Tổng quan nghiên cứu

Trầm cảm là một rối loạn tâm thần phổ biến trên toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 350 triệu người theo ước tính hiện nay. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dự báo đến năm 2030, trầm cảm sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu gây gánh nặng bệnh tật. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc rối loạn trầm cảm dao động từ 3-6% dân số, với tỷ lệ nữ giới cao gấp đôi nam giới, chủ yếu ở nhóm tuổi lao động 25-44. Trong điều trị trầm cảm, liệu pháp hóa dược vẫn giữ vai trò chủ đạo, trong đó nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenalin (SNRIs) như venlafaxin được sử dụng rộng rãi nhờ hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) hay thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs).

Venlafaxin có thời gian bán thải ngắn khoảng 5 giờ, do đó cần dùng thuốc 2-3 lần/ngày ở dạng truyền thống để duy trì nồng độ điều trị. Việc phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài (GPKD) giúp giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ ổn định trong máu, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Trong các dạng GPKD, hệ bơm thẩm thấu dùng đường uống nổi bật với khả năng giải phóng thuốc theo động học bậc 0, không phụ thuộc pH hay nhu động ruột, ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn và có sự tương quan cao giữa kết quả in vitro và in vivo.

Tuy nhiên, tại Việt Nam, các chế phẩm venlafaxin GPKD chủ yếu nhập khẩu, chỉ có một số ít sản xuất trong nước theo chuyển giao công nghệ. Do đó, nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu là cần thiết nhằm phát triển công nghệ dược phẩm trong nước, đáp ứng nhu cầu điều trị và nâng cao chất lượng thuốc.

Mục tiêu nghiên cứu gồm: xây dựng công thức viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser và cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp. Nghiên cứu thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội trong năm 2016, với ý nghĩa nâng cao hiệu quả điều trị trầm cảm và phát triển công nghệ bào chế thuốc giải phóng kéo dài trong nước.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Dược động học venlafaxin: Venlafaxin hydrochlorid có công thức phân tử C17H27NO2·HCl, là thuốc chống trầm cảm nhóm SNRIs với khả năng ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn norepinephrin và dopamin. Thuốc hấp thu tốt qua đường uống (≥92%), chuyển hóa tại gan thành chất chuyển hóa O-desmethylvenlafaxin (ODV) có hoạt tính tương tự. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 giờ.

  • Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD): Là các chế phẩm kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất nhằm duy trì nồng độ thuốc trong vùng điều trị ổn định, giảm số lần dùng thuốc và tác dụng không mong muốn. GPKD được phân loại theo cơ chế giải phóng, trong đó hệ bơm thẩm thấu dùng đường uống là dạng ưu việt với khả năng kiểm soát giải phóng thuốc chính xác.

  • Hệ bơm thẩm thấu: Sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để đẩy dược chất ra ngoài qua màng bán thấm có kiểm soát. Các loại bơm thẩm thấu gồm: bơm thẩm thấu quy ước (EOP), bơm thẩm thấu kéo-đẩy (PPOP), bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) và các dạng biến đổi khác. Đặc điểm nổi bật là giải phóng thuốc theo động học bậc 0, không phụ thuộc pH hay nhu động ruột.

  • Các khái niệm chính: áp suất thẩm thấu, màng bán thấm, tá dược tạo áp suất thẩm thấu (NaCl, manitol, lactose), tá dược trương nở (HPMC, PEO), miệng giải phóng thuốc (khoan laser, tạo lỗ xốp), động học giải phóng thuốc (bậc 0, Korsmeyer-Peppas).

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu dược chất venlafaxin hydrochlorid, các tá dược (HPMC K4M, K15M, K100M, NaCl, manitol, lactose, PVP K30, magnesi stearat, talc, cellulose acetat), thiết bị hiện đại như máy dập viên tâm sai, máy khoan laser EPILOG HELIX, máy đo độ hòa tan tự động Vankel Varian VK 7010, hệ thống sắc ký lỏng HPLC Shimadzu.

  • Phương pháp phân tích: Định lượng venlafaxin bằng phương pháp HPLC và đo quang UV-VIS tại bước sóng 235 nm; đánh giá độ hòa tan in vitro trong môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8; phân tích động học giải phóng thuốc bằng phần mềm S-PLUS 8.0; khảo sát tương tác dược chất - tá dược bằng phổ hồng ngoại FTIR; đánh giá các chỉ tiêu chất lượng viên (độ cứng, độ bở, đồng đều khối lượng, kích thước miệng giải phóng).

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu thực hiện trong năm 2016 tại Trường Đại học Dược Hà Nội, bao gồm các giai đoạn: chuẩn bị nguyên liệu và thiết bị, xây dựng công thức viên nhân, bao màng bán thấm, tạo miệng giải phóng bằng khoan laser và tạo lỗ xốp, đánh giá chất lượng và độ hòa tan, phân tích dữ liệu và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Phương pháp định lượng venlafaxin: Phương pháp đo quang UV-VIS tại bước sóng 235 nm cho thấy mối tương quan tuyến tính cao (R² = 1) giữa nồng độ venlafaxin và độ hấp thụ trong khoảng 20-100 µg/ml ở các môi trường nước, pH 1,2, 4,5 và 6,8. Phương pháp HPLC với cột C18 và detector UV 224 nm có độ lặp lại cao (RSD < 1% cho thời gian lưu và < 2% cho diện tích pic), đảm bảo tính đặc hiệu và chính xác trong định lượng.

  2. Ảnh hưởng của tá dược và màng bao: Tá dược trong công thức không ảnh hưởng đến độ hấp thụ quang của venlafaxin (tỷ lệ hấp thụ của placebo <1% so với mẫu thử). Màng bao cellulose acetat kết hợp PEG 3350 và PVP K30 tạo màng bán thấm có khả năng kiểm soát giải phóng thuốc hiệu quả. Tỷ lệ PVP K30 trong màng bao ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng, với tỷ lệ tối ưu giúp duy trì giải phóng kéo dài 24 giờ.

  3. Đặc tính viên nén: Viên nhân bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt có độ cứng 6-8 kP, độ bở <0,5%, đồng đều khối lượng tốt (chênh lệch <1,2%), đảm bảo chất lượng cơ học và đồng nhất liều lượng. Kích thước miệng giải phóng khoan laser được kiểm soát chính xác, trung bình khoảng 0,5 mm, phù hợp với yêu cầu giải phóng thuốc.

  4. Động học giải phóng thuốc: Viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tuân theo động học bậc 0, với tỷ lệ giải phóng thuốc ổn định trong 24 giờ. So sánh với viên đối chiếu Effexor XR, chỉ số tương đồng f2 đạt trên 60, chứng tỏ sự tương đương về giải phóng thuốc in vitro.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng hệ bơm thẩm thấu với màng bán thấm cellulose acetat và tá dược trương nở HPMC, PEO cùng các tá dược tạo áp suất thẩm thấu như NaCl, manitol giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ giải phóng venlafaxin, một dược chất có độ hòa tan cao (572 mg/ml). Việc tạo miệng giải phóng bằng khoan laser đảm bảo kích thước đồng đều, góp phần duy trì áp suất thẩm thấu ổn định bên trong viên, từ đó đạt được động học giải phóng bậc 0 mong muốn.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng polyme khác như gôm xanthan hay polyethylen oxid, công thức này cho thấy ưu điểm về tính ổn định và kiểm soát giải phóng tốt hơn. Việc sử dụng màng bao tự tạo lỗ xốp (CPOP) cũng được khảo sát, cho thấy khả năng giải phóng thuốc ổn định không kém so với phương pháp khoan lỗ, đồng thời giảm thiểu các bước gia công phức tạp.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ giải phóng thuốc theo thời gian, so sánh các công thức viên khoan lỗ và tự tạo lỗ xốp, cũng như bảng thống kê các chỉ tiêu chất lượng viên. Các kết quả này khẳng định tính khả thi và hiệu quả của công nghệ bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu trong sản xuất thuốc venlafaxin GPKD: Các nhà sản xuất dược phẩm trong nước nên áp dụng công nghệ bơm thẩm thấu với màng bán thấm cellulose acetat và kỹ thuật khoan laser để phát triển viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ, nhằm nâng cao chất lượng và giảm phụ thuộc nhập khẩu. Thời gian triển khai dự kiến 12-18 tháng.

  2. Tối ưu hóa công thức bào chế: Khuyến nghị tiếp tục nghiên cứu điều chỉnh tỷ lệ tá dược trương nở và tạo áp suất thẩm thấu để cải thiện độ ổn định và kiểm soát giải phóng thuốc, đặc biệt trong điều kiện bảo quản khác nhau. Chủ thể thực hiện là các phòng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển dược phẩm.

  3. Đào tạo kỹ thuật viên và nâng cao năng lực thiết bị: Cần tổ chức các khóa đào tạo chuyên sâu về kỹ thuật khoan laser và bao màng bán thấm cho cán bộ kỹ thuật, đồng thời đầu tư trang thiết bị hiện đại để đảm bảo quy trình sản xuất đạt chuẩn GMP. Thời gian thực hiện 6-12 tháng, do các công ty dược và viện nghiên cứu phối hợp thực hiện.

  4. Nghiên cứu đánh giá in vivo và thử nghiệm lâm sàng: Đề xuất tiến hành các nghiên cứu dược động học và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị và an toàn của viên nén venlafaxin GPKD bào chế theo cơ chế bơm thẩm thấu, nhằm hoàn thiện hồ sơ đăng ký thuốc. Thời gian dự kiến 24-36 tháng, do các trung tâm nghiên cứu lâm sàng và bệnh viện thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Dược học: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về công nghệ bào chế thuốc giải phóng kéo dài, đặc biệt là hệ bơm thẩm thấu, giúp nâng cao hiểu biết và kỹ năng nghiên cứu trong lĩnh vực công nghệ dược phẩm.

  2. Công ty sản xuất dược phẩm: Các doanh nghiệp có thể áp dụng kết quả nghiên cứu để phát triển sản phẩm venlafaxin GPKD trong nước, giảm chi phí nhập khẩu và nâng cao năng lực cạnh tranh trên thị trường.

  3. Cơ quan quản lý dược phẩm và y tế: Tham khảo để đánh giá, kiểm định và hướng dẫn phát triển các sản phẩm thuốc giải phóng kéo dài, đảm bảo chất lượng và an toàn cho người sử dụng.

  4. Bác sĩ và nhà lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược động học và công nghệ bào chế venlafaxin GPKD giúp tư vấn và lựa chọn liệu pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân trầm cảm, nâng cao hiệu quả điều trị.

Câu hỏi thường gặp

  1. Venlafaxin giải phóng kéo dài có ưu điểm gì so với dạng thuốc thông thường?
    Venlafaxin GPKD giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu suốt 24 giờ, giảm số lần dùng thuốc, từ đó tăng tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ liên quan đến biến động nồng độ thuốc.

  2. Cơ chế bơm thẩm thấu hoạt động như thế nào trong viên nén venlafaxin?
    Viên nén có màng bán thấm cho nước thấm vào viên, tạo áp suất thẩm thấu đẩy dung dịch thuốc ra ngoài qua miệng giải phóng, giúp kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc theo động học bậc 0.

  3. Tại sao phải sử dụng kỹ thuật khoan laser để tạo miệng giải phóng?
    Kỹ thuật khoan laser tạo lỗ giải phóng có kích thước chính xác, đồng đều và sạch, giúp kiểm soát tốt tốc độ giải phóng thuốc, tránh sai lệch do kích thước lỗ không đồng nhất.

  4. Các tá dược trương nở và tạo áp suất thẩm thấu có vai trò gì?
    Tá dược trương nở như HPMC tạo gel làm chậm hấp thu nước, tá dược tạo áp suất thẩm thấu như NaCl, manitol tạo áp lực đẩy thuốc ra ngoài, phối hợp giúp kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc hiệu quả.

  5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro có phản ánh chính xác hiệu quả thuốc không?
    Độ hòa tan in vitro trong các môi trường pH khác nhau giúp dự đoán khả năng giải phóng thuốc trong cơ thể, đặc biệt với hệ bơm thẩm thấu có sự tương quan cao giữa kết quả in vitro và in vivo.

Kết luận

  • Đã xây dựng thành công công thức viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu sử dụng kỹ thuật khoan laser và tự tạo lỗ xốp.
  • Phương pháp định lượng venlafaxin bằng HPLC và đo quang UV-VIS đảm bảo độ chính xác, đặc hiệu và phù hợp cho nghiên cứu bào chế.
  • Viên nén đạt các chỉ tiêu chất lượng về độ cứng, độ bở, đồng đều khối lượng và kích thước miệng giải phóng, giải phóng thuốc theo động học bậc 0 ổn định.
  • Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển công nghệ bào chế thuốc giải phóng kéo dài trong nước, giảm phụ thuộc nhập khẩu và nâng cao hiệu quả điều trị trầm cảm.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu đánh giá in vivo, thử nghiệm lâm sàng và ứng dụng sản xuất quy mô công nghiệp trong thời gian tới.

Hành động tiếp theo: Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm nên phối hợp triển khai ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu trong sản xuất thuốc venlafaxin GPKD, đồng thời mở rộng nghiên cứu để hoàn thiện hồ sơ đăng ký và đưa sản phẩm ra thị trường.