Luận Văn Thạc Sĩ: Nghiên Cứu Tạo Hạt Paracetamol Bằng Kỹ Thuật RESS

Luận văn thạc sĩ công nghệ hóa học nghiên cứu quy trình tạo hạt paracetamol bằng kỹ thuật ress, ứng dụng trong sản xuất dược phẩm hiệu quả.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Thương
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Thị Kim Phụng
• Trường học: Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kỹ thuật RESS
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT LUẬN VĂN
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• 1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU
• 1.1. Tính cấp thiết của đề tài
• 1.2. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài
• 1.3. Nội dung nghiên cứu của đề tài
• 1.4. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của đề tài
• 1.4.1. Ý nghĩa khoa học
• 1.4.2. Ý nghĩa thực tiễn
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN
• 2.1. Nguyên liệu Paracetamol
• 2.1.1. Tổng quan về nguyên liệu
• 2.1.2. Khả năng hoà tan của Paracetamol trong dung môi CO2 siêu tới hạn
• 2.2. Lưu chất siêu tới hạn
• 2.3. Các quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn
• 2.3.1. CO2 siêu tới hạn được sử dụng như một dung môi
• 2.3.2. CO2 siêu tới hạn được sử dụng như một chất không là dung môi
• 2.4. Các phương pháp tạo hạt
• 2.4.1. Phương pháp “top-down”
• 2.4.2. Phương pháp “bottom-up”
• 2.4.3. Lý do chọn RESS
• 2.5. Tình hình nghiên cứu về RESS trên thế giới
• 2.5.1. Ảnh hưởng của áp suất hoà tan đến quá trình tạo hạt
• 2.5.2. Ảnh hưởng nhiệt độ hoà tan đến quá trình tạo hạt
• 2.5.3. Ảnh hưởng nhiệt độ trước quá trình giãn nỡ đến quá trình tạo hạt
• 2.5.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ buồng giãn nở
• 2.5.5. Ảnh hưởng khoảng cách phun đến kích thước hạt
• 2.5.6. Ảnh hưởng của đặc tính vòi phun
• 2.6. Nghiên cứu của thế giới về tạo hạt paracetamol
• 3. CHƯƠNG 3: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Nguyên liệu, hoá chất
• 3.1.1. Nguyên liệu Paracetamol
• 3.2. Thiết bị tạo hạt bằng kĩ thuật RESS và cơ sở phương pháp nghiên cứu
• 3.2.1. Quy trình tạo hạt của thiết bị RESS
• 3.2.2. Cơ sở phương pháp nghiên cứu
• 3.3. Quy hoạch thực nghiệm
• 3.3.1. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt
• 3.3.2. Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm
• 3.3.2.1. Chọn phương án quy hoạch
• 3.3.2.2. Tổ chức thí nghiệm theo mô hình nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng
• 3.3.3. Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm
• 3.3.3.1. Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số
• 3.3.3.2. Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy
• 3.4. Phương pháp phân tích kích thước hạt và kiểm tra tính chất vật liệu
• 3.4.1. Phương pháp đo cấu trúc hạt SEM (Scanning Electron Microscope)
• 3.4.2. Phổ FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM
• 4.1. Kiểm tra tính chất hạt bằng phương pháp FT-IR(Fourier Transform Infrared Spectroscopy)
• 4.2. Đo kích thước và hình dạng hạt bằng phương pháp chụp SEM(Scanning Eletron Microscope)
• 4.3. Xây dựng phương trình hồi quy
• 4.3.1. Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình của hạt Paracetamol
• 4.4. Nhận xét các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt
• 4.4.1. Ảnh hưởng nhiệt độ hoà tan và áp suất hoà tan đến kích thước hạt tại nhiệt độ vòi phun khác nhau
• 4.4.2. Ảnh hưởng của áp suất hoà tan và nhiệt độ vòi phun đến quá trình tạo hạt tại nhiệt độ hoà tan khác nhau
• 4.4.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ hoà tan và nhiệt độ vòi phun đến kích thước hạt tại áp suất hoà tan khác nhau
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kỹ thuật RESS

Nghiên cứu này tập trung vào việc tạo hạt Paracetamol bằng kỹ thuật RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution), một phương pháp hiện đại trong công nghệ hóa học. Mục tiêu chính là giảm kích thước hạt để tăng khả năng hòa tan và hiệu quả sinh học của Paracetamol. Kỹ thuật RESS được chọn vì khả năng tạo ra hạt siêu nhỏ, đồng đều, phù hợp với yêu cầu của ngành công nghệ dược phẩm.

1.1. Tính cấp thiết của đề tài

Việc tạo hạt siêu nhỏ cho Paracetamol là cần thiết để cải thiện độ hòa tan và hiệu quả sinh học. Kỹ thuật RESS giúp giải quyết các hạn chế của phương pháp truyền thống như sự phân tán kích thước hạt và biến tính nhiệt. Nghiên cứu này góp phần phát triển công nghệ dược phẩm tại Việt Nam, nơi mà thị trường thuốc vẫn phụ thuộc nhiều vào nhập khẩu.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu chính là tạo hạt Paracetamol có kích thước nhỏ nhất bằng kỹ thuật RESS. Nghiên cứu cũng nhằm xác định các điều kiện tối ưu như nhiệt độ, áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun để đạt được kích thước hạt mong muốn.

II. Tổng quan về kỹ thuật RESS và ứng dụng

Kỹ thuật RESS là phương pháp sử dụng CO2 siêu tới hạn để tạo hạt siêu nhỏ. Phương pháp này có ưu điểm là không sử dụng dung môi hữu cơ, giúp bảo vệ môi trường và tạo ra hạt có độ đồng đều cao. Kỹ thuật RESS đã được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ dược phẩm để tạo hạt các loại thuốc như Paracetamol, aspirin và lidocaine.

2.1. Nguyên lý của kỹ thuật RESS

Kỹ thuật RESS dựa trên nguyên lý giãn nở nhanh của CO2 siêu tới hạn để tạo hạt. Quá trình này bao gồm các bước: hòa tan nguyên liệu trong CO2 siêu tới hạn, giãn nở nhanh qua vòi phun và tạo hạt siêu nhỏ. Các yếu tố như nhiệt độ, áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước hạt.

2.2. Ứng dụng trong công nghệ dược phẩm

Kỹ thuật RESS được sử dụng để tạo hạt các loại thuốc như Paracetamol, aspirin và lidocaine. Phương pháp này giúp cải thiện độ hòa tan, độ bền và hiệu quả sinh học của thuốc. Nghiên cứu này tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tạo hạt Paracetamol bằng kỹ thuật RESS.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu sử dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt Paracetamol. Các yếu tố được khảo sát bao gồm nhiệt độ hòa tan (40-60°C), áp suất hòa tan (90-150 bar) và nhiệt độ vòi phun (80-100°C). Kết quả cho thấy cả ba yếu tố đều ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt.

3.1. Quy trình thực nghiệm

Quy trình thực nghiệm bao gồm các bước: chuẩn bị nguyên liệu Paracetamol, hòa tan trong CO2 siêu tới hạn, giãn nở nhanh qua vòi phun và thu hạt. Các điều kiện thí nghiệm được thay đổi để khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ, áp suất và nhiệt độ vòi phun.

3.2. Kết quả và phân tích

Kết quả thực nghiệm cho thấy kích thước hạt Paracetamol giảm đáng kể từ 124 μm xuống còn 50,9751 nm. Phân tích bằng SEM và FT-IR xác nhận cấu trúc hóa học của hạt không bị biến đổi. Phương trình hồi quy được xây dựng để tối ưu hóa quy trình tạo hạt.

IV. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của kỹ thuật RESS trong việc tạo hạt Paracetamol siêu nhỏ. Các điều kiện tối ưu được xác định bao gồm nhiệt độ hòa tan 50°C, áp suất hòa tan 120 bar và nhiệt độ vòi phun 90°C. Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển công nghệ dược phẩm tại Việt Nam.

4.1. Ý nghĩa khoa học

Nghiên cứu góp phần làm sáng tỏ cơ chế tạo hạt bằng kỹ thuật RESS và ứng dụng của nó trong công nghệ dược phẩm. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học cho việc tối ưu hóa quy trình sản xuất thuốc.

4.2. Kiến nghị

Cần tiếp tục nghiên cứu để mở rộng ứng dụng kỹ thuật RESS cho các loại thuốc khác. Đồng thời, cần đầu tư thêm vào thiết bị và công nghệ để nâng cao hiệu quả sản xuất trong ngành công nghệ dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong ngành công nghiệp dược phẩm hiện đại, khoảng 40% các hoạt chất mới phát triển thuộc nhóm kém tan hoặc thực tế không tan trong nước, gây cản trở lớn đến sinh khả dụng và hiệu quả điều trị. Paracetamol (N-(4-hydroxyphenyl) acetamide, C8H9NO2, phân tử lượng 151,17 g/mol) là một trong những loại thuốc giảm đau, hạ sốt không steroid phổ biến nhất thế giới. Tuy nhiên, độ hòa tan trong nước của paracetamol rất hạn chế, chỉ dao động từ 0,1 đến 0,5 g/100 mL ở 22°C (tương đương khoảng 14 mg/mL ở 20°C). Khi dùng qua đường hô hấp hoặc đường uống, các hạt dược chất cần đạt kích thước dưới 5 µm để tiếp cận sâu vào các phế nang phổi và thẩm thấu nhanh qua màng sinh học.

Luận văn thạc sĩ chuyên ngành Công nghệ Hóa học của tác giả Nguyễn Thị Thu Thương, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Lê Thị Kim Phụng tại Trường Đại học Bách khoa – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ tháng 06/2013 đến tháng 06/2014, đã tập trung giải quyết bài toán này. Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (Rapid Expansion of Supercritical Solutions - RESS) nhằm thu nhỏ kích thước hạt paracetamol về dải kích thước nanomet đồng đều.

Nghiên cứu mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc khi làm chủ công nghệ lưu chất siêu tới hạn tại Việt Nam. Kết quả đã giảm thành công đường kính hạt paracetamol từ 124 µm (dạng nguyên liệu thô) xuống còn 50,9751 nm ở điều kiện tối ưu. Sự cắt giảm kích thước hạt hơn 2.400 lần này giúp mở rộng diện tích tiếp xúc bề mặt hàng nghìn lần, trực tiếp thúc đẩy tốc độ hòa tan và gia tăng sinh khả dụng của dược phẩm mà không để lại bất kỳ dư lượng dung môi độc hại nào.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng nhiệt động học lưu chất và động học hòa tan chất rắn. Đầu tiên là phương trình hòa tan Noyes-Whitney, mô tả tốc độ hòa tan dW/dt tỷ lệ thuận với diện tích bề mặt tiếp xúc A của tiểu phân và chênh lệch nồng độ:

dW/dt = (D/L) × A × (Cs - C)

Trong đó D là hệ số khuếch tán, L là bề dày lớp khuếch tán, Cs là nồng độ bão hòa và C là nồng độ chất tan tại thời điểm t. Theo phương trình này, khi kích thước hạt giảm về thang nanomet, diện tích bề mặt riêng A tăng vọt, giúp gia tăng mạnh mẽ tốc độ hòa tan.

Lý thuyết tạo hạt RESS dựa trên nguyên lý chuyển pha của carbon dioxide siêu tới hạn (scCO2). Trạng thái siêu tới hạn của CO2 đạt được khi vượt qua điểm tới hạn với nhiệt độ tới hạn Tc = 31,1°C và áp suất tới hạn Pc = 74 atm (khoảng 73,8 bar). Ở trạng thái này, CO2 sở hữu tỷ trọng cao xấp xỉ chất lỏng giúp hòa tan hoạt chất tốt, đồng thời có độ nhớt thấp và hệ số khuếch tán cao như chất khí. Kỹ thuật RESS thuộc nhóm phương pháp "bottom-up" (từ dưới lên), tạo hạt bằng cách bão hòa hoạt chất trong scCO2 rồi cho giãn nở tức thời qua vòi phun vi mô xuống áp suất khí quyển. Sự sụt giảm áp suất đột ngột làm mất lực dung môi trong vài phần triệu giây, tạo ra mức độ siêu bão hòa cực lớn, kích hoạt quá trình tạo mầm đồng thể hàng loạt theo Thuyết tạo mầm cổ điển (Classical Nucleation Theory) và hạn chế sự phát triển tinh thể, tạo ra các hạt nano siêu mịn.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguyên liệu paracetamol dạng bột trắng từ hãng Sigma-Aldrich có độ tinh khiết trên 99,5%, khí CO2 hóa lỏng có độ tinh khiết trên 97%, cùng ethanol 95% và chất diện hoạt Tween 80 nồng độ 0,1% v/v dùng để phân tán mẫu đo. Toàn bộ thực nghiệm tạo hạt được vận hành trên hệ thống RESS 100 BASE của hãng Thar Technologies (Mỹ) với bình hòa tan cao áp dung tích 100 mL, áp suất tối đa 400 bar, nhiệt độ tối đa 100°C và vòi phun vi mô đường kính d = 0,004 inch (khoảng 101,6 µm).

Nghiên cứu áp dụng phương pháp quy hoạch thực nghiệm theo mô hình bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology - RSM) kết hợp phương án cấu tử tâm xoay (Central Composite Design - CCD). Cỡ mẫu thực nghiệm gồm tổng cộng N = 18 thí nghiệm độc lập, bao gồm 8 thí nghiệm nhân (2^3), 6 thí nghiệm điểm sao với cánh tay đòn alpha = 1,682, và 4 thí nghiệm lặp tại tâm để xác định sai số tái hiện. Ba biến công nghệ được khảo sát gồm:

• Nhiệt độ hòa tan Z1 (dao động từ 40°C đến 60°C).
• Áp suất hòa tan Z2 (dao động từ 90 bar đến 150 bar).
• Nhiệt độ vòi phun Z3 (dao động từ 80°C đến 100°C).

Hàm mục tiêu Y là đường kính hạt trung bình (nm). Cấu trúc hóa học và các liên kết chức năng của hạt được kiểm tra bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR), trong khi hình thái bề mặt và đường phân bố kích thước hạt được phân tích qua kính hiển vi điện tử quét phát xạ trường (FE-SEM). Mô hình toán học được kiểm định độ tương thích thông qua tiêu chuẩn chuẩn số Student (t) cho từng hệ số hồi quy và tiêu chuẩn Fisher (F) cho toàn bộ phương trình ở mức ý nghĩa p < 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm 18 mẻ chạy trên thiết bị RESS 100 BASE đã mang lại các phát hiện cốt lõi:

Thứ nhất, kỹ thuật RESS đã làm giảm kích thước hạt paracetamol vượt bậc. Bột paracetamol nguyên liệu ban đầu có kích thước đo được trên SEM là 124 µm (tương đương 124.000 nm). Sau khi xử lý qua RESS, kích thước hạt trung bình đã giảm xuống dao động trong khoảng từ 50,9751 nm đến 150 nm, tương ứng với mức giảm kích thước trên 99,96% so với ban đầu.

Thứ hai, mối quan hệ giữa áp suất và nhiệt độ hòa tan thể hiện rõ sự cạnh tranh giữa hai yếu tố nhiệt động. Khi áp suất hòa tan tăng từ 90 bar lên 150 bar, tỷ trọng của scCO2 tăng, làm tăng nồng độ bão hòa của paracetamol trong bình hòa tan. Tại vùng áp suất trung bình khoảng 120 bar và nhiệt độ 50°C, tốc độ tạo mầm tinh thể chiếm ưu thế tuyệt đối, tạo ra các hạt có đường kính nhỏ nhất. Tuy nhiên, khi áp suất tăng quá cao vượt mức 150 bar kết hợp nhiệt độ cao, nồng độ chất tan lớn dẫn đến hiện tượng kết tụ và tái phát triển mầm, làm kích thước hạt tăng nhẹ trở lại.

Thứ ba, nhiệt độ vòi phun đóng vai trò kiểm soát chuyển pha và tránh hiện tượng đóng băng Joule-Thomson. Khi nâng nhiệt độ vòi phun từ 80°C lên 100°C (và khảo sát biên lên tới 106,82°C), sự quá bão hòa tại miệng phun diễn ra tập trung và đồng đều hơn, ngăn chặn sự phát triển không mong muốn của tinh thể trong buồng thu nhận.

Thứ tư, phổ FT-IR của mẫu paracetamol sau khi tạo hạt qua RESS hoàn toàn trùng khớp với mẫu nguyên liệu gốc ở tất cả các pic đặc trưng (nhóm liên kết -OH ở khoảng 3325 cm^-1, liên kết amide C=O ở 1650 cm^-1 và nhân thơm C=C). Điều này chứng minh 100% rằng quá trình giãn nở nhiệt độ cao và áp suất cao không gây phân hủy hay biến đổi cấu trúc hóa học của dược chất.

Thảo luận kết quả

Cơ chế tạo hạt nano paracetamol trong RESS có thể được giải thích thông qua sự tương tác giữa mật độ dung môi và áp suất hơi bão hòa. Khi tăng nhiệt độ hòa tan từ 40°C lên 60°C, tỷ trọng scCO2 giảm làm giảm khả năng hòa tan, nhưng áp suất hơi của paracetamol lại tăng lên gấp nhiều lần. Tác động cộng hưởng này làm tăng độ tan của thuốc trong pha siêu tới hạn, dẫn đến trạng thái siêu bão hòa cực cao khi qua vòi phun.

Dữ liệu thực nghiệm của luận văn được trực quan hóa hiệu quả thông qua các đồ thị bề mặt đáp ứng 3D và giản đồ đồng mức 2D biểu diễn tương tác giữa các cặp biến số Z1-Z2, Z2-Z3 và Z1-Z3. Các biểu đồ phân bố kích thước hạt từ ảnh chụp SEM thể hiện đường cong phân bố Gaussian chuẩn với dải phân bố rất hẹp xung quanh giá trị cực tiểu 50,9751 nm.

So sánh với các công bố quốc tế, kết quả này vượt trội so với các nghiên cứu tạo hạt aspirin của Huang et al. (đạt kích thước 2 đến 5 µm) hoặc tạo hạt raloxifene của Keshavars et al. (đạt 18,93 đến 60,3 nm). Việc tối ưu hóa thành công paracetamol ở kích thước xấp xỉ 51 nm là một bước tiến quan trọng, cho phép hạt hòa tan gần như tức thì trong dịch thể và mở ra tiềm năng ứng dụng trực tiếp vào các dạng bào chế khí dung hoặc tiêm tĩnh mạch.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên kết quả thu được, nghiên cứu đề xuất 4 nhóm giải pháp mang tính khả thi cao nhằm ứng dụng công nghệ RESS vào thực tiễn sản xuất dược phẩm:

1. Chuẩn hóa quy trình vận hành hệ thống RESS quy mô pilot: Nâng công suất mẻ nạp từ 0,1 g lên 500 - 1.000 g mỗi mẻ trong giai đoạn 12 tháng tới. Các thông số cần khóa chặt gồm nhiệt độ hòa tan 50°C, áp suất hòa tan 120 bar và nhiệt độ vòi phun 90°C để duy trì độ lệch chuẩn kích thước hạt dưới 5%. Đơn vị thực hiện là nhóm nghiên cứu công nghệ hóa dầu phối hợp cùng các nhà máy dược phẩm đạt chuẩn GMP.

2. Nghiên cứu tích hợp đồng dung môi hữu cơ phân cực: Bổ sung ethanol với tỷ lệ mol từ 3% đến 5% vào dòng scCO2 nhằm tăng độ tan của paracetamol lên khoảng 200 - 300%. Giải pháp này cho phép hạ áp suất hòa tan làm việc xuống dưới 100 bar, giảm tiêu hao năng lượng từ 15% đến 20% và kéo dài tuổi thọ cụm bơm cao áp. Kế hoạch triển khai trong vòng 6 tháng bởi các kỹ sư công nghệ hóa học.

3. Cải tiến thiết kế cụm vòi phun siêu âm chống đóng cặn: Chế tạo vòi phun vi mô đa tầng gia nhiệt trực tiếp để khắc phục triệt để hiện tượng nghẽn vòi do hiệu ứng lạnh Joule-Thomson khi lưu lượng bơm tăng lên 50 g/phút. Chỉ tiêu mục tiêu là tăng thời gian vận hành liên tục của vòi phun thêm 50% trong vòng 9 tháng, do các chuyên gia cơ điện tử và chế tạo máy đảm nhận.

4. Đánh giá sinh khả dụng in vitro và in vivo toàn diện: Thực hiện các thử nghiệm hòa tan theo Dược điển Việt Nam V để chứng minh tốc độ giải phóng paracetamol dạng nano 51 nm tăng từ 3 đến 5 lần so với dạng vi hạt 124 µm. Đơn vị chủ trì là phòng kiểm nghiệm Dược lý - Dược động học với lộ trình hoàn thiện hồ sơ tiền lâm sàng trong 18 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Tài liệu luận văn là nguồn tham khảo chuyên sâu và hữu ích cho 4 nhóm đối tượng chính:

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Công nghệ Hóa học, Kỹ thuật Hóa Dược: Luận văn cung cấp phương pháp luận chặt chẽ về quy hoạch thực nghiệm RSM, cách thiết lập ma trận 18 thí nghiệm, phương pháp giải bài toán tối ưu và kỹ thuật đo lường hiện đại (SEM, FT-IR).

2. Dược sĩ R&D và chuyên viên nghiên cứu phát triển công thức thuốc: Tìm thấy cơ sở dữ liệu thực nghiệm chuẩn xác để cải tiến độ tan của các hoạt chất thuộc nhóm BSC II và BSC IV (ít tan, khó hấp thu), từ đó nâng cao sinh khả dụng cho các dạng bào chế công nghệ cao.

3. Kỹ sư vận hành và chuyên gia thiết kế thiết bị áp suất cao: Nắm bắt các thông số nhiệt động học của CO2 siêu tới hạn, đặc tính dòng chảy qua vòi phun đường kính 0,004 inch và các giải pháp chống sụt áp đột ngột trong hệ thống áp lực từ 90 đến 400 bar.

4. Nhà quản lý sản xuất và doanh nghiệp dược phẩm: Tham khảo mô hình chuyển đổi từ công nghệ nghiền cơ học tiêu tốn năng lượng sang công nghệ xanh không dung môi, đón đầu định hướng phát triển công nghệ cao theo Quy hoạch ngành dược đến năm 2030.

Câu hỏi thường gặp

Kỹ thuật RESS mang lại ưu điểm vượt trội gì so với phương pháp nghiền cơ học truyền thống?
Phương pháp nghiền hoặc mài truyền thống thường sinh nhiệt làm biến tính hoạt chất, cho dải phân bố kích thước rộng và dễ nhiễm tạp chất từ thiết bị. Ngược lại, kỹ thuật RESS tạo ra hạt nano có dải phân bố cực hẹp, bảo toàn 100% cấu trúc hóa học và hoàn toàn không để lại dư lượng dung môi hữu cơ độc hại trong dược phẩm.

Tại sao CO2 siêu tới hạn lại là dung môi lý tưởng trong bào chế nano dược phẩm?
CO2 có thông số tới hạn rất ôn hòa với nhiệt độ Tc = 31,1°C và áp suất Pc = 74 atm, giúp quá trình tạo hạt diễn ra ở nhiệt độ thấp mà không làm phân hủy nhiệt hoạt chất. Ngoài ra, CO2 không cháy nổ, giá thành rẻ, thân thiện môi trường và tự động bay hơi hoàn toàn khi xả áp về 1 atm.

Việc giảm kích thước hạt paracetamol từ 124 µm xuống 50,9751 nm có ý nghĩa lâm sàng như thế nào?
Theo phương trình Noyes-Whitney, kích thước hạt giảm hơn 2.400 lần giúp diện tích tiếp xúc bề mặt tăng lên hàng nghìn lần. Điều này làm tăng vọt tốc độ hòa tan trong dịch cơ thể, rút ngắn thời gian khởi phát tác dụng giảm đau hạ sốt và mở ra khả năng bào chế dạng thuốc phun mù vào tận phế nang phổi (< 5 µm).

Ảnh hưởng của nhiệt độ vòi phun trong hệ thống RESS 100 BASE diễn ra như thế nào?
Khi dung dịch scCO2 giãn nở qua vòi phun có đường kính 0,004 inch, hiện tượng giãn nở đoạn nhiệt gây sụt giảm nhiệt độ nghiêm trọng (hiệu ứng Joule-Thomson). Việc duy trì nhiệt độ vòi phun từ 80°C đến 100°C giúp ngăn chặn hiện tượng đóng băng cục bộ, đảm bảo tốc độ tạo mầm đồng thể diễn ra tức thì.

Mô hình bề mặt đáp ứng (RSM) đóng vai trò gì trong việc tìm ra kích thước hạt tối ưu?
Thay vì thử nghiệm đơn biến tốn kém, mô hình RSM với 18 thí nghiệm quy chuẩn giúp xác lập phương trình hồi quy bậc hai mô tả chính xác tương tác phức tạp giữa nhiệt độ hòa tan, áp suất hòa tan và nhiệt độ vòi phun, từ đó tìm ra điểm cực tiểu toàn cục 50,9751 nm với độ tin cậy thống kê cao.

Kết luận

• Luận văn đã ứng dụng thành công kỹ thuật giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS) để chế tạo hạt nano paracetamol từ nguồn nguyên liệu ban đầu có kích thước 124 µm.
• Xác lập thành công mô hình hồi quy toán học dựa trên quy hoạch thực nghiệm RSM 18 thí nghiệm, kiểm soát chặt chẽ ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan (40 - 60°C), áp suất hòa tan (90 - 150 bar) và nhiệt độ vòi phun (80 - 100°C).
• Xác định điểm vận hành tối ưu đạt đường kính hạt trung bình 50,9751 nm, phân bố kích thước đồng đều và giảm hơn 2.400 lần kích thước so với bột thô.
• Phân tích FT-IR và FE-SEM khẳng định hạt sản phẩm giữ nguyên 100% liên kết hóa học, không bị biến tính hay tồn dư hóa chất độc hại.
• Mở ra lộ trình 12 đến 24 tháng nhằm hoàn thiện thiết bị RESS quy mô pilot và thử nghiệm sinh khả dụng in vivo, sẵn sàng chuyển giao công nghệ cho ngành công nghiệp dược phẩm Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề − Trong công nghiệp dược phẩm, một lượng lớn thuốc tan ít hoặc không tan trong nước.Tỷ lệ hoà tan là phụ thuộc hoàn toàn vào kích thước của hạt.Do đó, mà khả năng hoà tan của thuốc trong nước có thể tăng lên khi giảm kích thước hạt xuống. − Mục đích giảm kích thước hạt để tăng khả năng hoà tan của các chất thì có nhiều kĩ thuật khác nhau,theo truyền thống, cũng có nhiều phương pháp để tạo ra hạt thuốc kích thước nhỏ theo mong muốn như mài, nghiền…phần lớn các kĩ thuật này thường gặp các vấn đề giới hạn như là sự phân tán rộng về kích thước, sự biến tính nhiệt làm thoái hoá vật liệu của thuốc và sự tạo thành các hợp chất dư không mong muốn [1] − Như theo phương trình Noyes-Whitney, tốc độ hoà tan của thuốc phụ thuộc vào diện tích bề mặt và khả năng hoà tan của chúng, tốc độ hoà tan tăng lên khi tăng diện tích bề mặt của các hạt: [2] Phương trình: ( ) = Trong đó dW/dt: tốc độ hoà tan A:diện tích bề mặt C: nồng độ chất tan trong môi trường hoà tan Cs: nồng độ chất tan trong lớp khuếch tán xung quanh chất tan D: hệ số khuếch tán L:bề dày lớp khuếch tán − Chính độ hoà tan kém của thuốc là một trong những thử thách lớn nhất trong ngành dược phẩm. Sắp xỉ 40% thuốc tan được trong nước có kích thước nhỏ hơn 10 μM. Độ hoà tan kém có thể dẫn đến khả năng hấp thụ thuốc kém [3].

Hiện 2 nay, thuốc viên dạng rắn là loại được sử dụng phổ biến nhất,bên cạnh ảnh hưởng kích thước hạt đến tốc độ hoà tan thì việc vận chuyển của chúng đến phổi là yếu tố hết sức quan trọng, chỉ có hạt có đường kính khoảng 5 μm mới có thể tới vùng túi phổi cũng là nơi mà thuốc có thể chuyển hoá và hấp thụ dễ dàng. − Cũng chính vì lý do trên mà đòi hỏi ngành công nghiệp dược phẩm và hoá dược luôn luôn không ngừng nghiên cứu các quá trình tạo hạt các loại dược phẩm, làm giảm kích thước hạt để tăng khả khả năng hoà tan và độ tương thích sinh học, góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm cũng như tăng khả năng hấp thụ của thuốc. Tính cấp thiết của đề tài − Từ xa xưa thuốc phòng và chữa bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Với khoảng 90 triệu dân thì việc phát triển ngành dược phẩm là một điều tất yếu và đáng được quan tâm ở Việt Nam.

Do nước ta là nước nhiệt đới nhiều bệnh tật phát sinh nên nhu cầu sử dụng thuốc hàng năm là rất lớn. − Hiện nay thị trường thuốc Việt Nam chủ yếu được cung ứng bởi hai nguồn chính là thuốc sản xuất trong nước và thuốc nhập khẩu. Trong những năm qua, ngành công nghiệp dược trong nước đã có những bước tiến đáng kể.Toàn ngành phấn đấu sản xuất trong nước sẽ đáp ứng được 60% trị giá tiền thuốc vào năm 2010 và 70% năm 2015. − Thực tế ngành dược phẩm Việt Nam vẫn còn đứng trước nhiều thử thách.

Thị trường trong nước bị thuốc ngoại chiếm giữ (chiếm tới 60% thị phần). Các doanh nghiệp trong nước chưa có khả năng sản xuất ra các loại thuốc đặc trị, chủ yếu vẫn là thuốc thông thường. Nhiều loại thuốc trong nước có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập nhưng vẫn chưa xây dựng được thương hiệu do đó khả năng cạnh tranh là chưa cao. − Ứng dụng tạo hạt dược phẩm sử dụng lưu chất siêu tới hạn là đề tài nóng bỏng thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học.

Bên cạnh đó,việc tạo được hạt kích thước siêu nhỏ có độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như phát triển các phương thức sẽ theo kịp xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay. 3 − Vì thế, trong định hướng phát triển theo thành phần kinh tế của Quy hoạch phát triển ngành công nghiệp dược đến 2020,tầm nhìn 2030, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) cho biết cần có chính sách phù hợp để khuyến khích mọi thành phần kinh tế, đặc biệt là các tổ chức sản xuất ngoài quốc doanh tham gia đầu tư vào sản xuất thuốc có dạng bào chế công nghệ cao. Đó cũng chính lí do vì sao em chọn đề tài “Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kĩ thuật RESS” làm đề tài khóa luận của mình. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài − Nghiên cứu quá trình tạo hạt Paracetamol bằng phương pháp giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS) − Xác định các điều kiện tối ưu để hạt Paracetamol tạo thành có kích thước nhỏ nhất.

Nội dung nghiên cứu của đề tài − Nghiên cứu,phân tích,tổng hợp và so sánh các kết quả đạt được trên thế giới về quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn và trên cơ sở đó lựa chọn điều kiện phù hợp với đối tượng nghiên cứu. − Tiến hành nghiên cứu khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình kích thước hạt tạo thành. − Tổng hợp,phân tích,quy hoạch từ đó đưa ra điều kiện tối ưu cho quy trình tạo hạt. − Thí nghiệm tạo hạt bằng thiết bị RESS (hệ thống RESS 100 BASE – Thar Technologies) tại phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ hóa học & Dầu khí.

− Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình RESS: o  Nhiệt độ quá trình hòa tan: 40 - 60 C.  Áp suất quá trình hòa tan: 90-150 bar. 4 − Phân tích tính chất và kích thước hạt nguyên liệu và sản phẩm. − Đề tài được triển khai sử dụng phương pháp luận tiếp cận hệ thống, bao gồm tổng quan và phân tích hệ thống, từ đó nghiên cứu đối tượng dựa trên bản chất của quá trình sử dụng phần mềm qui hoạch thực nghiệm.

Thông qua đó, các thông số đặc trưng cho quá trình và mối quan hệ giữa các thông số này với điều kiện thực nghiệm sẽ được thực hiện. Các giá trị hay điều kiện thực nghiệm tối ưu sẽ được xác định thông qua bài toán tối ưu. Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của đề tài 1. Ý nghĩa khoa học − Chứng minh được khả năng sử dụng lưu chất siêu tới hạn tạo hạt dược phẩm ở kích thước nano hoặc sub mircro.

− Góp phần làm tăng khả năng hòa tan và sự tương thích sinh học của thuốc. Ý nghĩa thực tiễn − Giải quyết các vấn đề khó khăn trong ngành công nghiệp dược. − Nâng cao giá trị, hiệu quả trong quá trình sản xuất. 5 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 2.

Nguyên liệu Paracetamol 2. Tổng quan về nguyên liệu − Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không steroid − Tên khác: Acetaminophen − Dạng bào chế: Viên nang, viên nén giải phóng kéo dài,viên nén bao phim,thuốc đạn,dung dịch treo,gói để pha dung dịch. − Dược lực:Paracetamol là thuốc giảm đau hạ sốt không steroid. − Tác dụng: Paracetamol là chất chuyển hoá có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm.

− Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. − Công thức hoá học của Paracetamol(acetaminophen) là C8H9NO2 (M=151,17 g/mol). − Tên danh pháp quốc tế là N-(4-hydroxyphenyl) acetamide Hình 2.1: Cấu hình lập thể của Paracetamol − Nhiệt độ nóng chảy ở 1690C (3360F) − Độ hoà tan trong nước kém 0,1-0,5 g/100mL tại 22 C mg/mL(200C) 6 2. Khả năng hoà tan của Paracetamol trong dung môi CO2 siêu tới hạn Sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn được nghiên cứu bởi Chang, Alan an-lei [1] − Theo như hình 2.2 tại các nhiệt độ khác nhau thì độ hoà tan của acetaminophen có xu hướng tăng khi áp suất tăng,hiện tượng này được giải thích do sự thay đổi tỷ trọng cuả CO2 kết quả dẫn đến áp suất tăng.

Khi tỷ trọng tăng thì khoảng cách giữa các phân tử CO2 giảm xuống,như vậy sẽ làm tăng tiếp xúc bề mặt giữa CO2 và acetaminophen dẫn đến độ hoà tan tăng.2: So sánh khả năng hoà tan của acetaminophen trong CO2 theo áp suất và nhiệt độ khác nhau[1] Hình 2.3: Độ hoà tan của acetaminophen ứng với tỷ trọng của CO2 [1] Xu hướng tăng khả năng hòa tan với sự gia tăng mật độ và độ hòa tan tốt hơn ứng với nhiệt độ cao hơn và đồ thị trong hình 2.3 cho thấy có thể sử dụng để xác định độ tan của acetaminophen ở nhiệt độ khác nhau theo một tỷ trọng nhất định 7 Hình 2.4: Khảo sát khả năng hoà tan của acetaminophen theo áp suất và tỉ lệ mol ethanol khác nhau tại nhiệt độ T=323K [1] − Thực nghiệm đã chỉ ra dãy phân bố khác nhau mà lượng ethanol trong CO2 tại nhiệt độ khác nhau ( 323K,313K và 298K).Tại nhiệt độ 313K và 298K khi có ethanol trong CO2 thì chỉ cho duy nhất một đường phân bố.Tuy nhiên, ở 323K thì cho dãy phân bố khác nhau. Khi tăng lượng ethanol thì dãy phân bố phân tử cũng tăng theo. − Tuy nhiên, độ hoà tan của acetaminophen tăng từ 3 mol% đến 5mol% do acetaminophen và ethanol có tính phân cực còn CO2 phân cực yếu nên sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn tăng lên rõ rệt khi tăng nồng độ ethanol khi pha hơi không thay đổi. Lưu chất siêu tới hạn Mỗi chất thông thường, dưới một điều kiện nhất định chúng sẽ tồn tại ở một trong ba trạng thái là rắn, lỏng và khí.

Khi tăng điều kiện hoạt động của chúng đến áp suất tới hạn PC và nhiệt độ tới hạn TC thì vật chất không còn đồng tồn tại hai pha lỏng – khí nữa mà nó chỉ còn một pha duy nhất gọi là pha siêu tới hạn. Do đó, một chất được xem là lưu chất siêu tới hạn khi nó tồn tại ở trạng thái vật lý mà điều kiện áp suất và nhiệt độ cao hơn áp suất tới hạn PC và nhiệt độ tới hạn TC. 8 Lý do mà CO2 thường được sử dụng làm lưu chất siêu tới hạn do các ưu điểm nổi trội của nó so với các chất khác, đặc biệt là trong công nghiệp dược phẩm là do: − Điểm tới hạn thấp (TC = 31,10C, PC = 74 atm) vì thế ít tốn năng lượng hơn để đưa CO2 tới vùng siêu tới hạn. − CO2 không độc hại, không gây cháy nổ, và có chi phí thấp hơn so với các dung môi hữu cơ thông thường.

− Sử dụng CO2 siêu tới hạn sẽ giúp tăng quá trình truyền khối, do đó làm tăng tốc độ phản ứng. − Tỷ trọng của lưu chất siêu tới hạn gần bằng hoặc xấp xỉ với tỷ trọng của pha lỏng, cho phép khả năng hòa tan đáng kể hơn so với pha khí.