Đặt vấn đề − Trong công nghiệp dược phẩm, một lượng lớn thuốc tan ít hoặc không tan trong nước.Tỷ lệ hoà tan là phụ thuộc hoàn toàn vào kích thước của hạt.Do đó, mà khả năng hoà tan của thuốc trong nước có thể tăng lên khi giảm kích thước hạt xuống. − Mục đích giảm kích thước hạt để tăng khả năng hoà tan của các chất thì có nhiều kĩ thuật khác nhau,theo truyền thống, cũng có nhiều phương pháp để tạo ra hạt thuốc kích thước nhỏ theo mong muốn như mài, nghiền…phần lớn các kĩ thuật này thường gặp các vấn đề giới hạn như là sự phân tán rộng về kích thước, sự biến tính nhiệt làm thoái hoá vật liệu của thuốc và sự tạo thành các hợp chất dư không mong muốn [1] − Như theo phương trình Noyes-Whitney, tốc độ hoà tan của thuốc phụ thuộc vào diện tích bề mặt và khả năng hoà tan của chúng, tốc độ hoà tan tăng lên khi tăng diện tích bề mặt của các hạt: [2] Phương trình: ( ) = Trong đó dW/dt: tốc độ hoà tan A:diện tích bề mặt C: nồng độ chất tan trong môi trường hoà tan Cs: nồng độ chất tan trong lớp khuếch tán xung quanh chất tan D: hệ số khuếch tán L:bề dày lớp khuếch tán − Chính độ hoà tan kém của thuốc là một trong những thử thách lớn nhất trong ngành dược phẩm. Sắp xỉ 40% thuốc tan được trong nước có kích thước nhỏ hơn 10 μM. Độ hoà tan kém có thể dẫn đến khả năng hấp thụ thuốc kém [3].
Hiện 2 nay, thuốc viên dạng rắn là loại được sử dụng phổ biến nhất,bên cạnh ảnh hưởng kích thước hạt đến tốc độ hoà tan thì việc vận chuyển của chúng đến phổi là yếu tố hết sức quan trọng, chỉ có hạt có đường kính khoảng 5 μm mới có thể tới vùng túi phổi cũng là nơi mà thuốc có thể chuyển hoá và hấp thụ dễ dàng. − Cũng chính vì lý do trên mà đòi hỏi ngành công nghiệp dược phẩm và hoá dược luôn luôn không ngừng nghiên cứu các quá trình tạo hạt các loại dược phẩm, làm giảm kích thước hạt để tăng khả khả năng hoà tan và độ tương thích sinh học, góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm cũng như tăng khả năng hấp thụ của thuốc. Tính cấp thiết của đề tài − Từ xa xưa thuốc phòng và chữa bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Với khoảng 90 triệu dân thì việc phát triển ngành dược phẩm là một điều tất yếu và đáng được quan tâm ở Việt Nam.
Do nước ta là nước nhiệt đới nhiều bệnh tật phát sinh nên nhu cầu sử dụng thuốc hàng năm là rất lớn. − Hiện nay thị trường thuốc Việt Nam chủ yếu được cung ứng bởi hai nguồn chính là thuốc sản xuất trong nước và thuốc nhập khẩu. Trong những năm qua, ngành công nghiệp dược trong nước đã có những bước tiến đáng kể.Toàn ngành phấn đấu sản xuất trong nước sẽ đáp ứng được 60% trị giá tiền thuốc vào năm 2010 và 70% năm 2015. − Thực tế ngành dược phẩm Việt Nam vẫn còn đứng trước nhiều thử thách.
Thị trường trong nước bị thuốc ngoại chiếm giữ (chiếm tới 60% thị phần). Các doanh nghiệp trong nước chưa có khả năng sản xuất ra các loại thuốc đặc trị, chủ yếu vẫn là thuốc thông thường. Nhiều loại thuốc trong nước có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập nhưng vẫn chưa xây dựng được thương hiệu do đó khả năng cạnh tranh là chưa cao. − Ứng dụng tạo hạt dược phẩm sử dụng lưu chất siêu tới hạn là đề tài nóng bỏng thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học.
Bên cạnh đó,việc tạo được hạt kích thước siêu nhỏ có độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như phát triển các phương thức sẽ theo kịp xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay. 3 − Vì thế, trong định hướng phát triển theo thành phần kinh tế của Quy hoạch phát triển ngành công nghiệp dược đến 2020,tầm nhìn 2030, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) cho biết cần có chính sách phù hợp để khuyến khích mọi thành phần kinh tế, đặc biệt là các tổ chức sản xuất ngoài quốc doanh tham gia đầu tư vào sản xuất thuốc có dạng bào chế công nghệ cao. Đó cũng chính lí do vì sao em chọn đề tài “Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kĩ thuật RESS” làm đề tài khóa luận của mình. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài − Nghiên cứu quá trình tạo hạt Paracetamol bằng phương pháp giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS) − Xác định các điều kiện tối ưu để hạt Paracetamol tạo thành có kích thước nhỏ nhất.
Nội dung nghiên cứu của đề tài − Nghiên cứu,phân tích,tổng hợp và so sánh các kết quả đạt được trên thế giới về quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn và trên cơ sở đó lựa chọn điều kiện phù hợp với đối tượng nghiên cứu. − Tiến hành nghiên cứu khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình kích thước hạt tạo thành. − Tổng hợp,phân tích,quy hoạch từ đó đưa ra điều kiện tối ưu cho quy trình tạo hạt. − Thí nghiệm tạo hạt bằng thiết bị RESS (hệ thống RESS 100 BASE – Thar Technologies) tại phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ hóa học & Dầu khí.
− Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình RESS: o Nhiệt độ quá trình hòa tan: 40 - 60 C. Áp suất quá trình hòa tan: 90-150 bar. 4 − Phân tích tính chất và kích thước hạt nguyên liệu và sản phẩm. − Đề tài được triển khai sử dụng phương pháp luận tiếp cận hệ thống, bao gồm tổng quan và phân tích hệ thống, từ đó nghiên cứu đối tượng dựa trên bản chất của quá trình sử dụng phần mềm qui hoạch thực nghiệm.
Thông qua đó, các thông số đặc trưng cho quá trình và mối quan hệ giữa các thông số này với điều kiện thực nghiệm sẽ được thực hiện. Các giá trị hay điều kiện thực nghiệm tối ưu sẽ được xác định thông qua bài toán tối ưu. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của đề tài 1. Ý nghĩa khoa học − Chứng minh được khả năng sử dụng lưu chất siêu tới hạn tạo hạt dược phẩm ở kích thước nano hoặc sub mircro.
− Góp phần làm tăng khả năng hòa tan và sự tương thích sinh học của thuốc. Ý nghĩa thực tiễn − Giải quyết các vấn đề khó khăn trong ngành công nghiệp dược. − Nâng cao giá trị, hiệu quả trong quá trình sản xuất. 5 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 2.
Nguyên liệu Paracetamol 2. Tổng quan về nguyên liệu − Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không steroid − Tên khác: Acetaminophen − Dạng bào chế: Viên nang, viên nén giải phóng kéo dài,viên nén bao phim,thuốc đạn,dung dịch treo,gói để pha dung dịch. − Dược lực:Paracetamol là thuốc giảm đau hạ sốt không steroid. − Tác dụng: Paracetamol là chất chuyển hoá có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm.
− Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. − Công thức hoá học của Paracetamol(acetaminophen) là C8H9NO2 (M=151,17 g/mol). − Tên danh pháp quốc tế là N-(4-hydroxyphenyl) acetamide Hình 2.1: Cấu hình lập thể của Paracetamol − Nhiệt độ nóng chảy ở 1690C (3360F) − Độ hoà tan trong nước kém 0,1-0,5 g/100mL tại 22 C mg/mL(200C) 6 2. Khả năng hoà tan của Paracetamol trong dung môi CO2 siêu tới hạn Sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn được nghiên cứu bởi Chang, Alan an-lei [1] − Theo như hình 2.2 tại các nhiệt độ khác nhau thì độ hoà tan của acetaminophen có xu hướng tăng khi áp suất tăng,hiện tượng này được giải thích do sự thay đổi tỷ trọng cuả CO2 kết quả dẫn đến áp suất tăng.
Khi tỷ trọng tăng thì khoảng cách giữa các phân tử CO2 giảm xuống,như vậy sẽ làm tăng tiếp xúc bề mặt giữa CO2 và acetaminophen dẫn đến độ hoà tan tăng.2: So sánh khả năng hoà tan của acetaminophen trong CO2 theo áp suất và nhiệt độ khác nhau[1] Hình 2.3: Độ hoà tan của acetaminophen ứng với tỷ trọng của CO2 [1] Xu hướng tăng khả năng hòa tan với sự gia tăng mật độ và độ hòa tan tốt hơn ứng với nhiệt độ cao hơn và đồ thị trong hình 2.3 cho thấy có thể sử dụng để xác định độ tan của acetaminophen ở nhiệt độ khác nhau theo một tỷ trọng nhất định 7 Hình 2.4: Khảo sát khả năng hoà tan của acetaminophen theo áp suất và tỉ lệ mol ethanol khác nhau tại nhiệt độ T=323K [1] − Thực nghiệm đã chỉ ra dãy phân bố khác nhau mà lượng ethanol trong CO2 tại nhiệt độ khác nhau ( 323K,313K và 298K).Tại nhiệt độ 313K và 298K khi có ethanol trong CO2 thì chỉ cho duy nhất một đường phân bố.Tuy nhiên, ở 323K thì cho dãy phân bố khác nhau. Khi tăng lượng ethanol thì dãy phân bố phân tử cũng tăng theo. − Tuy nhiên, độ hoà tan của acetaminophen tăng từ 3 mol% đến 5mol% do acetaminophen và ethanol có tính phân cực còn CO2 phân cực yếu nên sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn tăng lên rõ rệt khi tăng nồng độ ethanol khi pha hơi không thay đổi. Lưu chất siêu tới hạn Mỗi chất thông thường, dưới một điều kiện nhất định chúng sẽ tồn tại ở một trong ba trạng thái là rắn, lỏng và khí.
Khi tăng điều kiện hoạt động của chúng đến áp suất tới hạn PC và nhiệt độ tới hạn TC thì vật chất không còn đồng tồn tại hai pha lỏng – khí nữa mà nó chỉ còn một pha duy nhất gọi là pha siêu tới hạn. Do đó, một chất được xem là lưu chất siêu tới hạn khi nó tồn tại ở trạng thái vật lý mà điều kiện áp suất và nhiệt độ cao hơn áp suất tới hạn PC và nhiệt độ tới hạn TC. 8 Lý do mà CO2 thường được sử dụng làm lưu chất siêu tới hạn do các ưu điểm nổi trội của nó so với các chất khác, đặc biệt là trong công nghiệp dược phẩm là do: − Điểm tới hạn thấp (TC = 31,10C, PC = 74 atm) vì thế ít tốn năng lượng hơn để đưa CO2 tới vùng siêu tới hạn. − CO2 không độc hại, không gây cháy nổ, và có chi phí thấp hơn so với các dung môi hữu cơ thông thường.
− Sử dụng CO2 siêu tới hạn sẽ giúp tăng quá trình truyền khối, do đó làm tăng tốc độ phản ứng. − Tỷ trọng của lưu chất siêu tới hạn gần bằng hoặc xấp xỉ với tỷ trọng của pha lỏng, cho phép khả năng hòa tan đáng kể hơn so với pha khí.
