Tổng quan nghiên cứu

Andrographolid là hoạt chất chính chiết xuất từ cây xuyên tâm liên (Andrographis paniculata), có hàm lượng dao động từ 0,5% đến 6,0% trong lá và thân cây. Hoạt chất này được biết đến với nhiều tác dụng dược lý quan trọng như kháng khuẩn, kháng virus, bảo vệ gan, chống viêm, hạ đường huyết và chống ung thư. Tuy nhiên, andrographolid có đặc điểm hóa lý khó tan trong nước (độ tan khoảng 46,2 ± 1,40 µg/ml ở 25°C) và thân dầu, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp, làm hạn chế hiệu quả điều trị của các chế phẩm chứa hoạt chất này.

Mục tiêu nghiên cứu là phát triển hệ phân tán rắn (HPTR) chứa andrographolid nhằm cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của viên nén chứa hoạt chất này. Nghiên cứu tập trung đánh giá ảnh hưởng của thành phần công thức và phương pháp bào chế đến đặc tính của HPTR andrographolid, tối ưu hóa công thức bào chế và ứng dụng vào viên nén chứa 30 mg andrographolid. Phạm vi nghiên cứu thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội trong năm 2016, sử dụng các nguyên liệu như β-cyclodextrin, PEG 4000, PVP K30, HPMC E6 và các phương pháp bào chế phổ biến như nghiền, đun chảy, dung môi và kết hợp đun chảy - dung môi.

Ý nghĩa nghiên cứu thể hiện qua việc nâng cao sinh khả dụng của andrographolid, góp phần phát triển các dạng bào chế hiện đại, cải thiện hiệu quả điều trị và mở rộng ứng dụng lâm sàng của hoạt chất này trong các bệnh lý như viêm nhiễm, tiểu đường, ung thư và các bệnh mạn tính khác.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Hệ phân tán rắn (HPTR): Được định nghĩa là hệ phân tán một hay nhiều dược chất trong chất mang rắn, có thể ở dạng kết tinh hoặc vô định hình. HPTR giúp cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất khó tan nhờ giảm kích thước hạt, chuyển dược chất sang dạng vô định hình và tăng tính thấm ướt môi trường hòa tan.

  • Tương tác dược chất - tá dược: Phân tích phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) được sử dụng để xác định sự tương tác phân tử giữa andrographolid và các chất mang như β-cyclodextrin, PEG, PVP, HPMC, ảnh hưởng đến trạng thái vật lý và độ ổn định của HPTR.

  • Đặc tính hóa lý của andrographolid: Bao gồm độ tan kém, dễ thủy phân vòng lacton trong môi trường acid hoặc kiềm, vị đắng và độc tính khi dùng liều cao đường tiêm tĩnh mạch. Các đặc điểm này ảnh hưởng đến sinh khả dụng và yêu cầu phải cải thiện qua công nghệ bào chế.

  • Phương pháp đánh giá độ hòa tan và sinh khả dụng: Thử nghiệm độ hòa tan theo Dược điển Việt Nam IV, sử dụng thiết bị cánh khuấy, môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở 37°C, đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của andrographolid từ nguyên liệu và HPTR.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu andrographolid tinh khiết hàm lượng 97,5%, các chất mang β-cyclodextrin, PEG 4000, PVP K30, HPMC E6, dung môi ethanol 50%, các tá dược hỗ trợ viên nén.

  • Phương pháp bào chế HPTR: Bao gồm bốn phương pháp chính: đun chảy, đun chảy kết hợp dung môi, dung môi (phun sấy), và nghiền. Tỷ lệ dược chất:chất mang cố định khoảng 1:5. Phương pháp nghiền được lựa chọn tối ưu do dễ thực hiện, không chịu tác động nhiệt cao và cho kết quả hòa tan tương đương phương pháp dung môi.

  • Thiết kế thí nghiệm: Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm ngẫu nhiên theo nguyên tắc hợp tử tại tâm, phân tích ảnh hưởng các biến đầu vào (tỷ lệ β-CD, thể tích ethanol, thời gian nghiền, tỷ lệ Tween 80) đến biến đầu ra (phần trăm andrographolid hòa tan).

  • Phương pháp phân tích: Định lượng andrographolid bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột C18, detector diod array ở bước sóng 225 nm, pha động methanol - nước (65:35), tốc độ dòng 1 ml/phút. Đánh giá độ lặp lại, độ đúng, khoảng tuyến tính của phương pháp.

  • Đánh giá đặc tính HPTR: Phổ hồng ngoại (FTIR) để xác định tương tác phân tử, phổ nhiễu xạ tia X (XRD) để xác định trạng thái kết tinh hay vô định hình, kính hiển vi điện tử quét (SEM) để quan sát hình thái hạt, thử độ hòa tan và đánh giá độ ổn định sau bảo quản 30 ngày ở điều kiện phòng thí nghiệm và lão hóa cấp tốc (40°C, 75% độ ẩm).

  • Ứng dụng bào chế viên nén: Sử dụng HPTR tối ưu chứa 30 mg andrographolid, phối hợp với tá dược Combilac, bột talc, magnesi stearat, dập viên với khối lượng viên khoảng 765 mg, đánh giá hàm lượng dược chất và độ hòa tan so sánh với viên chứa andrographolid nguyên liệu.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Độ tan andrographolid nguyên liệu thấp: Sau 120 phút thử nghiệm trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, chỉ khoảng 21,48% andrographolid hòa tan, thể hiện rõ hạn chế về sinh khả dụng đường uống.

  2. Ảnh hưởng phương pháp bào chế đến độ hòa tan HPTR: HPTR bào chế bằng các phương pháp dung môi, nghiền, đun chảy - dung môi, đun chảy và hỗn hợp vật lý đều cải thiện độ tan andrographolid từ 4 đến 5 lần so với nguyên liệu. Phương pháp dung môi và nghiền cho kết quả hòa tan tốt nhất, với tỷ lệ andrographolid hòa tan sau 30 phút lần lượt đạt khoảng 101,77% và 87,83%.

  3. Tương tác dược chất - tá dược: Phổ FTIR cho thấy các nhóm chức đặc trưng của andrographolid vẫn hiện diện nhưng có sự dịch chuyển nhẹ, chứng tỏ có tương tác phân tử giữa andrographolid và chất mang. Phổ XRD cho thấy andrographolid chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình một phần hoặc hoàn toàn trong HPTR, đặc biệt rõ ở phương pháp dung môi.

  4. Độ ổn định HPTR: Sau 30 ngày bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm và lão hóa cấp tốc (40°C, 75% độ ẩm), hàm lượng andrographolid trong HPTR giảm nhẹ dưới 1%, độ hòa tan giảm nhẹ nhưng vẫn duy trì trên 80%, chỉ số f2 so sánh đồ thị hòa tan trước và sau bảo quản đều trên 66, cho thấy HPTR có độ ổn định tốt.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng hệ phân tán rắn giúp cải thiện đáng kể độ tan và tốc độ hòa tan của andrographolid nhờ chuyển dược chất sang dạng vô định hình và tăng khả năng thấm ướt môi trường hòa tan. Phương pháp nghiền được lựa chọn tối ưu do tính đơn giản, không cần nhiệt độ cao, phù hợp với đặc tính dễ phân hủy của andrographolid. Kết quả tương tự với các nghiên cứu quốc tế sử dụng PVP K30, poloxamer và hydroxyapatit làm chất mang, cho thấy HPTR là giải pháp hiệu quả để nâng cao sinh khả dụng các dược chất khó tan.

Phổ FTIR và XRD chứng minh sự tương tác và chuyển trạng thái vật lý của andrographolid trong HPTR, góp phần giải thích cơ chế cải thiện độ hòa tan. Độ ổn định của HPTR sau bảo quản cho thấy công thức và phương pháp bào chế phù hợp, đảm bảo tính bền vững của sản phẩm.

Ứng dụng HPTR vào viên nén chứa 30 mg andrographolid cho thấy viên nén có độ hòa tan cao hơn đáng kể so với viên chứa nguyên liệu, mở ra triển vọng phát triển các chế phẩm đường uống hiệu quả hơn.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hòa tan so sánh giữa nguyên liệu, HPTR và viên nén, bảng phân tích phổ FTIR và XRD minh họa sự thay đổi trạng thái vật lý, cùng bảng thống kê hàm lượng và độ ổn định sau bảo quản.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng phương pháp nghiền để bào chế HPTR andrographolid: Phương pháp này đơn giản, tiết kiệm chi phí, không gây phân hủy hoạt chất, phù hợp để sản xuất quy mô công nghiệp. Thời gian thực hiện ngắn, dễ kiểm soát chất lượng.

  2. Sử dụng hỗn hợp chất mang thân nước như β-cyclodextrin, PVP K30 và HPMC E6: Tối ưu tỷ lệ phối hợp để đạt độ hòa tan và độ ổn định cao nhất, đồng thời giảm vị đắng và tăng tính chấp nhận của sản phẩm.

  3. Tối ưu hóa công thức viên nén chứa HPTR: Phối hợp các tá dược hỗ trợ như Combilac, bột talc, magnesi stearat để đảm bảo tính chất cơ lý viên, độ rã và độ hòa tan phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị.

  4. Đánh giá độ ổn định dài hạn và thử nghiệm sinh khả dụng in vivo: Tiến hành các nghiên cứu bảo quản dài hạn và thử nghiệm trên mô hình động vật hoặc lâm sàng để xác nhận hiệu quả cải thiện sinh khả dụng và an toàn của viên nén chứa HPTR andrographolid.

  5. Chuyển giao công nghệ và đào tạo kỹ thuật: Hướng dẫn quy trình bào chế HPTR và viên nén cho các nhà sản xuất dược phẩm trong nước, thúc đẩy ứng dụng rộng rãi công nghệ bào chế hiện đại.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học: Nghiên cứu về công nghệ bào chế dược phẩm, đặc biệt các dạng bào chế hiện đại như hệ phân tán rắn, cải thiện sinh khả dụng dược chất khó tan.

  2. Chuyên gia phát triển sản phẩm dược phẩm: Áp dụng kết quả nghiên cứu để thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén chứa andrographolid hoặc các hoạt chất tương tự.

  3. Cơ sở sản xuất dược phẩm: Nâng cao chất lượng sản phẩm, mở rộng danh mục thuốc chứa andrographolid với hiệu quả điều trị cải thiện, đáp ứng yêu cầu thị trường.

  4. Cơ quan quản lý và kiểm nghiệm thuốc: Tham khảo các phương pháp đánh giá chất lượng HPTR, quy trình kiểm tra độ ổn định và độ hòa tan, phục vụ công tác thẩm định hồ sơ đăng ký thuốc.

Câu hỏi thường gặp

  1. Hệ phân tán rắn là gì và tại sao lại cải thiện độ tan của andrographolid?
    Hệ phân tán rắn là hệ phân tán dược chất trong chất mang rắn, giúp chuyển dược chất từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình, giảm kích thước hạt và tăng khả năng thấm ướt, từ đó cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan. Ví dụ, HPTR andrographolid tăng độ tan lên 4-5 lần so với nguyên liệu.

  2. Phương pháp bào chế nào phù hợp nhất cho HPTR andrographolid?
    Phương pháp nghiền được đánh giá tối ưu do dễ thực hiện, không cần nhiệt độ cao, thời gian ngắn và cho kết quả hòa tan tương đương phương pháp dung môi phức tạp. Đây là lựa chọn phù hợp cho sản xuất quy mô công nghiệp.

  3. Các chất mang nào được sử dụng trong nghiên cứu và vai trò của chúng?
    β-cyclodextrin, PVP K30 và HPMC E6 là các chất mang thân nước phổ biến, giúp tạo phức, tăng khả năng thấm ướt và giữ dược chất ở dạng vô định hình, từ đó nâng cao độ tan và ổn định của HPTR.

  4. Độ ổn định của HPTR andrographolid sau bảo quản như thế nào?
    Sau 30 ngày bảo quản ở điều kiện phòng thí nghiệm và lão hóa cấp tốc (40°C, 75% độ ẩm), hàm lượng andrographolid giảm nhẹ dưới 1%, độ hòa tan vẫn duy trì trên 80%, chứng tỏ HPTR có độ ổn định tốt.

  5. Ứng dụng của HPTR andrographolid trong bào chế viên nén có lợi ích gì?
    Viên nén chứa HPTR andrographolid có độ hòa tan và tốc độ giải phóng hoạt chất cao hơn đáng kể so với viên chứa nguyên liệu, giúp tăng sinh khả dụng, cải thiện hiệu quả điều trị và giảm liều dùng.

Kết luận

  • Andrographolid có độ tan thấp và sinh khả dụng đường uống hạn chế, cần cải thiện qua công nghệ bào chế hiện đại.
  • Hệ phân tán rắn là giải pháp hiệu quả giúp tăng độ tan và tốc độ hòa tan andrographolid lên 4-5 lần so với nguyên liệu.
  • Phương pháp nghiền được lựa chọn tối ưu do tính đơn giản, không gây phân hủy hoạt chất và cho kết quả hòa tan tương đương phương pháp dung môi.
  • HPTR andrographolid có độ ổn định tốt sau bảo quản 30 ngày ở điều kiện phòng thí nghiệm và lão hóa cấp tốc.
  • Viên nén chứa HPTR andrographolid cải thiện đáng kể độ hòa tan so với viên chứa nguyên liệu, mở ra triển vọng ứng dụng lâm sàng rộng rãi.

Tiếp theo, cần tiến hành nghiên cứu sinh khả dụng in vivo và đánh giá hiệu quả điều trị để hoàn thiện hồ sơ phát triển sản phẩm. Các nhà sản xuất dược phẩm và nhà nghiên cứu được khuyến khích áp dụng kết quả này để phát triển các chế phẩm andrographolid chất lượng cao.