Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành

Nghiên cứu đột biến gen IDH1, IDH2 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, khám phá tiềm năng điều trị và tiên lượng bệnh.

• Tác giả: Trần Kim Tuyến
• Người hướng dẫn: PGS. Võ Minh Tuấn
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Ngoại-Thần kinh và sọ não
• Đề tài: Nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 1.3. Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH
• 1.4. Các phương pháp chẩn đoán đột biến gen IDH
• 1.5. Đột biến IDH ngoài hệ thần kinh trung ương
• 1.6. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 2.5. Biến số nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Y đức trong nghiên cứu
• 2.9. Vai trò của người nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm đột biến gen
• 3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm sàng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu
• 4.2. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2
• 4.3. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2
• 4.4. Tiên lượng sống còn
• 4.5. Giới hạn của nghiên cứu
• 4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài
• PHỤ LỤC
• Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu
• Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu
• Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen
• Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức
• Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu đột biến gen IDH1 2 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

Nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đã trở thành một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. U tế bào thần kinh đệm lan tỏa là một trong những loại u não phổ biến và có tiên lượng xấu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, việc phân loại u não hiện nay không chỉ dựa vào mô học mà còn dựa vào tình trạng đột biến gen IDH1/2. Điều này giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân. Nghiên cứu này sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của đột biến gen IDH1/2 trong việc xác định phương pháp điều trị và tiên lượng sống còn cho bệnh nhân.

1.1. Định nghĩa và phân loại u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

U tế bào thần kinh đệm lan tỏa được phân loại theo tiêu chuẩn của WHO năm 2016. Các loại u này bao gồm u sao bào độ II, độ III và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. Việc xác định đột biến gen IDH1/2 là rất quan trọng trong việc phân loại và tiên lượng bệnh. U sao bào có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi và có tiên lượng sống tốt hơn so với các loại u không có đột biến này.

1.2. Tình hình dịch tễ học của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

Theo thống kê, u tế bào thần kinh đệm lan tỏa là loại u não nguyên phát phổ biến nhất tại Mỹ, với khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm. Tỉ lệ mắc bệnh tăng theo độ tuổi, với đỉnh tần suất bệnh ở độ tuổi 30-40. Việc nghiên cứu đột biến gen IDH1/2 giúp hiểu rõ hơn về đặc điểm dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ liên quan đến loại u này.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu đột biến gen IDH1 2

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc xác định tỉ lệ và mối liên quan giữa đột biến gen này với các yếu tố lâm sàng. Một trong những vấn đề lớn là sự thiếu hụt dữ liệu từ các nghiên cứu trước đây, đặc biệt là ở Việt Nam. Nhiều nghiên cứu chỉ dừng lại ở việc phát hiện kỹ thuật mà không khảo sát sâu về tỉ lệ và các yếu tố lâm sàng liên quan. Điều này làm giảm khả năng áp dụng kết quả nghiên cứu vào thực tiễn lâm sàng.

2.1. Thiếu hụt dữ liệu và nghiên cứu trước đây

Nhiều nghiên cứu trước đây chỉ tập trung vào phát hiện đột biến gen IDH1 mà không khảo sát tỉ lệ trong dân số. Điều này dẫn đến việc thiếu thông tin về mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để làm rõ vấn đề này.

2.2. Khó khăn trong chẩn đoán và điều trị

Việc chẩn đoán chính xác đột biến gen IDH1/2 là rất quan trọng trong việc xác định phương pháp điều trị. Tuy nhiên, sự khác biệt trong cách tiếp cận và công nghệ chẩn đoán giữa các cơ sở y tế có thể dẫn đến sự không đồng nhất trong kết quả. Điều này cần được khắc phục để nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

III. Phương pháp nghiên cứu đột biến gen IDH1 2 hiệu quả

Để nghiên cứu đột biến gen IDH1/2, các phương pháp hiện đại như PCR, giải trình tự gen và phân tích sinh học phân tử đã được áp dụng. Những phương pháp này không chỉ giúp phát hiện đột biến gen mà còn cung cấp thông tin về mối liên quan giữa đột biến gen và các yếu tố lâm sàng. Việc áp dụng các công nghệ mới sẽ giúp nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán và tiên lượng cho bệnh nhân.

3.1. Phương pháp PCR trong phát hiện đột biến gen

Phương pháp PCR (Phản ứng chuỗi polymerase) là một trong những kỹ thuật chính được sử dụng để phát hiện đột biến gen IDH1/2. Kỹ thuật này cho phép khuếch đại các đoạn gen cần thiết để phân tích, từ đó xác định sự hiện diện của đột biến gen một cách chính xác và nhanh chóng.

3.2. Giải trình tự gen và phân tích sinh học phân tử

Giải trình tự gen là phương pháp tiên tiến giúp xác định chính xác cấu trúc gen và phát hiện các đột biến gen. Phân tích sinh học phân tử cũng giúp hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của đột biến gen IDH1/2 trong sự phát triển của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa, từ đó hỗ trợ trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu đột biến gen IDH1 2

Nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2 không chỉ có giá trị trong việc chẩn đoán mà còn trong việc tiên lượng và điều trị u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Các bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 thường có tiên lượng sống tốt hơn, điều này giúp bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị hợp lý hơn. Việc áp dụng các kết quả nghiên cứu vào thực tiễn sẽ góp phần nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân.

4.1. Tiên lượng sống còn dựa vào đột biến gen

Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 thường có thời gian sống còn cao hơn so với những bệnh nhân không có đột biến gen. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc xác định đột biến gen trong việc tiên lượng và điều trị cho bệnh nhân.

4.2. Ứng dụng trong điều trị và phát triển thuốc

Nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2 cũng mở ra cơ hội cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới. Các loại thuốc nhắm vào đột biến gen này đang được nghiên cứu và thử nghiệm, hứa hẹn mang lại hy vọng cho bệnh nhân mắc u tế bào thần kinh đệm lan tỏa.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu đột biến gen IDH1 2

Nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2 trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đã mở ra nhiều hướng đi mới trong chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để làm rõ mối liên quan giữa đột biến gen và các yếu tố lâm sàng. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong việc cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về đột biến gen IDH1/2 và mối liên quan của nó với các yếu tố lâm sàng. Việc thu thập dữ liệu từ nhiều nguồn khác nhau sẽ giúp có cái nhìn toàn diện hơn về vấn đề này.

5.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu trong y học hiện đại

Nghiên cứu về đột biến gen IDH1/2 không chỉ có ý nghĩa trong việc chẩn đoán và điều trị mà còn góp phần nâng cao hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Điều này sẽ giúp phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa 1. Định nghĩa u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo tổ chức y tế thế giới năm 2016 Theo hệ thống phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016 UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, độ III, UTBTKĐIN độ II, độ III, UNBTKĐ và u tế bào thần kinh đệm ở trẻ em [51]. Với cách tiếp cận này đã loại bỏ những u sao bào có sự phát triển khu trú hơn, không có đột biến gen IDH1/2 và thường có đột biến gen BRAF (như là u sao bào lông, u sao bào mỡ vàng đa hình) hoặc các đột biến TSC1/TSC2 (như là u sao bào tế bào khổng lồ dưới ống nội tủy).

Nói cách khác u sao bào lan tỏa và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh giống nhau về mặt bệnh học thì hợp lý hơn là giữa u sao bào lông và u sao bào lan tỏa [51]. U sao bào độ II và độ III được phân loại thành u sao bào đột biến gen IDH1/2, u sao bào kiểu gen IDH1/2 bình thường, và u sao bào không phân loại về di truyền. UNBTKĐ được phân thành 3 loại: UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2, UNBTKĐ không có đột biến gen IDH1/2 và UNBTKĐ không phân loại về di truyền. UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi (30 tuổi) và chiếm khoảng 10%, trong khi loại không đột biến gen thường gặp ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (55 tuổi) và chiếm khoảng 90% các trường hợp [76].

UTBTKĐIN: chẩn đoán u này đòi hỏi xác định cả đột biến gen IDH1/2 liên kết với đột biến đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q. Trong trường hợp LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 5 không kiểm tra được gen hoặc không có kết luận về gen thì cũng được xếp vào loại không xác định. Mẫu mô Mô bình thường Mô không tăng sinh Mô di căn Mô u nguyên phát không phải tế bào đệm U tế bào đệm U tế bào đệm U sao bào U tế bào U tế bào đệm U đệm-thần kinh lan tỏa khác nội tủy khác hỗn hợp khác WHO U sao U hỗn U tế bào thần kinh bào hợp đệm ít nhánh U hạch thần kinh, u Angiocentric U sao bào U tế bào dưới thần kinh đệm dạng glioma, u tế lông, u sao bào ống nội tủy, u hoa hồng của não thất I bào đệm dạng khổng lồ dưới tế bào ống nội tư, u đệm thần kinh dây sống của ống nội tủy tủy lông nhầy dạng nhú, u hạch thần não thất III kinh thoái sản U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào U tế bào ống bào-thần kinh kinh đệm ít U sao bào mỡ II lan tỏa độ nội tủy độ ác đệm ít nhánh độ nhánh độ ác vàng đa hình ác thấp thấp ác thấp thấp U hỗn hợp sao U tế bào thần U sao bào mỡ U sao bào bào-thần kinh kinh đệm ít U tế bào ống III vàng đa hình Astroblastoma thoái sản đệm ít nhánh nhánh thoái nội tủy thoái sản thoái sản sản U nguyên bào IV thần kinh đệm Hình 1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương “Nguồn: Arie Perry, 2016” [66] LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 6 Chẩn đoán u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh không được khuyến khích trong phân loại u của hệ thần kinh trung ương năm 2016.

Các trường hợp nghi ngờ u sao bào hoặc u thần kinh đệm ít nhánh được kiểm tra xác định đột biến gen IDH1/2 hoặc 1p/19q và xếp loại là u sao bào hoặc u tế bào thần kinh đệm ít nhánh. U sao bào lan tỏa ở trẻ em: Trước đây u sao bào lan tỏa ở trẻ em được xếp chung với người lớn. Hiện nay thông tin về đột biến gen ở u sao bào lan tỏa trẻ em cho phép tách riêng biệt 2 nhóm này ra. U xảy ra ở trẻ em thường đặc trưng bởi đột biến gen K27M trên histone H3 gen H3F3A hoặc ít gặp hơn trên gen HIST1H3B.

U sao bào lan tỏa ở trẻ em là u lan tỏa thường gặp ở đường giữa như cầu não, đồi thị, tủy sống. Những u này định nghĩa một thực thể mới là u thần kinh đệm lan tỏa đường giữa, đột biến gen H3-K27M [76]. Dịch tễ U sao bào là u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất. Tại Mỹ từ năm 2006 đến 2010 khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm, trung bình 1,4 bệnh mới mắc/1 triệu dân mỗi năm [95].

U sao bào lan tỏa độ II có đỉnh của tần suất bệnh là 30-40 tuổi, 10% ≤20 tuổi, 60% từ 20-45, và 30% ≥ 45 tuổi, các u sao bào độ ác tính cao hơn thì tuổi cao hơn [27]. Phân độ theo giải phẫu bệnh Phân độ u sao bào vẫn còn gây nhiều tranh cãi do các nguyên nhân sau: - Lỗi lấy mẫu: ở các khu vực khác nhau trong cùng một khối u có thể có độ ác tính khác nhau. - Sự chuyển độ ác tính: khối u có xu hướng tiến triển chuyển độ ác tính trong nhiều tháng hoặc nhiều năm. LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 - Tiêu chuẩn mô học ảnh hưởng tiên lượng bao gồm: tế bào, sự hiện diện của các tế bào khổng lồ, sự mất biệt hóa, sự phân bào, tăng sinh mạch có hoặc không có sự tăng sinh nội mô, hoại tử, và tạo hàng rào giả.

- Ngoài mô học, các vấn đề ảnh hưởng lâm sàng và tiên lượng không phải là yếu tố của các hệ thống phân loại bao gồm: tuổi bệnh nhân, độ lan rộng khối u, vị trí khối u, đặc biệt liên quan đến các cấu trúc quan trọng. Xu hướng hiện nay là sử dụng một trong hai hệ thống khác nhau: phân loại của WHO hoặc hệ thống St. Anne-Mayo như bảng sau Bảng 1. Sự tương quan giữa hệ thống St.

Anne-Mayo với hệ thống WHO WHO St. Anne-Mayo Phân Tên gọi Phân độ Tiêu chuẩn mô học độ I U sao bào lông U sao bào lan U sao bào 1 tiêu chuẩn: thường là nhân không điển II tỏa độ II hình U sao bào thoái U sao bào 2 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt III sản độ III động phân bào 3 tiêu chuẩn: nhân không điển hình + hoạt U sao bào IV UNBTKĐ động phân bào + tăng sinh mạch máu độ IV và/hoặc hoại tử. Kros, 2011”[41] Phân loại WHO năm 2016 đã đưa di truyền học phân tử u tế bào đệm vào như đã đề cập ở phần định nghĩa. Khả năng chuyển độ và lan rộng của u sao bào a.

Sự chuyển độ U sao bào lan tỏa có khả năng chuyển độ từ u sao bào độ ác tính thấp lên độ ác tính cao hơn. Các u sao bào độ ác tính thấp có xu hướng chuyển đổi ác LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 8 tính nhanh hơn (tăng gấp 6 lần) khi được chẩn đoán sau 45 tuổi so với khi được chẩn đoán sớm hơn. U sao bào dạng phồng bào có xu hướng chuyển độ nhanh hơn u sao bào lông. Theo nghiên cứu của Murphy và cộng sự (2017), các yếu tố nguy cơ liên quan đến chuyển độ bao gồm: tuổi trẻ, giới nam, u đa ổ, hóa trị đơn thuần và lấy u bán phần hay chỉ sinh thiết [56].

Nghiên cứu của Martin C. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp BN chẩn đoán < 45 tuổi BN chẩn đoán ≥ 45 tuổi Thời gian trung bình để chuyển độ 44,2 ± 17 tháng 7,5 ± 5,7 tháng Thời gian sống trung bình 58 tháng 14 tháng “Nguồn: Mark S. Sự lan rộng U tế bào thần kinh đệm có thể lan rộng dọc theo chất trắng như thể chai, cuống não, trung não, bao trong, bó móc, mép dính gian đồi thị hoặc gieo rắc qua con đường dịch não tủy, hiếm khi lan rộng toàn thân. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN “Nguồn: Hình chụp tại BV Chợ Rẫy” LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Đặc điểm hình ảnh học U sao bào thường phát triển và lan dọc theo các bó chất trắng. Phân độ trên CT và MRI: Phân độ UTBTKĐLT dựa trên CT hoặc MRI không chính xác mức độ ác tính nhưng có thể được sử dụng để đánh giá ban đầu. Việc phân độ hình ảnh học không áp dụng đối với trẻ em hoặc các u sao bào đặc biệt (ví dụ u sao bào lông). Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI Độ Dấu hiệu hình ảnh học điển hình II CT: đậm độ thấp Không bắt thuốc tương phản từ, ít MRI: tín hiệu bất thường trên T2 hoặc không hiệu ứng choán chỗ III Tăng tín hiệu phức tạp sau bơm thuốc IV Hoại tử (tăng tín hiệu dạng vòng sau bơm thuốc) “Nguồn: Mark S.

Greeenberg, 2016”[27] U tế bào thần kinh đệm độ ác tính thấp. Thường giảm đậm độ trên CT. Hầu hết giảm tín hiệu trên MRI T1WI, và tín hiệu cao trên T2WI rộng ra ngoài khối u. Hầu hết không bắt thuốc trên CT và MRI (mặc dù có đến 40% bắt thuốc và có tiên lượng xấu khi bắt thuốc) [27].

U tế bào thần kinh đệm ác tính. U sao bào thoái sản có thể không bắt thuốc (31% u sao bào thoái sản cao và 59% thoái sản trung bình không bắt thuốc trên CT). Vôi hóa và nang xảy ra trong 10-20% u sao bào thoái sản [27]. Hầu hết các UNBTKĐ bắt thuốc, nhưng đôi khi không bắt thuốc.

UNBTKĐ có bắt thuốc dạng vòng. Có 96% UNBTKĐ có bắt thốc cản từ trong khi chỉ 34% u sao bào độ II bắt thuốc [75]. Trung tâm không bắt thuốc có thể là hoại tử hoặc nang kèm theo. Vòng tăng tín hiệu sau thuốc là tế bào u, LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 10 tuy nhiên, các tế bào khối u cũng lan rộng ra ≥ 15 mm so với vòng bắt cản quang.

Chụp PET: U sao bào dạng sợi tơ độ ác tính thấp xuất hiện dưới dạng các điểm "lạnh" giảm chuyển hóa với chụp PET bằng fluorodeoxyglucose. Các điểm “nóng” tăng chuyển hóa gợi ý u sao bào độ ác tính cao và giúp phân biệt u thần kinh đệm độ ác tính cao không tăng tín hiệu sau thuốc trên MRI với u sao bào độ thấp. Ngày nay MRS là một trong những biện pháp không xâm lấn có thể chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm, thậm chí có thể xác định đột biến gen IDH1/2 trên MRS do có khả năng phát hiện chất chuyển hóa của đột biến gen IDH1/2 là D2HG. U sao bào độ ác tính thấp Khuyến cáo điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp [82], [104].

Chẩn đoán và phân loại: - Đánh giá mô học dựa theo phân loại của WHO 2016: giải phẫu bệnh + bất thường phân tử.