ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là một rối loạn tâm thần đang lan rộng trên thế giới và ảnh hƣởng tất cả chúng ta. Theo ƣớc tính, hiện nay có khoảng 350 triệu ngƣời mắc phải những triệu chứng trầm cảm [11]. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Năm 2020 trầm cảm sẽ đứng thứ hai trong danh sách nguyên nhân gây ra bệnh tật và tới năm 2030, nó sẽ là tác nhân lớn nhất gây ra gánh nặng bệnh tật [8]. Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3 - 6 % dân số, tỷ lệ gặp ở nữ nhiều hơn gấp hai lần ở nam, thƣờng gặp nhất ở độ tuổi 25 - 44 (đang ở độ tuổi lao động) [9].
Ngày nay, để điều trị trầm cảm, có rất nhiều các liệu pháp khác nhau nhƣ liệu pháp tâm lý, liệu pháp hóa dƣợc, liệu pháp sốc điện nhƣng liệu pháp hóa dƣợc vẫn đóng vai trò chủ yếu [5]. Các nhóm thuốc chống trầm cảm thƣờng đƣợc sử dụng bao gồm: thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs), thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenalin (SNRIs), thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) và thuốc ức chế enzym monoamin oxidase (IMAO) [8]. Venlafaxin là một chất thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc Serotonin và nonepinephrin (SNRIs). Xét về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tƣơng đƣơng với các thuốc chống trầm cảm nhƣ các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs).
Bên cạnh đó venlafaxin cũng gây ít tác dụng phụ lên ngƣời sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [27]. Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng thuốc qui ƣớc cần chỉ định 2 - 3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu quả của thuốc. Dạng bào chế GPKD có ƣu điểm là giảm số lần dùng thuốc trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn của thuốc. Trong số các dạng thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có nhiều ƣu điểm nhƣ có khả năng đạt đƣợc động học giải phóng theo bậc 0, tốc độ giải phóng dƣợc chất không bị phụ thuộc vào 1 Luan van thac si pH của đƣờng tiêu hóa, nhu động ruột, ít bị ảnh hƣởng nhất bởi thức ăn trong đƣờng tiêu hóa, có sự tƣơng quan lớn giữa kết quả nghiên cứu in vitro và in vivo.
Chính vì thế dạng thuốc này hay đƣợc ứng dụng trong thực tế và nghiên cứu. Hiện nay, trong nƣớc đã có một vài công ty sản xuất viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu nhƣng chƣa nhiều và chƣa phát triển mạnh. Việc nghiên cứu phát triển và ứng dụng công nghệ bào chế dạng thuốc này có ý nghĩa quan trọng trong ngành công nghiệp bào chế dƣợc phẩm. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: ―Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu‖ Với các mục tiêu sau: 1.
Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩu thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser. Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩu thấu tự tạo lỗ xốp. 2 Luan van thac si Chƣơng 1. Công thức cấu tạo Venlafaxin hydrochlorid là một thuốc chống trầm cảm có công thức nhƣ hình 1.1: Cấu trúc hóa học của venlafaxin hydroclorid - Công thức phân tử: C17H27NO2 HCl.
- Tên Khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochlorid. - Phân tử lƣợng: 313,86 [89], [83], [22]. Tính chất lý hóa Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nƣớc, methanol và acid acetic. Độ hòa tan trong nƣớc là 572 mg/ml và khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [89].
Dược động học Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. - Hấp thu: Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92 % của liều dùng đƣợc hấp thu. - Phân bố: Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 27 % và 30 %. Nồng độ đỉnh plasma của venlafaxin và ODV tƣơng ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và 3 Luan van thac si từ 61 đến 325 ng/ml.
- Chuyển hóa: Venlafaxin hydroclorid bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin. - Thải trừ: + Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu. + Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 5 và 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [55]. Tác dụng dược lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng.
Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin, là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [20], [29], [28]. Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic.
Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [28], [29].
Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin đƣợc 4 Luan van thac si sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [15]. Một số dạng bào chế của venlafaxin Trên thị trƣờng có các dạng viên nén dạng quy ƣớc hàm lƣợng 25; 37,5; 50; 75 và 100 mg; dạng bào chế giải phóng kéo dài với các hàm lƣợng 37,5; 75 và 150 mg venlafaxin [45]. Các dạng bào chế giải phóng kéo dài đƣợc thiết kế dạng viên nén [86], vi nang [73], hay dạng áp suất thẩm thấu [44].1: Một số chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam Dạng bào chế Tên biệt dƣợc Hàm lƣợng Hãng sản xuất Viên nén GPKD Venlafaxin 75 mg STADA Việt Nam 24 giờ STADA Viên nang GPKD Torrent Pharmaceuticals Venlift OD 75 mg 24 giờ limited - Ấn Độ Viên nén GPKD Effexor, scored 50, 75, 375 mg Wyeth Ayerst - Canada Viên nang GPKD 37,5; 75; 150 Effexor XR Wyeth Medica Ireland 24 giờ mg Sun pharmaceuticals Viên nang GPKD Veniz XR 37,5 mg industries Co.ltd - Ấn 24 giờ Độ Nhƣ vậy, hầu hết các chế phẩm thuốc GPKD chứa venlafaxin đang lƣu hành trên thị trƣờng nƣớc ta chủ yếu nhập khẩu từ nƣớc ngoài.
Trong nƣớc mới chỉ có duy nhất một hãng STADA sản xuất venlafaxin GPKD theo chuyển giao công nghệ. Điều này cho thấy việc tiến hành nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu là cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn góp phần phát triển công nghệ sản xuất dƣợc phẩm trong nƣớc. 5 Luan van thac si 1. Thuốc giải phóng kéo dài 1.
Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đính kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2], [3]. Phân loại Theo cơ chế GPDC, thuốc GPKD có thể đƣợc phân loại nhƣ sau [2]: Hệ khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ hòa tan: Hệ màng bao hòa tan Hệ cốt thân nƣớc Hệ cốt sơ nƣớc ăn mòn. Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion. Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu.
Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 1. Khái niệm - Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để GPDC, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lƣợng nƣớc đi vào từ đó kiểm soát áp suất thủy động đƣợc tạo ra bên trong và do đó kiểm soát đƣợc dƣợc chất giải phóng [2]. - Nguyên tắc cấu tạo: Dƣợc chất đƣợc bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng GPDC. Quá trình GPDC từ hệ trải qua 3 bƣớc nhƣ sau: + Nƣớc từ môi trƣờng ngoài thấm qua màng bao vào viên.
+ Nƣớc hòa tan dƣợc chất vá tá dƣợc tạo áp suất thẩm thấu lớn bên trong khoang màng bao. 6 Luan van thac si + Dung dịch dƣợc chất đƣợc đẩy ra môi trƣờng bên ngoài miệng giải phóng đến khi đạt đƣợc sự cân bằng áp suất ngoài và trong viên [2], [66]. - Ƣu điểm của hệ thẩm thấu so với hệ cốt hay hệ bình chứa là sự GPDC không phụ thuộc vào pH dạ dày và điều kiện thủy động của cơ thể. Hệ thẩm thấu đƣợc áp dụng rất nhiều đối với các dƣợc chất dễ tan [66].
Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống chủ yếu đƣợc phân loại nhƣ sau [39], [41], [50], [59], [71]: Hệ thẩm thấu một ngăn: - Bơm thẩm thấu qui ƣớc (Elementary osmotic pump - EOP). Hệ thẩm thấu hai ngăn: - Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non Expanding Second Chamber). - Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push-pull osmotic pump - PPOP). Hệ thẩm thấu biến đổi: - Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP).
- Bơm thẩm thấu cho thuốc không tan (Osmotic Pump for Insoluble Drugs). - Hệ thống giải phóng chậm nhiều hạt (Multiparticulate Delayed-Release Systems). - Hệ thống thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic tablet Systems - MOTS) - Hệ thống thẩm thấu đƣờng uống hƣớng đích đại tràng (OROS - CT).