidogrel và aspirin cùng ức chế kết tập tiểu cầu nhưng tác động theo 2 cơ chế khác nhau nên thường được phối hợp trong điều trị dự phòng huyết khối. Aspirin ức chế sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi acid arachidonic [50].
Clopidogrel ức chế sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi ADP [131]. Vì vậy, acid arachidonic và ADP lần lượt được dùng để đánh giá hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của aspirin và clopidogrel. Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu Có nhiều phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu được áp dụng để đánh giá hiệu quả của thuốc chống kết tập tiểu cầu. Kết quả xét nghiệm kết tập tiểu cầu giúp tiên lượng nguy cơ tim mạch, từ đó, cá nhân hóa sử dụng thuốc chống kết 8 luan an tập tiểu cầu cho bệnh nhân tim mạch nói chung và bệnh nhân HCMVC nói riêng.
Điều này góp phần làm giảm biến cố tim mạch nặng mà không làm tăng nguy cơ chảy máu [20, 138, 168]. Dưới đây là một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu phổ biến: Phương pháp đo đa điện cực (MEA - Multiplate Electrode Aggregometry): đo sự thay đổi kháng trở điện giữa các điện cực; chất kích thích kết tập tiểu cầu làm cho tiểu cầu kết tập lại với nhau và bám vào các điện cực, từ đó, làm tăng kháng trở điện [85]. Ưu điểm: chỉ cần lượng nhỏ máu toàn phần, dễ thực hiện, nhanh chóng có kết quả, được chuẩn hóa, độ lặp tốt. Nhược điểm: bán tự động, phải đếm số lượng tiểu cầu [58].
Phương pháp Verifynow P2Y12: đo quang độ đục máu toàn phần, từ đó, xác định được đơn vị phản ứng với thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu (PRU - P2Y12 Reactivity Unit); các hạt được phủ fibrinogen kích thích tiểu cầu bám lên bề mặt theo mức độ hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa gây ra bởi chất acid arachidonic hoặc ADP [85]. Ưu điểm: chỉ cần lượng nhỏ máu toàn phần, dễ thực hiện, nhanh chóng có kết quả, được chuẩn hóa, tự động hoàn toàn. Nhược điểm: thiết bị đắt tiền, phải đếm số lượng tiểu cầu [58].