ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, cùng với ung thư và tim mạch, đái tháo đường là một trong ba bệnh có số bệnh nhân tăng nhanh nhất. Theo ước tính mới nhất từ Hiệp hội đái tháo đường Quốc tế (IDF-International Diabetes Federation) tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường là 8,4% dân số trưởng thành trên toàn thế giới. Số lượng bệnh nhân đái tháo đường liên tục tăng, ước tính đến tháng 11/2017 có hơn 425 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và dự báo đến năm 2045 số người mắc bệnh ĐTĐ là 629 triệu người [1]. Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 là bệnh rối loạn chuyển hóa có cơ chế phức tạp.
Các thuốc điều trị ĐTĐ có nguồn gốc tổng hợp hóa học hiện nay có đặc điểm không phù hợp với mọi người bệnh và thường kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn. Người bệnh có xu hướng phải tăng liều, phải phối hợp thuốc sau một thời gian điều trị [2]. Nhằm khắc phục những điểm bất cập này, xu hướng nghiên cứu, kết hợp các thuốc có nguồn gốc dược liệu đang ngày càng thu hút được sự quan tâm không chỉ của người dân mà còn của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Liệu pháp kết hợp là một lựa chọn tốt trên lâm sàng, bởi vì việc kết hợp các thuốc có thể làm tăng khả năng hạ glucose máu do tác động trên nhiều đích tác dụng khác nhau, bổ sung, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc, đồng thời giúp giảm liều dùng, giảm tác dụng phụ.
Bằng lăng nước, Giảo cổ lam và Tri mẫu là các dược liệu đã được chứng minh riêng rẽ về hiệu quả trị bệnh ĐTĐ qua nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng [3], [4], cũng như đã được kết hợp với nhau thành dạng cao mềm Vinabetes. Tuy nhiên, cao mềm Vinabetes chỉ mới được chiết xuất trong điều kiện phòng thí nghiệm và chưa có các nghiên cứu dược lý đầy đủ. Với mong muốn tạo ra một sản phẩm có tác dụng điều trị ĐTĐ hiệu quả, công ty Traphaco đã nghiên cứu chiết xuất và bào chế cao từ thân, lá, rễ Giảo 2 cổ lam, thân rễ Tri mẫu và lá Bằng lăng nước, tạo ra viên nang cứng Andiabet theo quy mô công nghiệp. Tuy nhiên câu hỏi được đặt ra: khi thay đổi quy trình chiết xuất và dạng bào chế có làm thay đổi độc tính cũng như tác dụng của Andiabet hay không? Để trả lời câu hỏi trên đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên thực nghiệm” được tiến hành nhằm các mục tiêu sau: 1.
Xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên Andiabet. Đánh giá tác dụng và sơ bộ cơ chế tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên thực nghiệm. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1. Định nghĩa, phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Theo định nghĩa của “Ủy ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Mỹ”, “Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; hoặc cả hai.
Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với hủy hoại, rối loạn và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [5]. Theo phân loại của hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) cập nhật năm 2019 [6], đái tháo đường (ĐTĐ) được chia làm 4 loại: ĐTĐ typ 1, ĐTĐ typ 2, ĐTĐ thai kỳ và các type đặc biệt khác. Trong đó ĐTĐ typ 1 và typ 2 là hay gặp nhất. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA năm 2019 cũng không khác biệt so với các năm trước.
Đói là khi không nạp năng lượng trên 8h. - Hoặc glucose máu tĩnh mạch sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 200mg/dL (11. Test được thực hiện theo hướng dẫn của WHO, sử dụng 75g glucose (loại anhydrous) pha trong nước. Xét nghiệm này phải được thực hiện ở phòng thí nghiệm được chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế.
- Hoặc glucose máu bất kì 200mg/dL (11.1mmol/l) kèm theo các triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu hoặc cơn tăng glucose máu. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường 1. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 1 là một rối loạn tự miễn mạn tính xảy ra ở những người có 4 tính mẫn cảm di truyền kết hợp với các yếu tố môi trường, cuối cùng dẫn tới sự phá hủy các tế bào β tuyến tụy và thiếu hụt insulin [7]. Yếu tố môi trường sẽ đóng vai trò khởi động quá trình bệnh lý ở những người có mẫn cảm di truyền.
Những yếu tố từ môi trường bên ngoài thường đề cập nhất là: Virus (Coxsackie, Cytomegalovirus, Epstein-Bar, Rubella, Measles, Varicella zoster), sau đó là sữa bò, điều kiện sống (stress, thường xuyên tiếp xúc với các độc chất với tế bào như thuốc diệt cỏ vascor.) có thể là những yếu tố ban đầu gây phá hủy và làm tăng quá trình phá hủy các tế bào của tuyến tụy [8]. Hệ thống miễn dịch của cơ thể tấn công các tế bào β trong tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy, phá hủy tụy dẫn đến giảm sút và tiến tới ức chế hoàn toàn sản xuất insulin [9]. Về mô bệnh học, đảo tụy bị thâm nhiễm các tế bào lympho (gọi là insulitis). Những nghiên cứu về quá trình tự miễn dịch ở người và trên các mô hình động vật ĐTĐ typ 1 (chuột nhắt NOD và chuột cống BB) đã xác định các bất thường trong hệ thống miễn dịch dịch thể và tế bào.
Đó là: - Xuất hiện tự kháng thể kháng tế bào tiểu đảo (ICAs). ICAs được coi như là một dấu ấn của quá trình tự miễn dịch trong ĐTĐ typ 1. - Hoạt hóa tế bào lympho ở tiểu đảo, hạch bạch huyết quanh tuyến tụy và hệ thống tuần hoàn ngoại vi; ĐTĐ typ 1 được định nghĩa là "một bệnh tự miễn, trong đó các tế bào TCD4+ và TCD8+ xâm nhập tiểu đảo Langerhans, dẫn đến phá hủy tế bào β”. - Tế bào lympho T sinh sôi khi bị kích thích bởi protein tiểu đảo; - Phóng thích các cytokins trong khi viêm đảo tụy như yếu tố hoại tử khối u TNF-α, interferon γ, và interleukin 1 (IL-1) phá hủy các tế bào β.
Khi các tế bào tuyến tụy chưa bị phá hủy nhiều, lượng insulin máu vẫn đủ cho nhu cầu hoạt động cơ thể, thì lâm sàng chưa biểu hiện gì, đây là giai đoạn tiền ĐTĐ, có thể ngắn hoặc dài tùy từng cá thể. Khi tế bào bị phá hủy ngày càng nhiều (~85%), lượng insulin sản xuất không đáp ứng đủ nhu cầu 5 hoạt động cơ thể, glucose máu sẽ tăng lên, lúc này biểu hiện lâm sàng đã rõ và được chẩn đoán là ĐTĐ [10]. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 Kháng insulin ở mô ngoại vi và rối loạn bài tiết insulin là 2 yếu tố đóng vai trò quan trọng và liên hệ mật thiết nhau trong cơ chế bệnh sinh cuả ĐTĐ typ 2, thường xảy ra trước khi có biểu hiện lâm sàng của ĐTĐ (ngay từ giai đoạn tiền ĐTĐ). Mặc dù còn rất nhiều tranh cãi, nhưng hầu hết các nghiên cứu đều ủng hộ quan điểm kháng insulin xuất hiện trước sự thiếu hụt bài tiết insulin [7].
Tuy nhiên, ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không thừa cân, biểu hiện giảm tiết insulin là chính, ngược lại ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có kèm béo phì, tình trạng kháng insulin là chính. Trong thực tế khi glucose máu đã ở mức cao (>10mmol/L) thì cả quá trình bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy giảm nặng. Các yếu tố gen và môi trường đóng vai trò thúc đẩy làm phát sinh và phát triển bệnh [7]. Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có sự liên quan giữa việc xem ti vi thường xuyên, ít vận động thể lực, chế độ ăn nhiều calo, béo phì, đặc biệt ở người cao tuổi, thì nguy cơ ĐTĐ typ 2 tăng lên rất cao [10].
Rối loạn bài tiết insulin Trong điều kiện sinh lý, glucose máu được duy trì do sự cân bằng giữa độ nhạy cảm insulin và bài tiết insulin. Khi độ nhạy cảm insulin giảm, bài tiết insulin sẽ tăng để duy trì nồng độ glucose máu. Nhưng nếu bài tiết insulin tăng cao vẫn không đáp ứng được sự giảm độ nhạy cảm insulin, sẽ dẫn đến rối loạn dung nạp glucose. Bệnh ĐTĐ typ 2 chỉ biểu hiện lâm sàng khi tế bào β đảo tụy bị tổn thương không còn khả năng đưa glucose máu về giới hạn bình thường [11].
Các nghiên cứu đều chỉ ra rằng ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2, chức năng tế bào β suy giàm trên 80% và khối lượng tế bào β cũng giảm 30% - 40% [11]. Như vậy đặc đỉểm giống nhau về cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 1 và typ 6 2 là đều có suy giảm khối lượng - chức năng tế bào β đảo tụy. Tuy nhiên nguyên nhân và mức độ thâm hụt khác nhau giữa ĐTĐ typ 1 và typ 2. Đối với ĐTĐ type 1, nguyên nhân chủ yếu của hiện tượng này là do tự miễn và thường diễn ra nhanh chóng, còn ĐTĐ typ 2 sự suy giảm khối lượng -chức năng tế bào β thường xảy ra từ từ, tương quan nhau và tăng dần theo thời gian mắc bệnh [11].
Nguyên nhân chính dẫn đến suy giảm khối lượng - chức năng tế bào β ở ĐTĐ typ 2 được cho là do sự chết theo chương trình của các tế bào β tăng lên, trong khi không có sự tái tạo tế bào β cũng như sự tân tạo giảm [11],[ 12]. Một số cơ chế gây ra sự chết theo chương trình của tế bào β đã được đề xuất như sau: - Glucose máu tăng cao và kéo dài kích thích tế bào β đảo tụy tiết insulin, sự kích thích lâu dài dẫn đến kiệt quệ các tế bào β, giảm đáp ứng của các tế bào này và ảnh hưởng trực tiếp đến dẫn truyền tín hiệu, đến các biểu hiện gen và đến cấu trúc tế bào β đảo tụy, đồng thời gây tăng stress oxy hóa trong tế bào β đảo tụy, cuối cùng gây suy giảm chức năng tiết insulin [12], [13]. - Acid béo tăng cao và kéo dài đồng thời với mức glucose máu tăng cao sẽ ảnh hưởng ngược đến sự chuyển đổi từ proinsulin thành insulin và thậm chí ảnh hưởng đến sự bài tiết insulin [12]. Sự tiếp xúc kéo dài của các tế bào β với mức dư thừa acid béo (thường gặp ở người ĐTĐ typ 2 béo phì) gây ức chế sự bài tiết insulin, có thể ở giai đoạn xuất bào.